Oral hearing: Midostaurin (Neubewertung Orphan > 30 Mio: akute myeloische Leukämie, FLT3-Mutation)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses. Wir beginnen jetzt mit der Nachmittagssitzung. Wir sind bei 4.1.4 Midostaurin zur Behandlung Erwachsener mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie mit FLT3-Mutation. Wir haben es mit einem Orphan zu tun, das jetzt in der regulären Bewertung ist, weil die 30-Millionen-Euro-Grenze überschritten wurde. Basis der heutigen Anhörung sind das Dossier des pharmazeutischen Unternehmers und die Dossierbewertung des IQWiG vom 9. Februar dieses Jahres zu der Stellungnahmen abgegeben haben: zum einen der pharmazeutische Unternehmer Novartis Pharma GmbH, die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und medizinische Onkologie, Astellas Pharma, Bristol-Myers Squibb, Daiichi Sankyo, Servier und der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst die Anwesenheit kontrollieren, da wir auch heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Novartis Pharma müssten anwesend sein: Frau Merker, Herr Dr. Ehneß, Herr Hentschke und Frau Dr. Docter, für die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie Herr Professor Dr. Wörmann, Herr Professor Dr. Bullinger und Herr Professor Dr. Röllig – Fragezeichen –, für Daiichi Sankyo Deutschland Frau Dr. Meyer und Frau Fischer, für Servier Deutschland Herr Dr. Weidl und Frau Riediger-Röhm, für Astellas Pharma Frau Zimmermann und Frau Yah, für Bristol-Myers Squibb Frau Glogger und Herr Kirschner sowie für den vfa Herr Bussilliat. Ist sonst noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pU die Möglichkeit, einzuführen. Danach starten wir in die Frageund-Antwortrunde. Wer macht das für Novartis?

Das mache ich.

Bitte schön, Frau Merker, Sie haben das Wort.

