Oral hearing: Elacestrant (Mammakarzinom, ER+, HER2-, mit ESR1-Mutation, nach min. 1 Vortherapie)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Wir haben wieder Montag, Anhörungstag. Wir beginnen mit Elacestrant, eine Markteinführung, Indikation (ER)-positives, HER2-negatives, lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Mammakarzinom nach mindestens einer endokrinen Therapielinie, einschließlich eines CDK 4/6-Inhibitor, aktivierende ESR1-Mutation. Als Basis für die heutige Anhörung haben wir zum einen das Dossier des pharmazeutischen Unternehmers und die Dossierbewertung des IQWiG vom 25. Januar dieses Jahres, zu der Stellung genommen haben zum einen der pharmazeutische Unternehmer Stemline Therapeutics B.V., als weitere pharmazeutische Unternehmer AstraZeneca GmbH, Lilly Deutschland GmbH, MSD Sharp & Dohme GmbH, Pfizer Pharma GmbH und Roche Pharma AG, von den Fachgesellschaften die Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe in Zusammenarbeit mit der Arbeitsgemeinschaft für Gynäkologische Onkologie, die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und medizinische Onkologie und die Deutsche Gesellschaft für Senologie sowie der Verband Forschender Arzneimittelhersteller-Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Stemline Therapeutics müssten anwesend sein: Frau Schwarz, Frau Dr. Hofstetter, Herr Schultheiss und Herr Dr. Schwenke, von der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe Herr Professor Dr. Schmidt, von der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und medizinische Onkologie Frau Professor Dr. Lüftner und Herr Professor Dr. Wörmann, von der Deutschen Gesellschaft für Senologie Herr Professor Dr. Hartkopf – Fragezeichen –, von Lilly Deutschland Frau Doby und Herr Wagner, von MSD Sharp & Dohme Herr Menzler, von Roche Pharma Frau Dr. Chizari – Fragezeichen – und Herr Dr. Eggebrecht, von Pfizer Frau Dr. Adams und Herr Kullack, von AstraZeneca Frau Specht und Herr Schulze und vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller Herr Dr. Rasch. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pU die Möglichkeit, einzuführen. Wer macht das für Stemline Therapeutics?

Das mache ich, Herr Professor Hecken.

Frau Schwarz, Sie haben das Wort.

