Oral hearing: Brolucizumab (Neubewertung nach Fristablauf: Neovaskuläre altersabhängige Makuladegeneration)

Meine sehr verehrten Damen und Herren, herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des G-BA. Ich bitte um Entschuldigung für die zehnminütige Verspätung, aber die vorherige Anhörung hat ein bisschen länger gedauert. Wir sind jetzt in der Anhörung zu Brolucizumab, Neubewertung nach Fristablauf. Basis der heutigen Anhörung sind das Dossier des pharmazeutischen Unternehmers und die Dossierbewertung des IQWiG, die schon vom 28. Dezember des vergangenen Jahres datiert. Wir haben es mit den Anwendungsgebieten der Indikation neovaskuläre altersabhängige Makuladegeneration zu tun. Uns liegen Stellungnahmen vom pharmazeutischen Unternehmer Novartis Pharma GmbH, von der Deutschen Ophthalmologischen Gesellschaft und vom Berufsverband der Augenärzte sowie von der Retinologischen Gesellschaft vor. Als weitere pharmazeutische Unternehmer haben Bayer Vital, Boehringer Ingelheim und Roche Stellungnahmen abgegeben, ebenso der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst der guten Ordnung halber die Anwesenheit feststellen, damit sie im heute wiederum geführten Wortprotokoll dokumentiert werden kann. – Für den pharmazeutischen Unternehmer Novartis Pharma sind Frau Dr. Marx, Frau Ohler, Herr Dr. Wasmuth und Herr Dr. Junkes zugeschaltet. Außerdem sind für die DOG Herr Professor Feltgen und Herr Professor Ziemssen zugeschaltet. Des Weiteren ist für Boehringer Frau Zalesiak zugeschaltet. Für Roche sind Frau Weber und Herr Häußler zugeschaltet, für Bayer Vital sind es Frau Dr. von Haslingen und Herr Dr. Dintsios sowie für den vfa Herr Dr. Rasch. Ist sonst noch jemand da, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Dann gebe ich zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit zur Einführung. – Bitte schön, Herr Wasmuth.