Danke. Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für die Einladung heute zur Anhörung für den Wirkstoff Midostaurin. Ich möchte Ihnen zunächst das Team vorstellen, das mit mir an der Anhörung teilnimmt. Neben mir sitzt Frau Katrin Docter aus dem Bereich Market Access. Frau Docter war für das Dossier zuständig. Daneben sitzt Herr Christian Hentschke für Fragen zur Statistik, und außen sitzt Herr Rainer Ehneß aus dem Bereich Medizin. Mein Name ist Katharina Merker. Ich vertrete ebenfalls den Bereich Market Access. Heute geht es um Midostaurin, und zwar im Anwendungsgebiet der akuten myeloischen Leukämie mit FLT3-Mutation. Bei dieser Erkrankung handelt es sich um eine seltene, bösartige Erkrankung. Wenn sie nicht behandelt wird, führt diese Krankheit innerhalb kurzer Zeit zum Tod. Seit der Zulassung von Midostaurin im Jahr 2017 hat sich für diese Patienten die Therapiesituation dramatisch verbessert. Midostaurin ist die erste zielgerichtete Therapie, die Patienten mit neu diagnostizierter AML und FLT3-Mutation eine reelle Chance auf Heilung ermöglicht. Dies war zuvor ausschließlich mit einer Stammzelltransplantation möglich und das auch nur bei wenigen Patienten. Aufgrund der herausragenden klinischen Daten hat sich Midostaurin innerhalb kürzester Zeit zur Standardtherapie für die Patienten im Anwendungsgebiet etabliert. So steht es in allen Leitlinien. Vor Midostaurin galten AML-Patienten mit FLT3-Mutation als Hochrisikopatienten. Mit Midostaurin haben diese Patienten inzwischen nur noch ein mittleres Risiko. Für die Patienten bedeutet dies, dass sie weniger Angst vor einem Rückfall ihrer lebensbedrohlichen Erkrankung haben müssen und nun eine bessere Chance auf Heilung haben. Schon in der ersten Nutzenbewertung war die Evidenzlage mit den Fünfjahresergebnissen der RATIFY-Studie so überzeugend, dass der G-BA den potenziell kurativen Behandlungseffekt von Midostaurin anerkannt und mit einem beträchtlichen Zusatznutzen gewürdigt hat. Warum sind wir heute erneut hier? Die aktuelle Neubewertung erfolgt aufgrund formaler Veränderungen für Orphan Drugs im Rahmen des GKV-Finanzstabilisierungsgesetzes. Die Umsatzschwelle für Orphan-Arzneimittel wurde hier fast halbiert. Wir wurden daher aufgefordert, den Zusatznutzen für Midostaurin gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie erneut nachzuweisen. Im letzten Nutzenbewertungsverfahren wurde Midostaurin aufgrund der Fünfjahresdaten ein beträchtlicher Zusatznutzen zugesprochen. Wir sind froh, dass uns heute die Zehnjahresergebnisse derselben Studie vorliegen. Was zeigen diese Zehnjahresdaten? Wir haben sogar nach zehn Jahren noch einen statistisch signifikanten Effekt im Overall Survival. Sie zeigen die deutliche Verbesserung des therapierelevanten Nutzens, den der G-BA schon in der ersten Bewertung festgestellt hat. Der kurative Behandlungseffekt von Midostaurin hat sich bewiesen. Der Nutzen von Midostaurin ist deutlich, sowohl auf der Basis der Evidenz einer randomisiert kontrollierten Studie, als auch auf der Basis langjähriger Versorgung im Versorgungsalltag. Allerdings bewertet das IQWiG die vormals anerkannten Studienergebnisse aus formalen Gründen als nicht geeignet und damit den Zusatznutzen nicht mehr als beträchtlich, sondern als nicht belegt. Wir haben im Rahmen der Stellungnahme daher aufgezeigt, wie der tatsächliche klinische Wert von Midostaurin auch im formalen Rahmen des AMNOG abgebildet werden kann. Diese Argumente möchte ich Ihnen nachfolgend gerne kurz erläutern: Die dreistufige Therapiestrategie aus Induktion, Konsolidierung und Erhaltung fußt auf den Daten der RATIFY-Studie. Mit Midostaurin hat dieses Schema Einzug in die Behandlungsempfehlungen gehalten. Schauen wir uns die drei Phasen der Strategie einmal an: Die erste Phase ist die Induktionsphase. Das Ziel dieser Phase ist die komplette Remission. Hier wird die Weiche für eine kurative Therapie gestellt. Die zweckmäßige Vergleichstherapie für diese wichtige erste Phase ist die Chemotherapie allein. Diese wurde in der Studie adäquat umgesetzt. Nach der Induktion folgt die zweite Phase, die sogenannte Konsolidierungsphase. Diese dient der Aufrechterhaltung der Remission. Hier kann sich der behandelnde Arzt patientenindividuell für eine medikamentöse Therapie oder eine allogene Stammzelltransplantation entscheiden. Die zweckmäßige Vergleichstherapie für diese wichtige zweite Phase, die patientenindividuelle Therapie, wurde in der Studie ebenfalls hinreichend umgesetzt. Diese beiden ersten Phasen sind für den Patienten die entscheidenden. In diesen Phasen stellt sich für ihn die Weiche, ob er erfolgreich auf seine Therapie anspricht oder nicht. Hier kann der Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie zweifelsfrei belegt werden. An diese beiden Phasen schließt die dritte Phase, die Erhaltungsphase, an. Diese Phase dient dazu, den in den ersten beiden Phasen erzielten Therapieerfolg zu festigen und zu erhalten. Die Erhaltungsphase entstand erst durch die Einführung von Midostaurin und wurde durch die Zulassungsstudie RATIFY definiert. Nur für diese Phase gibt es jetzt neben Midostaurin weitere Optionen für einen Teil der Patienten im Anwendungsgebiet in speziellen Therapiesituationen. Dies ändert nichts daran, dass Midostaurin Basis- und Therapiestandard in allen drei Phasen der therapeutischen Gesamtstrategie ist und sich eine Erhaltungsphase nur an eine erfolgreiche Induktion und Konsolidierung anschließen kann. Lassen Sie mich noch einmal zusammenfassen: Erstens. Es kommt auf den Start an. Der Effekt der therapeutischen Gesamtstrategie ist auf die Tiefe der Remission in Induktion und Konsolidierung zurückzuführen. Hier werden die Weichen für die Heilung gestellt. Midostaurin stellt hier vereinfacht gesagt diese Weichen signifikant besser auf das Gleis in Richtung Kuration. Zweitens. Aus dem Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie in der letzten Phase, der Erhaltungsphase, kann sich eine Unsicherheit in der Bewertung des Zusatznutzens ergeben. Dieser Unsicherheit steht die Evidenz in der Induktions- und Konsolidierungsphase gegenüber. In der Bewertung ist die Unsicherheit zu klein, um den Zusatznutzen von Midostaurin über alle Phasen der Therapie und für alle Patienten infrage zu stellen. Die RATIFY-Studie, jetzt mit den Zehnjahresdaten, ist also geeignet, den enormen klinischen Wert im formalen Rahmen der neuen Nutzenbewertung abzubilden. Daher sind wir der Meinung, dass Midostaurin auch weiterhin mit einem Zusatznutzen bewertet werden kann. – Vielen Dank, wir freuen uns auf die Diskussion.