Vielen Dank, Professor Hecken, und danke für die Gelegenheit, unsere Position darzustellen. Ich möchte Ihnen vor allem die wesentlichen Punkte – wichtig für die Bewertung des Zusatznutzens – von Elacestrant darstellen. Aber zuerst möchte ich Ihnen das Team vorstellen, das heute für Sie da ist, um Ihre Fragen zu beantworten: zum einen Max Schultheiss von Market Access für Fragen zum Dossier, Dr. Christine Hofstetter, die die medizinische Seite von Elacestrant betreut, und Dr. Carsten Schwenke, den Sie sicherlich kennen. Er steht Ihnen für statistische und methodische Fragen zur Verfügung. Mein Name ist Elisabeth Schwarz, und ich leite die Abteilung Market Access. Worüber sprechen wir heute? Heute sprechen wir über Patientinnen mit Brustkrebs im lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Stadium, die HER2-negativ und (ER)-positiv sind und bereits mindestens eine vorangegangene endokrine Therapie erhalten haben. Es handelt sich um unheilbare Patientinnen. Sie können nur noch palliativ behandelt werden. Ziel der Behandlung für die Patientinnen ist es, die Progression der Erkrankung zu verlangsamen und das Überleben zu verlängern und das mit möglichst wenigen Nebenwirkungen und Erhalt der Lebensqualität, sodass sie ihr Leben normal weiterführen können – eine große Herausforderung. Die Behandlungssituation wird jedoch noch herausfordernder für Patientinnen, die zusätzlich eine erworbene Mutation im Estrogenrezeptor 1 aufweisen, die sogenannte ESR1-Mutation. Diese erworbene Mutation ist eine Reaktion der Tumore auf die bisherigen Behandlungen. Endokrine Therapien, insbesondere in Kombination mit CDK 4/6-Inhibitoren, zeigen eine sehr gute Wirksamkeit. Leitlinien empfehlen, eine Behandlung mit endokrinen Therapien so lange wie möglich fortzuführen. Allerdings passen sich Tumoren im Laufe der Behandlung an. Die Rezeptoren des Tumors verändern sich, was zu Resistenzen führen kann. Die bisher verfügbaren endokrinen Therapien verlieren dann ihre Wirksamkeit. Patienten mit einer ESR1-Mutation sind daher nur noch eingeschränkt mit herkömmlichen endokrinen Therapien zu behandeln. Dies gilt besonders für Patienten, die bereits zwei endokrine Therapien erhalten haben. Jetzt, 20 Jahre seit der Einführung der endokrinen Therapien, gibt es mit Elacestrant erstmals eine zugelassene und auf ESR1 gezielte und dazu orale endokrine Monotherapie. Ich wiederhole: erstmalig gezielt, oral und Monotherapie. Das Medikament unterscheidet sich dadurch von anderen endokrinen Therapien, dass die erworbene Resistenz durchbrochen werden und am mutierten Estrogenrezeptor wirken kann. Sehr geehrte Damen und Herren, Elacestrant ist von einer so hohen Bedeutung in der Versorgung, dass es bereits vor der Zulassung in die Leitlinien aufgenommen wurde. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Elacestrant wurde in der internationalen multizentrischen Phase-III-EMERALD-Studie untersucht. Diese Studie wurde nach Standardmethoden qualitativ hochwertig durchgeführt, und der Vergleichsarm entspricht der zweckmäßigen Vergleichstherapie, eine Therapie nach ärztlicher Maßgabe. Der primäre Endpunkt der Studie war das progressionsfreie Überleben. Dieser Endpunkt wurde erreicht. Elacestrant führt zu einer statistisch signifikanten und klinisch relevanten Verlängerung des progressionsfreien Überlebens, verglichen mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie. Das progressionsfreie Überleben wird verdoppelt. Zudem sehen wir eine signifikante, bisher nicht erreichte erhebliche Verlängerung des Gesamtüberlebens in der Subgruppe von Patientinnen mit zwei vorangegangenen endokrinen Therapien. Patientinnen im Vergleichsarm haben ein medianes Gesamtüberleben von 16 Monaten und Patienten, behandelt mit Elacestrant, 29 Monate. Es geht hier um 13 Monate Gesamtüberlebensvorteil, und das entspricht fast einer Verdoppelung. Patientinnen mit bereits zwei endokrinen Therapien sind in der Behandlung eine besondere Herausforderung, da mit zunehmender Dauer der endokrinen Therapie immer mehr Resistenzen auftreten und bisherige Therapien oft ihre Wirkung verlieren. Umso bedeutender ist dieser Vorteil von Elacestrant im Gesamtüberleben. Neben dem Vorteil im progressionsfreien Überleben und im Gesamtüberleben steht ein handhabbares und bekanntes Sicherheitsprofil. Unter allen Gesamtraten bestehen keine signifikanten Unterschiede im Sicherheitsprofil von Elacestrant und der Vergleichstherapie, dafür aber ein bisher noch nie gesehener Vorteil für das Gesamtüberleben von Patientinnen mit zwei vorherigen endokrinen Therapien. Die genannten Vorteile von Elacestrant bleiben durchgehend konsistent. Die Ergebnisse aus der eingereichten Dossierpopulation werden von den Ergebnissen der ESR1-Gesamtpopulation, die im Zuge des Stellungnahmeverfahrens nachgereicht wurde, bestätigt, und der Einfluss einer bilateralen Ovarektomie konnte durch zusätzliche Subgruppenanalysen sowohl für die Dossierpopulation als auch die nachgereichte gesamte ESR1-Population ausgeschlossen werden. In unserem Dossier haben wir eine Population strikt nach der Nebendefinition analysiert und eingereicht. Das ist die sogenannte Dossierpopulation. Diese wurde gewählt, um darin die Hinweise aus der Beratung zur Postmenopausalität und die methodischen Vorgaben zu berücksichtigen und gleichzeitig die medizinische Sichtweise und Studienintegrität aufrechtzuerhalten. Für die Population im Dossier wurden noch strengere Kriterien an die Einschlusskriterien der EMERALD definiert. Zusätzlich haben wir in der Stellungnahme alle relevanten Daten für die gesamte ESR1-Population eingereicht sowie die gewünschte Subgruppenanalyse für Patientinnen mit bzw. ohne bilaterale Oophorektomie. Hier nochmals: Es haben sich keine Unterschiede ergeben. Es liegen somit alle relevanten Daten für die Bewertung auf dem Tisch, und die Bewertung der Behandlungseffekte ist uneingeschränkt möglich. Wichtig: Die gesamte ESR1-Population, eingereicht in der Stellungnahme, bestätigt die Ergebnisse in der Dossierpopulation. Der positive Effekt für Elacestrant bleibt konsistent. Es gibt vier wesentliche Punkte: Erstens: Elacestrant weist ein sehr verträgliches Nebenwirkungsprofil auf, das gut handhabbar und von bisher verfügbaren endokrinen Therapien bekannt ist. Zweitens: Bisher verfügbare endokrine Therapien sind für viele Patientinnen mit einer ESR1-Mutation weniger wirksam, teils sogar ausgeschöpft, insbesondere bei Patienten mit zwei endokrinen Vorbehandlungen. Mit Elacestrant konnte dagegen eine signifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens für alle Patientinnen mit einer ESR1-Mutation festgestellt werden. Drittens: Darüber hinaus konnte ein bisher nicht gesehener erheblicher Vorteil im Gesamtüberleben für Patientinnen mit zwei vorangegangenen endokrinen Therapien gezeigt werden – ein Vorteil von 13 Monaten. Vierter und letzter Punkt: Diese Subgruppe war präspezifiziert und in der Beratung vom G-BA als besonders relevant hervorgehoben und am wichtigsten: Diese Subgruppe ist klar medizinisch relevant. Elacestrant, speziell für Patienten mit ESR1-Mutation, ist die erste zugelassene endokrine Therapie, die eine weitere wirksame Behandlung mit endokrinen Therapien noch möglich macht. Es handelt sich hier um einen bemerkenswerten, erheblichen und bisher nicht erreichten Vorteil. Sehr geehrte Damen und Herren, wir freuen uns auf den konstruktiven Austausch.

