Oral hearing: Niraparib/Abirateronacetat (Prostatakarzinom, metastasiert, kastrationsresistent, BRCA1/2-Mutationen, Chemotherapie nicht klinisch indiziert, Kombination mit Prednis(ol)on)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses. Wir sind sechs Minuten zu spät, weil die vorige Anhörung etwas länger gedauert hat, entschuldigen Sie. Jetzt sprechen wir über Niraparib/Abirateronacetat als Fixkombination, angewendet mit Prednison oder Prednisolon zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom und BRCA1/2-Mutationen in der Keimbahn und/oder somatisch, bei denen eine Chemotherapie nicht klinisch indiziert ist. Wir haben hier einen Markteintritt, der nach § 35a bewertet wird. Basis sind das Dossier des pharmazeutischen Unternehmers und die sich darauf beziehende Bewertung des IQWiG vom 9. Februar diesen Jahres, zu der Stellungnahmen abgegeben haben: zum einen der pharmazeutische Unternehmer Janssen-Cilag, die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, es gibt eine gemeinsame Stellungnahme der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie und der Deutschen Gesellschaft für Urologie, eine von AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, MSD Sharp & Dohme, Pfizer Pharma und vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir auch heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Janssen-Cilag müssten anwesend sein: Herr Sindern, Herr Böhm, Frau Heymann und Frau Wortmann, für die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie Herr Professor Dr. Wörmann, für die Deutsche Gesellschaft für Urologie Herr Professor Dr. Grimm, für die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft Herr Professor Dr. Ludwig und Herr Professor Dr. Wiedemann, für Pfizer Pharma Frau Böhme und Frau Dr. Pfadenhauer, für Bristol-Myers Squibb Herr Dr. Bluhmki und Frau Dr. Bühler, für MSD Sharp & Dohme Frau Hahmann und Herr Menzler, für AstraZeneca Frau Merens und Frau von Salisch sowie für den vfa Herr Bussilliat. Ist sonst noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit, einzuführen. Danach treten wir in die Frage-und-Antwort-Runde ein. – Herr Sindern, bitte.

Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für die Möglichkeit zu einleitenden Worten. Bevor ich die aus unserer Sicht heute wichtigsten Punkte zusammenfasse, stelle ich uns kurz vor: Frau Dr. Romy Heymann und Frau Joelin Wortmann haben das Nutzendossier geschrieben. Herr Dr. Jürgen Böhm aus der Abteilung Medizin ist heute für alle medizinischen Fragen zuständig. Mein Name ist Jörn Sindern, ich leite die für die Nutzenbewertung zuständige Abteilung. Neue Wirkstoffe wie die neuen hormonellen Therapien haben die Therapielandschaft des Prostatakarzinoms in den letzten zehn Jahren stark verändert. Patienten, die sich bereits im Stadium des metastasierten und kastrationsresistenten Prostatakarzinoms und damit einem fortgeschrittenen palliativen Krankheitsstadium befinden, haben dadurch heute eine längere Lebenserwartung und bessere Lebensqualität. Aber das gilt nicht für alle Patienten mit einem mCRPC in gleicher Weise. Wenn zusätzlich onkogene Treibermutationen auftreten, ist das Ansprechen deutlich schlechter, und die Überlebensprognose sinkt. Niraparib ist ein PARP-Inhibitor, der gezielt bei Patienten mit BRCA1- oder BRCA2-Mutationen, die zu den häufigsten Treibermutationen gehören, wirken kann. Dabei wird Niraparib in Kombination mit Abirateron gegeben, sodass zwei sich ergänzende Wirkansätze zum Einsatz kommen. Die Studie MAGNITUDE vergleicht randomisiert und doppelblind die Kombination aus Niraparib und Abirateron gegen Abirateron. In der Studie zeigt sich für die Zielpopulation ein signifikanter Überlebensvorteil mit einem Hazard Ratio von 0,62. In der Subgruppe der Patienten, die zuvor noch keine Chemotherapie erhalten haben, reduziert sich das Risiko zu versterben mit einem Hazard Ratio von 0,46 sogar um die Hälfte. Diesen deutlichen Überlebensvorteil sieht auch das IQWiG in seinem Bericht. In diesem Bericht hat das IQWiG insbesondere Fragen zur Operationalisierung in der Studie MAGNITUDE gestellt. Wir hoffen, dass wir mit der schriftlichen Stellungnahme die offenen Punkte weitgehend klären konnten. Die meisten Fragen des IQWiG und die aus unserer Sicht heute wichtigsten Fragen betreffen den Endpunkt symptomatische Progression, worauf ich im Folgenden eingehen möchte: Wir haben die Endpunktdefinition für die Studie MAGNITUDE unter Berücksichtigung der Nutzenbewertung von Apalutamid im Indikationsgebiet des Prostatakarzinoms weiterentwickelt, um die symptomatische Progression umfangreich und differenziert zu erfassen. Der Endpunkt setzt sich aus fünf Komponenten zusammen und besitzt damit zwei mehr als zuvor. In vier der fünf Komponenten werden die Progressionsereignisse über eine notwendige Intervention erfasst. Das heißt, in diesen Komponenten geht ein Ereignis nur dann in die Auswertung ein, wenn die Schwere des Ereignisses eine therapeutische Konsequenz erfordert. Über diese Operationalisierung werden skeletale Ereignisse wie pathologischsymptomatische Frakturen, Knochenschmerzen in Rücken und Extremitäten sowie Krebsschmerzen aufgrund von Metastasen in Organen wie der Leber oder durch das Wachstum des Primärtumors erfasst. Durch die Verknüpfung von Symptomen und Interventionen wird sichergestellt, dass alle in die Auswertung eingehenden Ereignisse von hinreichender Schwere sind. Das heißt, es gibt eine Relevanzschwelle für die Erfassung. Progressionsereignisse, die keine therapeutische Konsequenz nach sich ziehen, wurden in der Komponente krebsbedingte morbide Ereignisse dokumentiert. Das IQWiG hat die Patientenrelevanz einzelner Morbiditätsereignisse in dieser Komponente hinterfragt. Dazu haben wir mit der schriftlichen Stellungnahme eine Sensitivitätsanalyse nachgereicht, die zeigt, dass die Auswertung des Endpunktes unter ausschließlicher Berücksichtigung von pathologisch-symptomatischen Frakturen und Rückenmarkskompressionen, bei denen die Patientenrelevanz nicht infrage steht, zum selben Ergebnis kommt. Daher denken wir, dass auch diese Komponente als Teil des Endpunktes symptomatische Progression für die Nutzenbewertung geeignet ist. Aus unserer Sicht kann der Endpunkt symptomatische Progression, wie er operationalisiert und erhoben wurde, für die Ableitung des Zusatznetzes herangezogen werden. Die Vorteile in diesem Endpunkt sind konsistent zu den anderen Endpunkten in der Morbidität und Lebensqualität. Die Kombination mit Niraparib reduziert das Risiko der symptomatischen Progression um mehr als die Hälfte. Wie wir in der schriftlichen Stellungnahme begründet haben, ist die Aussagesicherheit der Studie hoch. Der Zusatznutzen im Gesamtüberleben sowie in der Morbidität durch den Endpunkt symptomatische Progression ist aus unserer Sicht beträchtlich. – Vielen Dank.

Herzlichen Dank, Herr Sindern, für diese Einführung. Ich frage einmal: Gibt es dazu direkt Fragen von den Bänken oder von der Patientenvertretung? – Dann beginne ich einmal und frage die Kliniker: Im Rahmen der Nutzenbewertung haben wir gesehen, dass im Endpunkt Gesamtüberleben nur für Patienten, die keine vorherige Therapie des mCRPC sowie keine vorherige taxanhaltige Chemotherapie erhalten haben, ein statistisch signifikanter Vorteil festgestellt werden konnte. Patienten mit einer taxanhaltigen Chemotherapie haben keinen Unterschied gezeigt. Wie beurteilen Sie diese Effektmodifikation in Bezug auf den klinischen Versorgungskontext? Gibt es dafür eine Rationale? Wer möchte? – Herr Wöhrmann, bitte.