Zuerst herzlichen Dank, Herr Professor Hecken, für die Einladung zur heutigen Anhörung zu Brolucizumab. Lassen Sie mich zunächst das heutige Anhörungsteam vorstellen. Ganz zur Rechten sehen Sie Frau Ohler für das Dossier, links von mir Frau Marx für die Statistik und rechts neben mir Herrn Junkes aus dem Bereich Medizin. Mein Name ist Timo Wasmuth; ich bin bei Novartis für die AMNOG-Dossiers verantwortlich. Wir reden heute – Sie haben es gesagt, Herr Professor Hecken – über Brolucizumab, Handelsname Beovu. Ganz konkret ist Brolucizumab für die Indikation neovaskuläre altersabhängige Makuladegeneration oder auch nAMD schon zum zweiten Mal in der Nutzenbewertung. Das erste Verfahren wurde 2020 durchgeführt. Dabei war das Ergebnis des G-BA-Beschlusses: kein Zusatznutzen. Gleichzeitig war dieses Verfahren mit einer Befristung bis Ende 2023 verbunden. Die Befristung sollte die Gelegenheit geben, die Ergebnisse der TALON-Studie zu bewerten. In der Zwischenzeit liegen diese Ergebnisse zur Bewertung vor. Ich möchte heute gerne auf drei Fragen eingehen. Erstens: Was ist nAMD, und wie greift Brolucizumab in das Krankheitsgeschehen ein? Zweitens: Wie war das Ergebnis der ersten Nutzenbewertung? Drittens und abschließend: Wie ist nun die aktuelle Evidenzlage für diese erneute Nutzenbewertung? Zum ersten Punkt: Was ist nAMD, wie greift Brolucizumab ein? Die nAMD ist auch bekannt als feuchte AMD, und sie zeigt sich vor allem bei zunehmendem Alter. Sie greift die Netzhaut im hinteren Bereich des Auges und dort eben auch im Bereich des schärfsten Sehens, der sogenannten Makula, an. Bei der feuchten AMD bilden sich undichte Blutgefäße. Diese Gefäße wachsen in die Netzhaut ein und stören so die Funktion der Netzhaut. Das führt dann zu einem zunehmenden Sehverlust; dies kann bis zur Erblindung gehen. Wie greift Brolucizumab hier ein? Brolucizumab hemmt die Bildung undichter Blutgefäße, und damit kann die Sehfähigkeit erhalten bleiben. Zu meinem zweiten Punkt: Was war das Ergebnis der ersten Nutzenbewertung von Brolucizumab in der nAMD? In dieser Nutzenbewertung im Jahr 2020 lag keine Evidenz vor, die den Anforderungen des AMNOG entsprach. Auf der einen Seite hatten wir daher im Dossier auch keinen Zusatznutzen abgeleitet, und der G-BA hat auf der anderen Seite in seinem Beschluss auch keinen Zusatznutzen festgestellt. Der Beschluss wurde allerdings befristet; denn es war eben eine Studie aufgesetzt worden, die vom G-BA als für die Nutzenbewertung relevant erachtet wurde, und das war die TALON-Studie. Die finalen Ergebnisse der TALON-Studie sollten dann Bestandteil einer erneuten Bewertung sein. Wie ist nun die aktuelle Evidenzlage für diese erneute Nutzenbewertung? Wir haben für das aktuelle Dossier, wie das so üblich ist, eine systematische Recherche zur aktuellen Evidenzlage durchgeführt. Wir konnten keine RCT identifizieren, die den Kriterien des AMNOG entspricht; denn auch die TALON-Studie erfüllt aus heutiger Sicht die Kriterien für die Nutzenbewertung nicht mehr. Nun ist die Frage: Warum ist das so? Der Hintergrund ist, dass sich während der Zeit, als diese Studie noch lief, neue wissenschaftliche Erkenntnisse ergaben. Sie wurden entsprechend auch in die Fachinformation übernommen. Das heißt, heute sieht die Fachinformation anders aus als noch bei der letzten Bewertung. Was bedeutet das konkret? Zum einen betrifft dies Brolucizumab-Patienten, zum anderen aber auch die Aflibercept-Patienten als diejenigen im Vergleichsarm. Die Brolucizumab-Patienten müssen bzw. können heute anders behandelt werden als in der