Herzlichen Dank, Frau Schwarz, für diese Einführung. Meine erste oder genauer gesagt zwei Fragen gehen an die Kliniker. Der erste Punkt, zu dem wir gerne noch Erläuterungen hätten, ist das zugelassene Anwendungsgebiet. In dem zugelassenen Anwendungsgebiet von Elacestrant wird explizit auf die aktivierende ESR1mutierten Patientinnen und Patienten abgestellt. Vielleicht können Sie uns erläutern, welchen Einfluss eine vorliegende ESR1-Mutation auf den Krankheitsverlauf und/oder die Therapieentscheidung bei Patientinnen und Patienten mit Mammakarzinom hat, insbesondere in der Therapielinie nach der endokrinen Therapie. Der zweite Punkt, der mich interessiert und auf den Frau Schwarz gerade Bezug genommen hat, ist: Sie führen in Ihrer schriftlichen Stellungnahme aus, dass Patientinnen mit einer Ovariektomie als postmenopausal einzustufen sind. Vor dem Hintergrund, dass sich Patientinnen in einer natürlichen Menopause gegenüber Patientinnen mit einer induzierten bzw. durch eine Ovariektomie induzierten Menopause in einigen Charakteristika unterscheiden können, auch in Bezug auf den Therapiealgorithmus, stellt sich hier für uns die Frage, inwieweit diese Unterschiede für die Nutzenbewertung berücksichtigt werden müssen. Vielleicht können Sie diesen Punkt aus Ihren Stellungnahmen etwas konkretisieren. Herr Professor Schmidt hat sich als erster gemeldet, dann Herr Professor Wörmann. Bitte schön, Herr Schmidt.