Ich kann vorsichtig anfangen. Grundsätzlich reden wir bei den PARP-Inhibitoren über vier Studien. Wir haben inzwischen vier Studien, bei denen PARP-Inhibitoren in dieser Indikation des mCRPC getestet wurde. Olaparib haben Sie hier schon diskutiert. Jetzt sind wir bei Niraparib. Das Nächste, das mit der Zulassung ansteht, ist Talazoparib. Das wird in Kombination mit Enzalutamid eingesetzt. Die vierte Präparation, die wir haben, ist Rucaparib. Das ist als Monotherapie in der TRITON-3-Studie getestet worden. Das heißt, wir haben zum einen eine gewisse Plausibilität, dass insgesamt etwas dahinter ist, weil die Effekte alle in derselben Richtung sind. Die Diskussion, die wir fachlich diskutieren, ist zum einen: Ist es sinnvoll, das in Kombination einzusetzen? Wir haben dasselbe schon mit Ihnen bei Olaparib plus Abirateron diskutiert. Hier gibt es eine Fixkombination. Bei Rucaparib wird es später als Monotherapie eingesetzt werden. Das ist der erste Punkt. Der zweite Punkt ist: Wir reden grundsätzlich über drei Patientenpopulationen in diesen Studien. Wir reden zum einen über die Gruppe der Patienten, die BRCA1/2-Mutationen haben. Das ist das, was wir hier haben und worauf sich die Zulassungen jetzt fokussiert haben. Wir haben eine zweite Gruppe, die in die meisten der Zulassungsstudien eingeschlossen wurde. Das sind die, die insgesamt einen Defekt der homologen DNS-Rekombination haben, sogenannte HRR-Patienten. Da sind bis zu zehn andere genetische Veränderungen gefunden worden. Herr Sindern hat das, glaube ich, ein wenig kursorisch dargestellt. Es ist eine genetische Aberration. Wir können ziemlich genau definieren, um welche es hier prädiktiv für die Therapiesteuerung geht. Es gibt durchaus Diskussionen, ob man die alle in einen Topf werfen darf. Insofern ist es, glaube ich, sinnvoll, hier wirklich über die BRCA1- und BRCA2-Populationen zu reden. Wir haben uns die Daten mit der Taxanvorbehandlung angeschaut, nach denen Sie gerade gefragt haben. Ich persönlich weiß keine Rationale. Wir hatten das Problem, dass nur 55 Patienten in diese Untergruppe gefallen sind. Das ist interessant, aber statistisch schwierig. Es ist zwar vordefiniert gewesen, deshalb ist die Subgruppe als Interaktion getestet worden, aber es gibt keine eigenen Daten, die mir aus anderen Studien bekannt sind. Deshalb waren wir zurückhaltend, hier eine eigene Subgruppe zu identifizieren. Es ist beobachtungswürdig. Man muss es prospektiv anschauen. Aber hier eine Gruppe zu identifizieren, bei der uns nicht klar ist, welche Rationale es gibt, ist uns schwergefallen.

Danke schön, Herr Wörmann. Herr Grimm hat gerade geschrieben, er hätte die Frage nicht mitbekommen. Ich habe gefragt: Wir sehen, dass es bei den taxanvorbehandelten Patienten keine statistische Signifikanz gibt. Da ist die Frage: Gibt es dafür eine Rationale? Herr Wörmann hat es nach der Herleitung gerade damit beantwortet, dass es schwer zu plausibilisieren wäre, weil Sie das in den Chat geschrieben haben, Herr Professor Grimm. Haben Sie dazu noch eine Anmerkung zu machen, Herr Grimm?

Ich habe auch keine Rationale.

Okay, dann haben wir alle keine Rationale. – Herr Sievers, GKV-SV, bitte.