TALON, und genauso trifft dies auch auf den Vergleichsarm der Studie zu, auf die Aflibercept-Patienten. Auch sie müssen bzw. können anders behandelt werden, als es in der Studie der Fall war. Die Abweichungen zeigen sich in dreifacher Hinsicht. Sie betreffen zunächst die Aufdosierungsphase von Brolucizumab, dann die Erhaltungsphase von Brolucizumab und aufseiten der Vergleichstherapie auch die Erhaltungsphase von Aflibercept. Zum ersten Punkt. Die Fachinformation von Brolucizumab wurde in Bezug auf die Aufdosierung angepasst; denn neue Evidenz zeigt, dass es Patienten gibt, die von selteneren Injektionen in der Aufdosierung profitieren. Deswegen gibt es seit 2023 zwei Optionen der Aufdosierung für die Patienten, entweder drei Injektionen alle vier Wochen oder zwei Injektionen alle sechs Wochen. Das bedeutet: Es kann patientenindividuell aufdosiert werden. In der TALON-Studie hingegen wurden alle Patienten einheitlich noch mit drei Injektionen alle vier Wochen aufdosiert. Diese Wahlmöglichkeit größerer Intervalle konnte in der TALON-Studie nicht mehr umgesetzt werden. Zum zweiten Punkt. Auf Initiative der EMA wurde verfügt, dass in der Erhaltungsphase der Abstand zwischen zwei Injektionen von Brolucizumab mindestens acht Wochen betragen muss. Auch dies ging dann in die Fachinformation ein. Das Protokoll der TALON-Studie hingegen sah noch Intervalle von mindestens vier Wochen vor, also eine weitaus intensivere Dosierung. Das Protokoll der Studie wurde nachträglich entsprechend geändert. Zu diesem Zeitpunkt war allerdings die Rekrutierung bereits abgeschlossen, und alle Patienten waren schon in Behandlung. Die Studie TALON bildet deshalb für alle eingeschlossenen Brolucizumab-Patienten die Fachinformation nicht korrekt ab. Zum dritten Punkt, zum Vergleichsarm. Die Anpassung des Studienprotokolls, die ja auf Initiative der EMA geschah, betraf auch den Aflibercept-Arm, denn der Hintergrund war hier: Die Verblindung der Studie musste erhalten bleiben. Daher wurde gleichzeitig zur Veränderung für den Brolucizumab-Arm – also mindestens acht Wochen Abstand – auch der Mindestabstand für die Behandlung im Aflibercept-Arm verändert, in ebenfalls mindestens acht Wochen Abstand. Bei Aflibercept-Injektionen sind allerdings in der Erhaltungsphase laut Fachinformation kürzere Abstände möglich, bis zu Injektionen alle vier Wochen. Durch diese Veränderungen bilden die Studienvorgaben von TALON die Vorgaben der Fachinformation für Aflibercept auch nicht mehr korrekt ab. Die TALON-Studie kann also die Vorgaben der jeweiligen Fachinformationen nicht abbilden, und zwar für beide Präparate. Deshalb eignet sich die TALON-Studie auch nicht als Grundlage für die Nutzenbewertung. Lassen Sie mich zusammenfassen: Der erste G-BA-Beschluss zu Brolucizumab in der nAMD war aufgrund der damals noch laufenden Studie TALON befristet. Inzwischen wurde die Fachinformation von Brolucizumab mehrfach angepasst, was in der TALON-Studie entweder teils gar nicht mehr umgesetzt werden konnte oder eben teilweise erst im laufenden Betrieb umgesetzt wurde. Sowohl Brolucizumb als auch Aflibercept, die Vergleichstherapie, wurden in der TALON-Studie nicht gemäß der aktuellen Fachinformation verabreicht. Die TALON-Studie ist damit nicht mehr geeignet, um den Zusatznutzen von Brolucizumab im Vergleich zur zVT zu bewerten. Somit können wir aus der aktuellen Evidenzlage keine AMNOG-geeigneten Daten identifizieren und leiten weiterhin keinen Zusatznutzen für Brolucizumab im Vergleich zur zVT ab. – Vielen Dank, und jetzt sind wir gespannt auf die Diskussion.