Vielen Dank, Herr Professor Hecken. – Zur Frage der ESR1-Mutation: Das ist tatsächlich eine der seltenen Mutationen, die selektiert werden, gewissermaßen als Resistenzmechanismus unter einer laufenden antihormonellen Therapie, vor allen Dingen mit Aromatasehemmern. Das ist also anders als eine BRCA-Mutation oder anderes, das da ist oder nicht da ist, sondern das wird definitiv selektiert, je mehr die fortgeschrittenen, also metastasierten Patientinnen endokrin behandelt sind. Das Problem war, dass das ein Resistenzmechanismus des Tumors ist und dadurch die charakteristischen – in Anführungszeichen – „normalen“ endokrinen Therapien schlechter ansprechen. Mit dem oralen SERD, mit Elacestrant in diesem konkreten Fall, haben wir jetzt nach den Daten der EMERALD-Studie augenscheinlich ein sehr effektives Medikament, das speziell auf diesen Resistenzmechanismus abhebt. Was mich als jemand, der lieber gezielt als ungezielt therapiert, besonders fasziniert, ist, dass man die Patienten jetzt selektieren kann. Das heißt, man muss nicht mehr die Gießkanne über allen Patienten ausschütten, die hormonrezeptorpositiv sind, sondern man kann sich die, sagen wir einmal, 40 Prozent herauspicken, die diese ESR1-Mutation nachgewiesen haben. Das ist aus Sicht der Fachgesellschaften ein großer und relevanter Punkt. Zur zweiten Frage: Das ist, wenn man so will, ein alter Klassiker, postmenopausal ja oder nein. Unser Standpunkt ist seit Jahr und Tag klar. Ich meine, die Menopause ist letzten Endes die letzte stattgefundene Periodenblutung. Wenn die Patienten die Funktion ihrer Eierstöcke chirurgisch oder, was man so gut wie gar nicht mehr macht, strahlentherapeutisch oder medikamentös durch GnRH-Analoga eingebüßt haben, sind sie definitionspostmenopausal. Der Unterschied, zu überlegen, was damals die Rationale aus Sicht des IQWiG oder des G-BA hätte sein können – – Die unterscheiden sich wahrscheinlich im Alter, weil postmenopausale Patienten, bei denen das durch die natürliche Menopause gekommen ist, logischerweise einfach älter als Patienten sind, die prämenopausal sind, bei denen man sich aus welchen Gründen auch immer dazu entschließt, die Eierstockfunktion auszuschalten. Therapeutisch und in den internationalen Leitlinien macht es überhaupt keinen Unterschied, ob ich eine Patientin mit 68 Jahren behandle, die definitiv postmenopausal ist, oder eine Patientin mit 43, bei der wir ein GnRH-Analogon einsetzen.

Danke schön, Herr Professor Schmidt. – Herr Professor Wörmann.

Dazu kann ich nichts mehr ergänzen, muss allerdings sagen, dass wir uns im Vorfeld abgesprochen haben, weil wir etwas erstaunt waren, dass die Diskussion über den Status präpostmenopausal wieder aufgekommen war. Wir hatten ein wenig das Gefühl, dass wir das vor einigen Jahren mit Ihnen schon einmal intensiv diskutiert haben. Ich glaube, der wichtigste Punkt ist der letzte, den Herr Schmidt noch sehr korrekterweise gemacht hat. Es macht für die weiteren Therapiealgorithmen keinen Unterschied, wie die Frau in die postmenopausale Situation hineingekommen ist, auch in den Guidelines keinen Unterschied. Vielleicht als kurze Ergänzung: Wir haben hier ein intensiv vorbehandeltes Kollektiv. Das heißt, wir haben Frauen, die in den initialen Situationen eher schon high risk gewesen sind, auch nicht, wenn sie Chemotherapie adjuvant bekommen haben, bevor sie später in diese Situation hineingekommen sind. Auch Chemotherapie verkürzt die Lebenszeit der Oozyten, bringt die Menopause nach vorn. Das heißt, die Gruppe der Patientinnen, die wirklich noch prämenopausal wäre, ist ausgesprochen gering. Von uns ist das ein ziemlich eindeutiges Vorgehen, sowohl biologisch als auch von dem, was Sie für Therapien hinterher empfehlen.

