Oral hearing: Midostaurin (Neubewertung Orphan > 30 Mio: systemische Mastozytose)

Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses. Wir sind jetzt bei 4.1.4, Dossier 992, wieder Midostaurin nach Überschreiten der 30-Millionen-Grenze, jetzt in der Indikation Behandlung ASM, Behandlung SM-AHN oder MCL. Stellungnahmen zum Dossier und zur Dossierbewertung des IQWIG vom 9. Februar 2024 haben wir zum einen vom pharmazeutischen Unternehmer Novartis Pharma GmbH und zum anderen von der Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie, von Blueprint Medicines (Germany) GmbH und vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Auch jetzt stelle ich die Anwesenheit fest, damit sie im wiederum geführten Wortprotokoll dokumentiert werden kann. Frau Merker ist sicherlich immer noch zugeschaltet. – Frau Merker?

Herr Hecken, der Hauptstellungnehmer Novartis ist noch nicht zugeschaltet, alle anderen schon!

– So, dann machen wir jetzt eine Sekunde Pause. – Ist Novartis jetzt da?

Frau Merker ist soeben eingetreten!

Frau Merker, ich hatte schon die Präliminarien vorgetragen, die Sie ja noch von vorher kennen, und war jetzt gerade dabei, Ihre Anwesenheit festzustellen, die aber noch nicht gegeben war, aber hiermit gegeben ist: Frau Merker ist zugeschaltet, und Herr Dr. Ehneß, Frau Docter und Herr Hentschke sind ebenfalls zugeschaltet. Herrn Professor Wörmann habe ich eben gesehen; er ist auch noch zugeschaltet. Auch Herr Professor Dr. Reiter ist zugeschaltet, ebenso Frau Dr. Silies und Herr Herold von Blueprint. Herr Bussilliat ist auch wieder zugeschaltet. – Jetzt erteile ich Ihnen, Frau Merker, wieder das Wort zur Einführung.