Herzlichen Dank, Herr Wasmuth, für diese Einführung. – Die erste Frage geht an die Kliniker, also Herrn Professor Ziemssen und Herrn Professor Feltgen: Wie sehen Sie jenseits der Frage, ob aus den Studien jetzt AMNOG-relevante Evidenz abgeleitet werden kann, den aktuellen Stellenwert von Brolucizumab innerhalb der Indikation nAMD, besonders unter Berücksichtigung des bekannten Rote-Hand-Briefes? Welche Entscheidungskriterien sehen Sie in der Versorgungspraxis bezüglich der verschiedenen zur Verfügung stehenden VEGF-Inhibitoren? Da gibt es ja verschiedene Optionen, und uns würde interessieren, was am Ende entscheidungs- und handlungsleitend sein kann. Wer kann uns dazu etwas sagen? – Herr Ziemssen, Sie haben mit dem Kopf genickt; daher sind Sie sofort dran. Wer sich bewegt, hat verloren.

Ich muss mich demnächst besser einfrieren. – Zwar vermeiden wir als Fachgesellschaft immer ein wenig den Begriff „First light Therapy“; aber am Ende ist es, wenn man über Therapieoptionen spricht, immer eine Abwägung des Nutzens in Relation zu potenziellen Nebenwirkungen oder auch Risiken, denen man Patienten mit einer Medikation aussetzt. Es sieht so aus, dass sich das Sicherheitsprofil von Brolucizumab durchaus von den anderen zur Verfügung stehenden Präparaten unterscheidet, obwohl mittlerweile auch aus nichtinterventionellen Studien, Registerdaten und Real-Life-Studien die Erfahrung gewonnen werden konnte, dass diese unerwünschten Ereignisse, also intraokulare Entzündung, Vaskulitiden und Gefäßverschlüsse, in der Praxis bei vorsichtiger und kontrollierter Gabe seltener aufgetreten sind, als wir es unter der häufigeren Dosierung und in den Zulassungsstudien initial gesehen haben. Dennoch greift man natürlich, wenn man Alternativen zur Verfügung hat, sehr oft erst einmal auf die anderen Alternativen zurück, sodass es aktuell eher den Stand als ein Medikament hat, das in der zweiten Linie nach initial schlechterem Ansprechen zum Einsatz kommt. Sicherlich gibt es vereinzelt auch Situationen, in denen man sagt: Als initiale Therapie hat es Vorzüge, weil es ein gutes morphologisches Ansprechen bewirkt und weil damit lange Intervalle gewählt werden können; aber zugleich ist eben auch größere Vorsicht in der Nachkontrolle und Nachsorge nach wie vor erforderlich.

Herzlichen Dank, Herr Professor Dr. Ziemssen. – Herr Professor Feltgen.

Was Herr Ziemssen sagt, kann ich nur unterstützen. Ich halte es für ein gutes – ich hoffe, der Ausdruck wird mir nachgesehen – Reservemedikament. Wir haben Patienten, bei denen wir mit diesem Medikament morphologische und anatomische Erfolge erzielen, die wir mit anderen Medikamenten nicht erreichen, wobei es keine richtigen Studiendaten dazu gibt; aber es ist der klinische Eindruck. Insofern bin ich froh, dass es vorhanden ist. Aber es ist nicht dasjenige Medikament, zu dem man zuerst greift. Wir haben jedoch einzelne Fälle, bei denen wir überzeugt sind, dass dieses Medikament die Veränderung gebracht hat. Deswegen bin ich froh, dass es das gibt.

Herzlichen Dank, Herr Professor Feltgen. – Ich sehe jetzt eine Wortmeldung von Frau Preukschat vom IQWiG. – Bitte schön, Frau Preukschat.

