Oral hearing: Baricitinib (Neues Anwendungsgebiet: Polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis, RF+ oder RF− polyartikulär und erweitert oligoartikulär, ≥ 2 Jahre)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses. Wir haben wieder Montag, Anhörungstag, Frau Kretschmer, Sie sind zum zweiten Mal hier und werden uns bis zur Mittagspause noch weiter verfolgen. Wir sprechen jetzt über Baricitinib, drei Dossiers, nämlich D-988, D-1004 und D-1005, einmal pJIA, dann EAA und jPsA. Wir haben hier drei neue Anwendungsgebiete und zugrunde liegend die Dossierbewertung des IQWiG vom 6. Februar 2024. Wir haben dazu Stellungnahmen vom pharmazeutischen Unternehmer Lilly, als weiterem pharmazeutischen Unternehmer von Sanofi-Aventis Deutschland, von der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft und von Herrn Professor Dr. Horneff vom Kinderrheumazentrum der Asklepios Klinik Sankt Augustin sowie eine Stellungnahme des Verbandes Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst die Anwesenheit kontrollieren, da wir auch heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Lilly Deutschland müssten anwesend sein: Frau Professor Dr. Kretschmer, Frau Dr. Henkel, Frau Riegel und Herr Dr. Zschocke, für das Kinderrheumazentrum Sankt Augustin Herr Professor Dr. Horneff, für die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft Herr Professor Dr. Rascher und Herr PD Dr. Elling, für Sanofi-Aventis Deutschland Herr Dr. Barrionuevo und Frau Dr. Krefft sowie für den vfa Herr Bussilliat. Ist sonst noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pU die Möglichkeit, zu den drei Anwendungsgebieten und der Dossierbewertung einzuführen. Sie haben das Wort.

Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Meine Damen und Herren! Wir sind hier mit der Zulassung für die juvenile idiopathische Arthritis. Auch hier gibt es eine kurze Vorstellung des Teams, sodass Sie wissen, wer Ihre Fragen beantwortet. Dafür übergebe ich an Frau Henkel.

Guten Tag, Vanessa Henkel. Ich bin bei Lilly Market Access Managerin und die Produktverantwortliche für den Wirkstoff Baricitinib. Damit gebe ich an Frau Riegel weiter.

Guten Morgen! Ich bin Kathrin Riegel und bei Lilly Deutschland Medical-Advisorin und zuständig für Baricitinib in der rheumatoiden Arthritis und der juvenilen idiopathischen Arthritis und gebe weiter an meinen Kollegen, Herrn Zschocke.

Guten Morgen! Mein Name ist Jürgen Zschocke. Ich arbeite in der Abteilung Market Access als HTA-Manager und bin für das Dossier verantwortlich. Damit gebe ich zurück an Frau Kretschmer.