Sehr geehrter Herr Professor Hecken, sehr geehrte Damen und Herren, danke für die Einladung zur heutigen Anhörung für den Wirkstoff Midostaurin, die zweite heute. Zu Beginn möchte ich zunächst unser Team vorstellen, auch die gleiche Runde wie bei der letzten Anhörung: Neben mir sitzt Frau Katrin Docter aus dem Bereich Market Access, die für das Midostaurin-Dossier zuständig war, daneben sitzt Herr Christian Hentschke für Fragen aus dem Bereich der Statistik, und außen sitzt Herr Rainer Ehneß aus der Medizin. Mein Name ist Katharina Merker. Ich vertrete ebenfalls den Bereich Market Access. Sie haben es bereits gesagt, Herr Professor Hecken: In der heutigen Anhörung geht es um den Wirkstoff Midostaurin im Anwendungsgebiet der fortgeschrittenen systemischen Mastozytose. Bei dieser Krankheit handelt es sich um eine sehr seltene, schwierig zu diagnostizierende Erkrankung. Sie verläuft aggressiv und ist lebensbedrohlich. Betroffene Patienten leiden unter vielfältigen, oft unspezifischen und sehr belastenden Symptomen. Je nach Subtyp und Risikoprofil verläuft die Erkrankung innerhalb von Monaten oder wenigen Jahren tödlich. Erst mit der Einführung von Midostaurin vor sechs Jahren gab es für diese Patienten eine wirksame und zugelassene Therapie. Die Therapiesituation von Patienten in dieser Indikation hat sich dadurch dramatisch verbessert. Auch heute noch ist Midostaurin das einzig zugelassene Arzneimittel in der Erstlinientherapie und damit ein therapeutischer Solist. In der ersten Nutzenbewertung wurde Midostaurin ein nicht quantifizierbarer Zusatznutzen für das Anwendungsgebiet der fortgeschrittenen systemischen Mastozytose zugesprochen. Grundlage der Entscheidung waren der Orphan-Status und die positiven Ergebnisse der beiden einarmigen Zulassungsstudien. Mit den beiden Zulassungsstudien standen im Anwendungsgebiet erstmals relevante klinische prospektive Daten zur Verfügung. Warum sind wir heute erneut hier? Durch das GKV-Finanzstabilisierungsgesetz wurde die Umsatzgrenze für Orphan Drugs fast halbiert. Midostaurin wird daher einer Vollbewertung unterzogen. Hierfür sind wir aufgefordert, den Zusatznutzen von Midostaurin gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie durch Vorlage von Ergebnissen direkt vergleichender Studien nachzuweisen. Die Durchführung einer direkt vergleichenden Studie gegenüber der zVT ist jedoch in der hier vorliegenden speziellen Therapiesituation nicht möglich. Lassen Sie mich kurz erklären, warum wir dieser Ansicht sind. Wie eingangs erwähnt, ist Midostaurin ein therapeutischer Solist. Die Behandlung der Patienten mit Midostaurin hat sich daher als Standard etabliert. Ein Vergleich von Midostaurin gegen den Therapiestandard würde bedeuten, dass Midostaurin gegen Midostaurin verglichen werden müsste. Das scheidet aus. Daher hat der GBA uns eine andere Vergleichstherapie genannt, die patientenindividuelle Therapie unter Berücksichtigung verschiedener Substanzen. Der Weg einer randomisierten kontrollierten Studie gegen diese zVT scheint uns mit Blick auf die Patienten und auf die Methodik nicht gangbar. Darum haben wir mit dem neuen Nutzendossier die beste Evidenz eingereicht, die wir haben. Die bestmögliche Evidenz ergibt sich aus zwei einarmigen Zulassungsstudien und vergleichenden Daten des größten Registers in dieser Indikation in Deutschland. Was zeigen die beiden klinischen Studien? Sie zeigen, dass ein Großteil der Patienten auf die Therapie ansprechen. Sie zeigen, dass sich ihre Symptome deutlich verbessern, und vor allem zeigen sie, dass die Patienten mit Midostaurin deutlich länger leben als ohne Midostaurin. Was zeigen die vergleichenden Daten aus vielen Jahren Versorgungsalltag? Diese Daten zeigen, dass die Patienten mit Midostaurin länger leben als die Patienten mit Cladribin. – Damit haben wir nun insgesamt drei Studien, die zeigen, dass Patienten mit fortgeschrittener systemischer Mastozytose von einer Midostaurin-Therapie stark profitieren. Es sei noch einmal zusammengefasst: Midostaurin ist ein therapeutischer Solist mit über sechs Jahren Erfahrung mit dem Produkt in der Regelversorgung. Midostaurin hat einen patientenrelevanten Nutzen, der sich sowohl in den prospektiven Studien als auch in der Versorgungsrealität zeigt. Midostaurin ist seit der Zulassung zu einer unverzichtbaren Therapieoption und zum etablierten Therapiestandard für die Therapie der fortgeschrittenen systemischen Mastozytose geworden. Deshalb halten wir die Bewertung mit einem nicht quantifizierbaren Zusatznutzen in dieser Situation für angemessen. – Vielen Dank. Wir freuen uns nun auf die Diskussion.

Ganz herzlichen Dank, Frau Merker, für diese Einführung. Sie hatten auf die zVT-Problematik hingewiesen. Ich habe nicht verstanden, wieso Sie weder im Dossier noch in Ihrer schriftlichen Stellungnahme zur vorgelegten nicht randomisierten, retrospektiv vergleichenden Studie zum Vergleich von Midostaurin mit Cladribin – jetzt egal, ob das sinnvoll ist oder nicht – detaillierte Angaben zur Methodik des Propensity-Score-Verfahrens vorgelegt haben. Das wäre aus meiner Sicht sehr wichtig gewesen, um eben hier mögliche Imbalancen herauszubekommen und entweder zu sagen, okay, man hat hier eine Überlegenheit, oder zu sagen, man hat keine. Können Sie mir da einfach die Ratio sagen? Es wäre ja kein Hexenwerk gewesen, wenn man das gemacht hätte.

Vielen Dank, Herr Professor Hecken, für die Frage. Frau Docter wird die Frage beantworten.