Danke schön, Herr Professor Wörmann. – Dann schaue ich in die Runde. Fragen, bitte. Herr Jantschak, Kassenärztliche Bundesvereinigung, bitte schön.

Ich starte gleich mit einer Rückfrage an Herrn Wörmann. Macht es aus Ihrer Sicht überhaupt keinen Sinn, hinsichtlich postmenopausal aufgrund einer Ovariektomie bzw. einer medikamentös induzierten Menopause noch einmal zu differenzieren?

Herr Wörmann.

Sie haben Recht.

Frau Lüftner, Sie haben sich auch gemeldet. Ich nehme an dazu.

Ja, völlig richtig. Es ist egal, aus welchem Grund die Patientin postmenopausal ist; durch das Alter über 60 – das ist die WHO-Definition – oder durch ein GnRH-Analogon oder weil sie aus irgendeinem Grund ovariektomiert ist. Postmenopausal ist leider Gottes einfach postmenopausal. Persönlich muss ich sagen, es macht mich traurig, dass wir nach all den Jahren immer noch darüber diskutieren und so von dem eigentlichen Thema, nämlich der Bedeutung von Medikation für die Patientin, etwas abschweifen. Das ist nur ein persönlicher Kommentar.

Danke schön, Frau Lüftner. – Herr Jantschak, weitere Fragen?

Ich muss leider noch eine Nachfrage stellen. Ist es aus Ihrer Sicht vollkommen unwahrscheinlich, dass eine Patientin in dieser Therapiesituation ihr GnRH-Analogon wieder absetzt?

Ich habe eine Meldung von Herrn Hartkopf. Vielleicht können Sie sofort dazu etwas sagen, Herr Professor Hartkopf. Sonst würden wir noch einmal in die Runde gehen. Herr Professor Hartkopf.

Die Frage verstehe ich ehrlicherweise nicht so ganz. Natürlich kann eine Patientin jedwede Therapie absetzen. Aber die prämenopausale Patientin braucht das GnRH-Analogon, um postprämenopausal zu sein und entsprechend so behandelt zu werden. Aber ich glaube nicht, dass das die Compliance groß beeinflusst. Vielleicht wollen Sie darauf hinaus, weil Herr Wörmann gesagt hat, die meisten Patientinnen sind intensiv vorbehandelt, hatten Chemotherapien, sind postprämenopausal bzw. selbst wenn sie es nicht sind, sagen wir einmal, die Nebenwirkungen des GnRH-Analogon, wenn Sie darauf abzielen, dass sie die Therapie deshalb vielleicht schneller unterbrechen, sind in der Situation wahrscheinlich eher zu vernachlässigen.

Danke schön, Herr Hartkopf. – Frau Lüftner, Sie haben sich auch gemeldet.

Ich verstehe die Frage, muss ich sagen, weil GnRH-Analoga Nebenwirkungen machen. Aber wir dürfen hier keinen Transfer von der adjuvanten Situation in die metastasierte machen. In der Adjuvanz kann es sein, dass die Patientin das irgendwann einmal sein lässt, weil sie nicht schläft, depressiv ist und Kohabitationsbeschwerden hat. Aber in der metastasierten Situation wissen die Patientinnen um die Biologie ihrer Erkrankung, das haben die mittlerweile in der Zweit- oder Drittlinienendokrinen Therapie verstanden, und da geht es um die Wurst. Ich habe noch nie in meinem Leben eine Patientin gesehen, die in der metastasierten Situation auf ihr GnRH-Analogon verzichtet, weil sie weiß, dass dann der Rest der endokrinen Therapie auch nichts taugt und dass sie dann alternativ in eine Progression geht und als nächster Schritt eine Chemotherapie ansteht. Kurzum: Nicht böse sein, aber da diskutieren wir ein ganz klein wenig über den Kolibri am Nordpol.