Der Vollständigkeit halber und damit es im Protokoll steht: Beate Kretschmer. Ich leite die Abteilung Market Access. – Die hier zur Diskussion stehende Nutzenbewertung von Baricitinib umfasst die Zulassung in der juvenilen idiopathischen Arthritis für Patienten ab zwei Jahren, und zwar bei Patienten, die unzureichend mit biologischen und synthetischen, krankheitsmodifizierenden, antirheumatischen Wirkstoffen, den sogenannten DMARDs, behandelt wurden. Bei der juvenilen idiopathischen Arthritis handelt es sich um eine selten auftretende Autoimmunerkrankung, die bereits im sehr jungen Kleinkindalter erstmals auftritt. Sie gehört zu den rheumatischen Erkrankungen. Die Ursache der Erkrankung ist allerdings unklar. Die Symptome entstehen durch chronische, nicht infektiöse Gelenkentzündungen. Die Abhängigkeit von der Lokalisierung der entzündeten Gelenke und welche weiteren Entzündungsherde vorhanden sind, wie zum Beispiel Auge, Haut, innere Organe oder Sehnen, ergibt ein heterogenes und komplexes Krankheitsbild und damit die Unterteilung in diese Subtypen. Charakteristisch ist der schubförmige Verlauf, wobei jeder Schub zum Fortschreiten der Erkrankung führt. Spontane Remission tritt sehr selten auf. Wie Sie sich gut vorstellen können, leiden die jungen Patienten an Bewegungseinschränkungen mit Gelenkschmerzen, die die Kinder davon abhalten, an sozialen Interaktionen wie Sport und Spiel teilzunehmen und wodurch auch die gesamte Familie belastet wird, an Gelenkentzündungen, die langfristig die Gelenke angreifen und zu degenerativen Veränderungen führen, an aktiven Fehlstellungen, die Funktionseinschränkungen auslösen und zum Beispiel das Kauen erschweren, an Augenentzündungen, die unter Umständen Seheinschränkungen verursachen, und an Entzündungen der Haut, die zu sichtbaren Läsionen führen. Insgesamt haben die Kinder schlechte Startbedingungen in das junge Leben, und das Risiko, dass sich die Erkrankung auf das ganze Leben negativ auswirkt, ist hoch. Ziel ist es, wie bei allen rheumatischen Erkrankungen eine frühzeitige Behandlung einzuleiten und Krankheitsschübe zu verringern und hoffentlich einmal eine Remission zu erreichen. In den letzten Jahren konnten durch die Zulassung von synthetischen und biologischen DMARDs neben MTX weitere Therapieoptionen für die Behandlung der jungen Patienten zur Verfügung gestellt werden. Allerdings gelingt eine vollständige Remission nur bei einem Viertel der jungen Patienten. Das heißt, der größte Teil der Kinder leidet weiter unter den belastenden Symptomen. Bleibt die juvenile idiopathische Arthritis unzureichend behandelt, besteht ein hohes Risiko für Einschränkungen und Behinderungen im Erwachsenenalter. Das, was im Kindesalter unzureichend behandelt wurde, ist im Erwachsenenalltag nicht mehr aufzuholen. Das heißt, es besteht ein Bedarf an hochwirksamen, gut verträglichen Substanzen, die bei unzureichendem Ansprechen auf bisherige Therapien als Alternative zur Verfügung stehen. Mit der Zulassung von Baricitinib steht nun ein weiteres orales Therapeutikum zur Verfügung, das einen schnellen Wirkeintritt und eine gute Wirksamkeit zeigt. Baricitinib ist ein synthetischer DMARD, der auf das Entzündungsgeschehen und damit auf die heterogenen Symptome positiv einwirkt. Durch die orale Formulierung ist es einfach in der Anwendung, kann in Wasser, Tee oder Milch leicht aufgelöst werden und erleichtert damit die Gabe an die Kinder. Darüber hinaus ist es gut verträglich, wie die Erfahrung aus mittlerweile mehr als sieben Jahren Anwendung zeigt. Es gab auch keine neuen Sicherheitssignale aus den beiden pädiatrischen Studien. Die für die Nutzenbewertung vorgelegten Daten zeigen, dass Baricitinib die destruktive Schubrate senkt, die Kinder unter weniger Schmerzen leiden, sich die Druckempfindlichkeit der Gelenke verringert, die Lebensqualität verbessert und das bei einem guten Sicherheitsprofil. Baricitinib stellt damit eine sehr gut wirksame Alternative zur Behandlung der juvenilen idiopathischen Arthritis dar, wenn andere Therapeutika unzureichend gewirkt haben. Die jungen Patienten profitieren davon, dass die entzündlichen Prozesse unter Kontrolle gebracht werden. Weniger Schmerzen und eine bessere Funktionalität der Gelenke bei gleichzeitig verbesserter Lebensqualität sind sehr wichtige Therapieerfolge für die jungen Patienten. Das schnelle Ansprechen und die orale Verfügbarkeit sind für diese Patientengruppe ebenfalls von deutlichen Vorteilen. Aufgrund dessen verdient Baricitinib einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen bei Kindern mit juveniler idiopathischer Arthritis. – Vielen Dank.

Vielen Dank, Frau Kretschmer, für diese Einführung. Meine erste Frage geht an die Kliniker: Wie schätzen Sie den Stellenwert des JAK-Inhibitors Tofacitinib bei der Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis bzw. der juvenilen Psoriasis-Arthritis ein? Können Sie die hier bestehenden Sicherheitswarnungen bei Erwachsenen auch so im Bereich der Kinder sehen? Das würde uns zunächst einmal interessieren. Beginnen wir mit Herrn Horneff, danach Herr Rascher und Herr Elling. Herr Horneff, haben Sie dazu eine Position?