Ja. – Bitte schön, Frau Docter.

Der indirekte Vergleich, auf den Sie ansprechen, ist ein von Novartis vollständig unabhängig durchgeführter indirekter Vergleich, der aus dem Register von Herrn Dr. Lübke et al. – Herr Professor Reiter ist ja auch anwesend – durchgeführt wurde. Das heißt, für das Dossier waren wir hier wirklich auf diejenigen Inhalte beschränkt, die in der Publikation dazu auch verfügbar gemacht wurden; wir haben sie uns natürlich sehr genau angeschaut. Weitere methodische Details können wir als pU dazu leider nicht liefern. Aber der Vergleich wurde daher eben auch ganz unabhängig von uns gemacht, aus der Versorgungsrealität.

Okay, danke schön. – Fragen, bitte. – Bänke? PatV? – Herr Broicher, KBV.

Ich habe Ihre Eingangsfrage nicht ganz mitbekommen, Herr Hecken. Wir haben hier ein bisschen technische Probleme. Wir wollen auch in Bezug auf die Registerstudie noch einmal fragen, ob da die Möglichkeit besteht, zusätzliche Analysen durchzuführen.

Da würde ich mal an Herrn Reiter weitergeben, weil eben vom pU gesagt wurde, sie hätten eigentlich nur die Daten aus dem Register genommen und hätten keine Möglichkeit, da irgendwelche Veränderungen vorzunehmen oder Varianzen zu ermitteln. – Vielleicht zuerst mal Herr Professor Reiter und dann noch mal der pharmazeutische Unternehmer.

Herr Professor Hecken, darf ich ein kleines bisschen weiter ausholen?

Ja, klar.

Nur ganz kurz zu meiner Person vielleicht, damit auch andere, die mich nicht kennen: Mein Name ist Professor Andreas Reiter. Ich bin Geschäftsführender Oberarzt hier an der Universitätsklinik in Mannheim. Wir kümmern uns als überregionales Zentrum für Patienten mit systemischer Mastozytose seit über 20 Jahren um diese Patienten. Wir schließen alle Patienten in unser eigenes Register ein. Darin befinden sich über 500 Patienten, davon 300 Patienten mit fortgeschrittener systemischer Mastozytose, deren Behandlung Gegenstand dieser Anhörung ist, davon wiederum etwa 130 mit Midostaurin behandelte Patienten und 70 Patienten, die bei uns regelmäßig vorstellig geworden sind und die wir daher als sehr gut dokumentiert betrachten. Sie müssen sich vorstellen, dass etwa 50 Prozent unserer Patienten einen über 200 Kilometer langen Anreiseweg haben. Wir haben also sozusagen eine Kerngruppe, die regelmäßig bei uns gesehen wird, und eine etwas ausgedehntere Gruppe, die wir gemeinsam mit vielen anderen Zentren behandeln, zum Beispiel in Aachen. Wir haben an der internationalen Studie zu Midostaurin teilgenommen, die dann letztendlich zur Zulassung geführt hat, und wir waren in dieser Studie das weltweit größte Zentrum. Diese Daten haben Sie schon gehört: Die beiden von Novartis erwähnten Studien, also nicht randomisierte, prospektive einarmige Studien, ergaben ein medianes Überleben von 2,6 bzw. 3,3 Jahren. Wir haben dann natürlich auch unsere Patienten genutzt, um zunächst praktisch nur über mit Midostaurin behandelte Patienten zu berichten. Wir haben zudem natürlich auch die Gelegenheit genutzt, in einer retrospektiven Analyse, weil es eben keine randomisierten Studien geben kann, unsere mit Midostaurin behandelten Patienten, von denen wir also sehr gute Daten hatten – das waren insgesamt 116 Patienten –, mit denjenigen zu vergleichen, die mit Cladribin behandelt wurden. Ich will vielleicht nur noch Folgendes sagen: Cladribin ist keine zugelassene Therapie, war aber über Jahre hinweg bis zur Zulassung von Midostaurin praktisch die einzige Therapie, die aus klinischen Studien heraus als effektiv betrachtet wurde. In dieser dann retrospektiv durchgeführten sogenannten historischen Kontrolle zwischen 76 mit Cladribin und 116 mit Midostaurin behandelten Patienten, die wir eben unter bestmöglicher statistischer Kontrolle therapiert haben, beispielsweise mit dem schon erwähnten Propensity-Scoring-System, konnten wir dann zeigen, dass insgesamt die Überlebenszeit von mit Midostaurin behandelten Patienten 4,2 Jahre betrug, gegenüber 1,9 Jahren unter Cladribin. Wir konnten die Überlegenheit gegenüber Cladribin sowohl in der Erst- als auch der Zweitlinientherapie zeigen, und überhaupt waren unsere Überlebensdaten sehr viel besser als die Daten aus den vorher zitierten Studien. Hierzu möchte ich allerdings sagen, dass dies natürlich auch in ein insgesamt verbessertes Konzept zur Behandlung der systemischen Mastozytose eingebettet ist. Hierzu zählen sicherlich neuere Substanzen und letztendlich auch die allogene Stammzelltransplantation. Wir betrachten also heute die Therapie der Mastozytose in Erstlinie mit Midostaurin, in Zweitlinie mit alternativen Präparaten und wann immer möglich auch mit allogener Transplantation sozusagen als ein völlig neues Gesamtkonzept gegenüber dem, was wir bis vor zehn Jahren hatten.