Ich möchte gerne darlegen, dass uns leider immer noch relevante Daten fehlen – das hatten wir auch in der Dossierbewertung geschrieben, und das ist jetzt nach der Stellungnahme des pharmazeutischen Unternehmers immer noch so –, um die Argumentation tatsächlich nachvollziehen zu können, ob die Studie TALON für die Nutzenbewertung geeignet ist. Tatsächlich sind wir jetzt noch einmal sehr tief in die Daten eingestiegen. Wir halten die Daten aus der Studie TALON, zumindest diejenigen zu Woche 32, für verwertbar für die Nutzenbewertung. Ich möchte auch gerne noch einmal auf die Argumente eingehen, die der pharmazeutische Unternehmer heute eingangs noch einmal ausgeführt hat. Zum ersten Argument: Rein die Tatsache, dass in der Studie TALON die alternative Aufdosierung nicht möglich war, sehen wir explizit nicht als Ausschlussgrund für die Studie. In der Fachinformation werden keine Angaben gemacht, wann diese alternative Aufdosierung besser geeignet ist. Das heißt, hier ist – anders als während des Dosierungsintervalls während der Erhaltungsphase – keine individuelle Flexibilisierung, basierend auf Kriterien in der Fachinformation, vorgeschrieben. Daher ist das für uns kein Argument. Zum zweiten Argument, dem abweichenden Dosierungsintervall in der Erhaltungsphase: Die reine Möglichkeit, ein nicht fachinformationskonformes Dosierungsintervall in einer Studie anzuwenden – ich rede von der Erhaltungsphase –, ist für uns ebenfalls per se kein Ausschlussgrund. Wir brauchen dazu genauere Daten. Das heißt, wir wollen sehen: Wurde denn diese nicht fachinformationskonforme Möglichkeit, dieses Vierwochenintervall, überhaupt von Patienten genutzt, und wenn ja, von wie vielen? Zudem möchten wir uns auch anschauen, wie groß denn tatsächlich die Abweichungen vom Dosierungsintervall waren: Wie viele Tage waren das, wie lange wurde solch ein nicht fachinformationskonformes Dosierungsintervall gegeben? Das haben wir auch in der Nutzenbewertung beschrieben. Wir haben diese Daten auch jetzt mit der Stellungnahme nicht erhalten. Und damit wir alle auf dem gleichen Stand sind: Der pharmazeutische Unternehmer hat in der Stellungnahme angegeben, dass im Interventionsarm bis Woche 64 34 Prozent der Patienten aus dem Brolucizumab-Arm mindestens einmal ein Intervall unter acht Wochen hatten; bis Woche 32 waren es 21 Prozent. Sie hatten also dieses jetzt nicht mehr erlaubte Intervall unter acht Wochen. Das heißt, wir liegen hier bei Woche 32 ganz knapp an der 80-Prozent-Grenze, und wir sind nach Sichtung der Datenlage der Meinung, dass diese Daten – mit Unsicherheiten, die wir natürlich adressieren würden – für die Nutzenbewertung verwertbar sind. Das heißt zum Beispiel: Wir sehen in den Daten Nachteile bei den Abbrüchen wegen UE, bei den AESIs, den schon erwähnten intraokularen Entzündungen, den Vaskulitiden, den Gefäßverschlüssen. Wir sehen aber auch, dass diese Effekte nicht durch diejenigen Patienten getrieben sind, die ein Vierwochenintervall erhalten haben. Das heißt, diese Nebenwirkungen traten zum ganz überwiegenden Anteil bei Patienten auf, die niemals ein Vierwochenintervall erhalten haben. Abschließend, bevor ich im Nachgang gerne auch noch einmal etwas zum Aflibercept-Arm sagen kann, habe ich zwei Fragen an den pU: Wie viele der Patienten hatten nur eine einmalige Unterschreitung des Acht-Wochen-Dosierungsintervalls, und wie lang war wirklich diese Unterschreitung? Wir hatten auch in der Dossierbewertung geschrieben, dass wir diese Angabe gerne hätten. Zudem ist uns jetzt bei Sichtung der Daten aufgefallen, dass es viele Patienten gibt, die nur eine ganz geringfügige Abweichung vom Achtwochenintervall hatten. Das heißt, wir sprechen hier von 53, 54 oder 55 Tagen statt den 56 Tagen. Gehen die betreffenden Patienten mit diesen geringfügigen Abweichungen in die von mir erwähnten 21 Prozent, die Sie in der Stellungnahme nachgeliefert haben, ein? Was uns eigentlich wirklich interessierte, wäre eine Aussage, wie viele Patienten das Präparat in diesem Vierwochenintervall erhalten haben, bei denen es also eine wirklich deutliche Abweichung von der aktuellen Fachinformation gab.

Danke schön, Frau Preukschat. – Wer beantwortet das für den pharmezeutischen Unternehmer?

Zunächst gibt es eine Vorrede von mir, und dann gebe ich an Frau Marx ab.

Gerne.

Die Vorrede ist kurz: Wir haben es hier mit einer chronischen Erkrankung zu tun. Bei derartigen Erkrankungen bevorzugen wir, sofern sie vorliegen, die längerfristigen Daten, weil wir denken, dass sie aussagekräftiger sind. Bei den Aussagen zu Woche 64 reden wir über 34,4 Prozent der Patienten, wie Frau Preukschat gesagt hatte, die eben nicht FI-konform behandelt wurden. – Dies sei vorangestellt. Jetzt gebe ich für die Detailfragen an Frau Marx.

Ja. – Bitte schön, Frau Dr. Marx.

Sie fragten gezielt danach, wie viele Patienten wirklich nur einmal Behandlungsintervalle von unter acht Wochen hatten. Das waren tatsächlich 49 Patienten, und der Rest der angegebenen 126 Patienten hatte dann sogar mehrfach Intervalle von unter acht Wochen. Hinsichtlich dieser tagesgenauen Berechnung kann ich Ihnen jetzt leider ad hoc nicht sagen, wie weit es abwich. Aber für uns ist tatsächlich relevant: In der Fachinformation steht „acht Wochen“ und nicht „geringer als acht Wochen“, und damit zählt tatsächlich jedes Intervall unterhalb von acht Wochen.