Vielen Dank. Mittlerweile, also nach zweijähriger Zulassung, ist das Tofacitinib in der Kinderrheumatologie gut angekommen. Es ist eine Alternative zu den klassischen Biologika. Das sind die TNF-Hemmer oder auch das Tocilizumab. Es hat den Vorteil der oralen Gabe und eine Effektivität, die mit der der Biologika in der Anwendung als erstes targeted small molecule oder Biologikum nach Methotrexat vergleichbar ist. Das ist immer praktisch …. (akustisch unverständlich). Die Patienten müssen zuvor mit Methotrexat ineffektiv behandelt worden sein. Große Besonderheiten im Sinne der Unverträglichkeit sehe ich in der persönlichen Anwendung oder in den Registerdaten nicht, die ich seit über zwei Jahrzehnten in Deutschland erhebe. Bei der Frage des Umgangs mit den Warnungen, insbesondere aus der ORAL Surveillance Studie, muss man als Pädiater die Frage stellen: Was bedeutet das für Kinder? Es gab eine Problematik nur bei älteren Erwachsenen, also nicht ab 50, sondern ab 65 Jahren. Bei denen gab es Signale. Das wird von den internistischen Rheumatologen sehr kritisch gesehen, weil sich diese Signale in den Registern in Deutschland und anderswo nicht bestätigten. Für uns bleibt aber übrig, dass es ein Risiko in Bezug auf Thrombosen geben könnte. Herzinfarkt und Malignome spielen numerisch im Kindesalter nicht so die große Rolle. Was Thrombosen angeht, muss eine Aufklärung erfolgen, um weitere Neigungen zu Thrombosen zu verhindern. Ich persönlich empfehle dann zum Beispiel auf keinen Fall eine orale Kontrazeption mit einem Kombinationspräparat und Hinweise auf eine Thrombose gut zu beachten.

Herzlichen Dank, Herr Professor Horneff. – Herr Professor Rascher, bitte.

Ich muss konstatieren, dass das Sicherheitsprofil bei diesen Kurzzeitstudien, die wir mittlerweile erst haben, nicht richtig beurteilbar ist. Die Warnhinweise, die es gibt, müssen wir beachten. Vor allem, was Herr Horneff sagt, die Thrombosen sind ein Risiko. Letzten Endes ist es wichtig, dass wir langfristig Daten sammeln. Die Frage ist, ob immer alle Patienten in die Register eingehen, die diese Nebenwirkung Thrombose entfalten. Ich glaube, wir müssen sehr kritisch sein, dass wir jetzt mit diesen wenigen Patienten noch keine guten Sicherheitsdaten haben. Es ist auch so, dass in den Studien mit Baricitinib in den Subgruppen zwei bis sechs Jahre und sechs bis neun Jahre sehr wenige dieser kleinen Patienten sind und wir abwarten müssen, was aus den Daten wird. Man muss vielleicht auch zu den Studien sagen: Wir haben erhebliche Mängel im Studiendesign. Wir wissen wenig über die Komedikation. Die Vormedikation bleibt etwas intransparent. Das macht es doch recht unsicher, wie das Nutzen-Risiko-Verhältnis bei diesen JAK-Kinase-Inhibitoren auf Dauer ist. Wir sehen sicherlich eine Alternative, wenn gar nichts mehr geht. Aber wir haben das große Problem, dass wir keinerlei vergleichende Daten zum Methotrexat haben, ob das schlechter oder besser ist. Das macht die Versorgungssituation leider sehr schwierig.

Danke schön, Herr Rascher. – Herr Dr. Elling.

Ich glaube, ich kann mich dem bisher Gesagten anschließen. Aus klinischer Erfahrung sehen wir für Tofacitinib – das sind klinische Daten aus unserem Zentrum– , dass es sicher wirkt. Bei dem Sicherheitsprofil wäre ich bei einem Präparat auch zurückhaltend, das erst seit so kurzer Zeit auf dem Markt ist und bei dem die Risiken eines über 60-jährigen Patienten mit vorbestehender kardiovaskulärer Komorbidität sicher nicht eins zu eins umsetzbar sind. Aber das Thromboserisiko kann man zum jetzigen Zeitpunkt nicht ausschließen, würde ich sagen. Auch ein Malignom-Risiko, wenn man an eine Langzeitexposition gegenüber der Substanz denkt, muss man sich ansehen. Man kann dazu im Moment keine Aussage treffen, weder positiv noch negativ.

Herzlichen Dank. Jetzt habe ich Frau Riegel vom pharmazeutischen Unternehmer, dann hat Frau Reuter von der KBV das Fragerecht. Frau Riegel von Lilly, bitte.