Herzlichen Dank, Herr Professor Reiter. – Herr Wörmann, haben Sie noch Ergänzungen dazu? – Nein. – Dann Herr Broicher: Frage beantwortet, Nachfrage?

Wir haben eine Nachfrage. Für die Nutzenbewertung wäre es gut, wenn Sie die Population für diese Analyse anpassen könnten. Einer der beiden großen Kritikpunkte des IQWiG betraf die zweckmäßige Vergleichstherapie, das heißt die Frage, ob Cladribin tatsächlich für alle in die Studie oder in diese Analyse eingeschlossenen Patienten die korrekte Therapie wäre nach den GBA-Maßnahmen. Hier wäre es möglicherweise sinnvoll, auf Erstlinienpatienten mit KIT-D816V-Mutation einzuschränken, nur sie zu benutzen. Der andere große Kritikpunkt des IQWiG betraf die Adjustierung, also die Propensity-Score-Analyse. Da wurde bemängelt, dass nicht klar gewesen sei, wie die Confounder identifiziert wurden. In diesem Zusammenhang würde ich gerne das IQWiG fragen, ob Sie dazu noch einmal präziser eine Frage stellen könnten, ob also diese Adjustierung mit den vorhandenen Daten noch einmal neu durchgeführt werden könnte.

Gibt es eine Wortmeldung vom IQWiG dazu? – Frau Potthast, bitte.

Es wurde gerade schon gesagt: Unser Kritikpunkt war, dass in der Studie Lübke eine nicht randomisierte, retrospektive Studie durchgeführt wurde; somit ist die notwendige Strukturgleichheit zwischen den Behandlungsgruppen nicht per se gewährleistet. Wenn man jetzt den Effekt bewerten will, dann muss man berücksichtigen, ob Gruppenunterschiede bei den Confoundern vorliegen, weil solche Unterschiede den Behandlungseffekt verfälschen können. Anhand der Angaben, die wir jetzt aus der Publikation Lübke 2022 und auch im Modul 4 haben, ist unklar, ob hier eine adäquate Methodik angewandt wurde, um diese Strukturgleichheit herzustellen. Es wird lediglich beschrieben, dass eine Propensity-Score-Analyse durchgeführt wurde. Uns fehlen da ausreichende Angaben zur Identifikation, zur Vollständigkeit der Confounder und auch zu der durchgeführten Adjustierung für die Confounder; zudem ist auch kein Protokoll enthalten. Es wäre natürlich sehr hilfreich für die Bewertung, dazu noch nachträglich Daten zu erhalten. Inwieweit das jetzt nachträglich dort noch durchführbar ist, müssten wir dann bewerten, wenn uns die Daten vorliegen.