Herzlichen Dank, Frau Merker, für diese Einführung. Meine erste Frage geht an die Kliniker und betrifft die zVT. Sie haben in Ihrer Stellungnahme umfangreich zur zVT Stellung genommen und führen darin aus, dass sich die Leitlinienempfehlungen zum Einsatz von Midostaurin auf Personen mit den novo AML beschränken. Von daher sehen Sie liposomales Daunorubicin/Cytarabin nicht als Teil der zVT an. Sie sagen, das müsste eigentlich heraus. Zudem merken Sie an, dass bezüglich der Erhaltungstherapie die Nennung von beobachtendem Abwarten für Personen ohne FLT3-ITD-Mutation nach einer allogenen Stammzelltransplantation eigentlich nicht zutreffend sei. Hieraus abgeleitet ergeben sich für mich zwei Fragen: Wie werden zum einen in der klinischen Versorgungspraxis, im Versorgungskontext Personen mit einer t-AML oder AML-MRC, die eine FLT3-Mutation aufweisen, tatsächlich behandelt? Und, das hat Frau Merker zum Schluss angesprochen: Welchen Stellenwert hat das beobachtende Abwarten für die Erhaltungstherapie im vorliegenden Anwendungsgebiet, auch konkret bei Personen mit einer FLT3-TKD-Mutation? – Herr Professor Wörmann hat sich gemeldet. Zuerst Herr Professor Wörmann, danach Herr Professor Bullinger.

Vielen Dank. Ich kann anfangen, damit wir den Überblick haben. Der Grundgedanke, den wir haben, ist, dass Patienten mit sogenannter sekundärer AML entweder nach einer Vortherapie oder mit myelodysplastischen Veränderungen als Hochrisiko eingestuft werden, anders als das, was wir jetzt mit dieser Erkrankung im Median machen. Das heißt, wann immer möglich, werden diese Patienten hinterher einer allogenen Stammzelltransplantation zugeführt. Das macht ein komplett anderes Konzept oder weitgehend anderes Konzept. Deshalb fällt es uns schwer, das in diese Gruppe mit hineinzutun. Dazu passte dann, was wir angemerkt haben, dass das von Ihnen bewertete liposomale Präparat Daunorubicin und Cytosinarabinosid eben speziell für diese Hochrisikogruppe der sogenannten sekundären AML, also nach Vortherapien oder mit diesen myelodysplastischen Veränderungen, passt und deswegen sehen wir das auf einer anderen Schiene. Dazu passt vielleicht noch die Ergänzung, dass die Patienten nach allogener Stammzelltransplantation inzwischen etwas anders behandelt werden. Sie haben beim BfArM ein Gutachten zum Off-Label-Use von Sorafenib in Auftrag gegeben, das wir schon regelhaft einsetzen, das auch von den Kostenträgern regelhaft übernommen wird. Ich habe noch nicht die Expertise unterschrieben, aber sie ist so gut wie fertig und wir werden sagen, dass Sorafenib eine gute Alternative ist. Aber das ist speziell diese Gruppe der Patienten nach der allogenen Stammzelltransplantation. Deshalb würden wir hier für die Induktion das liposomale Präparat herausnehmen. Bei der Erhaltungstherapie können wir kritisch sagen, da ist das orale Azacitidin eine Alternative. Das ist neu, auch das haben Sie hier bewertet. Das heißt, für das Erhaltungstherapiekonzept haben wir keinen Vergleich von Midostaurin gegenüber diesem anderen akzeptierten Standard. – Jetzt darf Lars Bullinger mir widersprechen bzw. mit Daten ergänzen.

Danke schön, Herr Wörmann. – Herr Professor Bullinger. bitte.

Herrn Wörmann würde ich natürlich nicht widersprechen. Für die sekundären AML stimmt es auf jeden Fall. Für die MDS-Assoziierten, für die Therapie-Assoziierten weiß man aber mittlerweile, dass sie sich von der Biologie her eher so verhalten, wie die Genetik oder die Molekulargenetik ist, und dass sie nicht per se immer schlecht laufen müssen, sodass wir die heute schon genotypspezifisch behandeln würden. Wenn eine therapieassoziierte AML eine FLT3-Mutation hätte, würde man dem auch Midostaurin geben. Von daher würden wir vielleicht die Therapieassoziierten herauslassen und nicht die mit der MDS-Vorgeschichte, bei denen das seltener der Fall ist. Ansonsten stimme ich mit allem überein, was Herr Wörmann gesagt hat.

Danke schön, Herr Professor Bullinger. Ich frage jetzt noch einmal: Herr Professor Röllig, sind Sie mittlerweile zugeschaltet? – Nein, das scheint nicht der Fall zu sein. Dann die Frage in die Runde: Wer möchte Fragen stellen? – Frau Wenzel-Seifert von der DKG und dann Frau Müller von der KBV.

Ich habe eine Nachfrage zum Verständnis. Wir haben bei den Patienten nach einer allogenen Stammteiltransplantation das Sorafenib und das beobachtende Abwarten benannt. Ich habe, ehrlich gesagt, noch nicht ganz verstanden, warum das beobachtende Abwarten aus Ihrer Sicht wegfällt. Vielleicht können Sie das noch einmal genauer erläutern? Das ist mir nicht ganz klar geworden.