Ich möchte etwas zu dem Thromboserisiko sagen, das Herr Horneff angesprochen hat. Wir haben in unseren Studien keinerlei Erhöhung des Thromboserisikos gesehen und auch keine neuen Nebenwirkungen erfassen können. Was die Vormedikation angeht, ist es so, dass alle Patientinnen und Patienten in unseren Studien eine Vormedikation von bDMARDs oder anderen csDMARDs hatten. Als Begleitmedikation war hier MTX oder eine Monotherapie möglich, und die zusätzliche Gabe von oralen Kortikosteroiden war erlaubt.

Herzlichen Dank. – Frau Reuter von der KBV, bitte

Vielen Dank. Ich möchte gerne an die Frage anknüpfen, die gerade von Herrn Professor Hecken gestellt wurde. Sie bezieht sich auf die juvenile Psoriasis-Arthritis und richtet sich an die Kliniker. Mich interessiert, wie der Versorgungsstandard in der Praxis ist, vor allem bei den ganz jungen Patienten. Der G-BA hat als zweckmäßige Vergleichstherapie für die Kinder zwischen zwei und zwölf Jahren nur das Tofacitinib bestimmt. Uns interessiert, ob das aus Ihrer Sicht richtig ist und daran anknüpfend, welchen Stellenwert das Secukinumab und das Etanercept haben.

Danke schön, Frau Reuter. Wer möchte beginnen? – Herr Horneff, bitte.

Ich bin sozusagen der Fachkollege. Die juvenile Psoriasis-Arthritis ist genau genommen die seltenste Unterform des kindlichen Rheumas. Insofern gibt es dazu bei dieser Erkrankung sehr wenige Studien. Die Erstzulassung erfolgte für die Psoriasis-Arthritis mit dem Medikament Etanercept nach einer offenen Studie, CLIPPER genannt, bei der ich netterweise Erstautor war. Sie führte zur Zulassung ab einem Alter von zwölf Jahren. Erst mit Secukinumab kam eine zweite Substanz, die aus der Schuppenflechtebehandlung und den erwachsenen Daten dann in die Kinderrheumatologie hineinkam, sodass wir heute diese beiden Substanzen, diese beiden Biologika zur Zulassung haben und dann das Tofacitinib, das praktisch mit der Zulassung für Polyarthritis auch für die juvenile Psoriasis-Arthritis zugelassen wurde. Man muss dabei verstehen, dass Kinder im Gegensatz zu Erwachsenen häufiger erst die Arthritis und im Laufe des Lebens die Schuppenflechte entwickeln, weshalb es zu dieser Unterrepräsentation der Diagnose kommt. Am Anfang ist letzten Endes die Schuppenflechte nicht erkennbar, und man versucht die Diagnose Psoriasis-Arthritis mithilfe von Diagnosekriterien zu stellen, die relativ scharf sind, schärfer zum Beispiel als die Diagnosekriterien bei Erwachsenen, die netterweise nach Grappa benannt werden, aber natürlich alkoholfrei sind. Das therapeutische Armamentarium ist eingeschränkt. Es gibt ein Biologikum, das erst für größere Kinder zugelassen ist. Es gibt das Secukinumab, das eine Zulassung ab sechs Jahren hat, und da ist ein JAK-Hemmer, der eine Zulassung ab zwei hat. Da gibt es jetzt die Problematik der fehlenden oder mangelhaften Zulassung oder Alternativen für kleine Kinder. Die Psoriasis-Arthritis hat zwei Altersgipfel. Es gibt einmal den Altersgipfel zwischen zwei und sechs Jahren und dann noch einmal den Altersgipfel ab zwölf Jahren. Die Kleinkinder sind eher verstecktere Fälle. Die sehen eher aus wie etwas Polyartikuläres. Wie gesagt, die Psoriasis fehlt, und die größeren Kinder können sich in Richtung Arthropathie entwickeln. Das sind zwei sich unterschiedlich präsentierende Unterformen der Psoriasis-Arthritis. Dementsprechend gibt es insbesondere für die Kleinkinder außer dem Tofacitinib keine therapeutischen Alternativen.

Danke schön, Herr Horneff. – Herr Rascher, Herr Elling, sehen Sie es ähnlich? I

Ich gebe weiter an Herrn Elling.