Danke. – Frau Preukschat?

Ja, das sehen wir anders. Wir denken, dass man die Daten durchaus mit Augenmaß anschauen muss. Wie gesagt, wir halten die Daten weiterhin für interpretierbar. Wir würden die Daten gerne sehen. Ich meine, die Nebenwirkungen des Medikaments sind ja bekannt. Ich glaube auch gesehen zu haben, dass sie besonders bei Frauen verstärkt auftreten. Unbenommen der Relevanz für die Nutzenbewertung ist einfach auch auffällig, dass die Daten bisher nicht veröffentlicht wurden, obwohl der Studienabschluss zu Woche 64 jetzt doch schon eine Weile zurückliegt. Es gab einen Kongressbeitrag zu den Woche-32-Daten; auf ClinicalTrials.gov fehlen ebenfalls die entscheidenden Daten genau zu den Abbrüchen wegen UE und zu den AESIs, die uns interessieren. Das heißt, über die Nutzenbewertung hinaus sollten diese Daten der wissenschaftlichen Community zur Verfügung gestellt werden; vielleicht können die Kliniker das auch noch einmal unterstützen. Abschließend noch einmal zu der Frage: Was ist mit den Woche-64-Daten? Ich glaube, auch da muss man ganz genau hinschauen – ich bitte Sie wirklich, uns diese Daten, die ich gerade erfragt hatte, noch nachzuliefern –, ob diese Daten nicht auch noch verwertbar sind. Das generelle Argument – dies auch noch einmal zum Aflibercept-Arm –, dass die Daten nicht interpretierbar seien, da die Patienten nach der Protokolländerung kein Vierwochenintervall mehr bekommen durften, zieht aus unserer Sicht auch nicht als relevantes Argument; denn genau diese Patienten mussten die Studie abbrechen: Bei Patienten im Komparatorarm, die ein Vierwochenintervall benötigt hätten, mussten die Daten angeschaut werden. Da gibt es weiterhin offene Fragen aus der Dossierbewertung. Auch da hatten wir gefragt, was eigentlich mit den Sponsor-Request-Angaben ist, auf die wir uns gestützt hatten. Aber wir wissen ja auch: Es sind anscheinend nicht alleine diese Vierwochenintervalle, die zu Abbrüchen wegen Sponsor-Request geführt haben. Das können auch noch andere Dinge sein; so interpretieren wir die Daten in Modul 5. Auch deswegen sind wir uns hinsichtlich des Aflibercept-Arms und generell bei den Woche-64-Daten nicht sicher, ob sie wirklich nicht interpretierbar sind. Ganz konkret die Fragen noch einmal an den pharmazeutischen Unternehmer: Was wurde alles unter Sponsor-Request gezählt – es gab da anscheinend auch andere Gründe –, und mit welcher Häufigkeit traten diese Gründe letztlich auf, führten also zu einem Therapieabbruch aufgrund von Sponsor-Request? All das ist wichtig für folgende Frage: Sind die Daten zu Woche 64 aus Sicht des Komparatorarms, des Aflibercept-Arms, vielleicht nicht doch für die Nutzenbewertung geeignet? Auch diese Daten fehlen uns.

Novartis hat sich gemeldet. – Bitte schön.

Das war jetzt eine ganze Reihe von Fragen, Frau Preukschat; vielen Dank dafür. Wir würden versuchen, sie etwas zu sortieren. Deswegen antwortet zuerst Frau Ohler und dann Herr Junkes, wenn das möglich wäre.

Ja, bitte.

Zu der Frage, ob die Daten vorlagen bzw. die TALON-Daten verfügbar sind: Wir haben die Studiendaten zur TALON-Studie wie üblich im Nutzendossier beim G-BA eingereicht, nämlich im Modul 5. Auch dem IQWiG haben wir wie üblich den Zugang gewährt. Wir gehen mit den Daten entsprechend transparent um.