Herr Wörmann, bitte.

Wir haben von Ihnen den Auftrag bekommen, Sorafenib nach allogener Stammzelltransplantation zu bewerten. Die Grundlage dessen, was gerade beim BfArM in der Off-Label-Experten-Kommission läuft, sind zwei randomisierte Studien. Die eine Studie ist die von Andreas Burckhardt aus Gießen geleitet. Die zweite ist eine chinesische Studie, eine etwas größere Studie. Beide wurden gegenüber Nichttherapie verglichen. Beide zeigen einen signifikanten Vorteil zugunsten der Intervention. Die im deutschen Versorgungskontext durchgeführte Studie ist etwas kleiner. Die chinesische Studie zeigt fast direkt überlappende Ergebnisse. Das ist genau dieses Patientenkollektiv gewesen. Wir in der Versorgung kannten diese Daten schon seit vier bis fünf Jahren und haben uns entsprechend verhalten. Das wird jetzt hoffentlich auch bei Ihnen durchgehen. Es ist etwas schwierig, wenn Sie Ihre eigenen Entscheidungen präjudizieren müssen. Aber da wir das Gutachten erstellt und vor vier Wochen intensiv in der BfArM-Kommission diskutiert haben, glaube ich, dass ich das in dieser Art hier vorstellen darf.

Danke schön, Herr Professor Wörmann. – Frau Wenzel-Seifert hat eine Nachfrage dazu.

Vielleicht einmal ganz konkret: In diesen Studien sind meines Wissens nur Patienten mit einer ITD-Mutation, FLT3-ITD eingeschlossen. Das ist der Grund, warum wir das beobachtende Abwarten für diejenigen abgespalten haben, die diese ITD-Mutation nicht haben. Die Frage wird sich erledigen, wenn nur Patienten mit einer FLT3-ITD transplantiert würden und die mit der TDK nicht. Das ist die nächste Frage, die ich habe. Wir sehen augenblicklich aus der Wertung, dass es, selbst wenn das OLU-Verfahren jetzt so läuft, wie es hoffentlich läuft, nur um die Patienten mit der FLT3-ITD geht. Dann bleiben immer noch die mit der TDK. Die Frage ist: Was ist mit denen? Für die hatten wir das beobachtende Abwarten festgelegt. Aber vielleicht stellt sich das nicht, weil die vielleicht nicht transplantiert werden. Das ist die Frage, die dazu noch zu beantworten wäre.

Danke schön, Frau Wenzel-Seifert. Wer möchte dazu etwas sagen?

Kann ich vielleicht etwas dazu sagen?

Ja. Herr Bullinger, bitte.

Die Tyrosinkinase-Domäne-Mutationen sind in der Vergangenheit prognostisch nicht ungünstig gewesen. Das war der Grund, warum es nicht zwingend die Empfehlung gab, die zu transplantieren. Per se sind Nichthochrisikopatienten, die in eine allogene Transplantation gehen, hinterher nicht zwingend erhaltungstherapiebedürftig. Dementsprechend war da die Empfehlung eine andere als bei den internen Tandemduplikationen. Ich weiß nicht, ob das Ihre Frage ein Stück weit beantwortet hat. Aber heutzutage ändert sich die ganze Behandlung ein wenig. Wir wissen, dass die messbare Resterkrankung eigentlich die Hauptdeterminante ist, ob wir jemanden transplantieren müssen oder nicht, sodass wir heute sagen würden, wenn jemand mit einem hervorragenden Ansprechen auf die Induktions- und Konsolidierungstherapie in Kombination mit Midostaurin MRD-negativ wird, dass er nicht mehr zwingend transplantiert werden muss. Die Empfehlungen sehen jetzt so aus, dass ein MRD-negativer, FLT3-ITD-positiver Patient, der keine andere Hochrisikoveränderung hat, nicht mehr zwingend transplantiert werden muss. Das ist in den aktuellen Leitlinien von 2022 so verankert, den European LeukemiaNet Guidelines, in denen praktisch der Einsatz von Midostaurin seit 2017 dazu geführt hat, dass FLT3-ITD nicht mehr per se eine Hochrisikooperation ist, die zwingend transplantiert werden muss.

Herzlichen Dank, Herr Professor Bullinger. – Ergänzung, Herr Wörmann oder Haken dran?

Nein. Wenn ich direkt auf Frau Wenzel-Seifert eingehe: Es bleibt eine kleine Gruppe von Patienten, die transplantiert sind, die potenziell genau nicht in diese Mutationsgruppe hineinpassen. Das ist aber eine sehr kleine Gruppe von Patienten. Ist das das, worauf Sie hinaus wollen? – Danke für das Nicken.