Guten Tag! Ich habe eine Frage bezüglich der Patienten mit einer Taxanvorbehandlung. Der pharmazeutische Unternehmer macht für die Nutzenbewertung einen Zuschnitt der Studienpopulation der MAGNITUDE-Studie und schließt unter anderem alle Patienten ein, die im hormonsensitiven Stadium eine Chemotherapie erhalten haben, unabhängig von Symptomatik oder Krankheitslast. Die Indikation, über die wir hier sprechen, umfasst aber nur Patienten, bei denen eine Chemotherapie klinisch nicht indiziert ist. Unsere Frage ist dahin gehend, ob der Schluss des pharmazeutischen Unternehmers korrekt ist, dass bei allen Patienten mit vorangegangener Chemotherapie im hormonsensitiven Stadium eine Chemotherapie im kastrationsresistenten Stadium nicht mehr klinisch indiziert ist. Aus unserer Sicht wäre hier Cabazitaxel eine zugelassene und evidenzbasierte Therapieoption, sodass dieser Zuschnitt eindeutig zu grob ist. Können Sie das noch einmal einordnen?

Danke. Wer möchte von den Klinikern? – Herr Professor Wiedemann, bitte schön.

Es ist sehr komplex, was Herr Wörmann ausgeführt hat. Ich will es etwas einfacher machen. Die Kombination eines PARP-Inhibitors zur DNA-Reparaturhemmung und einem Biosynthese-Inhibitor zu kombinieren plus ein Glucocorticoid ist, wenn man sequenziell vorgeht, beim metastasierten Prostatakarzinom in der Resistenz des Androgenentzugs sehr sinnvoll. Das kann man nicht immer. Aber wenn man die Patienten sequenziell nacheinander behandelt, wie man es eigentlich soll, ohne gleich ein Zytostatikum, Docetaxel, zu geben, dann scheint sich das zu lohnen. „Scheint“ deshalb, weil wir nicht sicher sind, ob alle Patienten keine Indikation für eine Chemotherapie hatten. Deshalb kann das nur ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen sein. Bei den Patienten, die vorher mit einem Zytostatikum, mit Docetaxel behandelt wurden, lohnt sich hingegen die Fixtherapie nicht. Diese kluge Kombination, die DNA-Reparatur und die Biosynthese von Androgenen zu unterdrücken plus ein Glucocorticoid, lohnt sich dann, wenn Patienten, die kaum Symptome, entweder keine oder milde, und keine Indikation für eine Chemotherapie haben, die Fixkombination bekommen. Das kann man, glaube ich, aus diesen Daten entnehmen und deshalb ist es wertvoll. Es gibt andere Teilnehmer in unserer Arbeitsgruppe in der Arzneimittelkommission, die glauben, dass diese Daten nicht relevant sind. Das meinen sie deshalb, weil viele dieser Patienten in der Situation der Resistenz des Androgenentzugs schon moderne Antihormonmittel bekommen haben oder mit Docetaxel vorbehandelt sind. Das kann gut sein, und hier wird Olaparib als Monotherapie empfohlen. Es ist grundsätzlich zu empfehlen, dass die Patienten, die in dieser Situation mit einer Chemotherapie mit Docetaxel vorbehandelt sind, kein Niraparib bekommen sollen, weil das eine beträchtliche Überbehandlung ist, nicht nur in Beziehung der Kosten, sondern auch in Beziehung der unerwünschten Wirkung der Anämie.

Danke schön, Herr Professor Wiedemann für die AkdÄ. Jetzt Herr Professor Grimm, dann Frau Wortmann für den pU. Herr Professor Grimm, bitte.

Ihre Frage, Herr Sievers, dass ich das richtig verstanden habe, war dahingehend, ob die zweckmäßige Vergleichstherapie nicht hätte erweitert werden müssen, oder?

Nein, meine Frage war bezüglich des Patientenzuschnitts, der für die Nutzenbewertung vorgenommen wurde. Es gab zwei Kriterien, nach denen der pU die Patientenpopulation aus der Zulassungsstudie zugeschnitten hat. Ein Kriterium war, dass die Patienten in einem früheren Stadium bereits eine Chemotherapie erhalten haben. Diese Patienten hat er alle in die Studienpopulation der Nutzenbewertung eingeschlossen. Aber das Label, über das wir hier reden, sagt, dass eine Chemotherapie klinisch nicht indiziert ist. Kann man wirklich schließen, dass für diese Patienten, die zuvor schon im hormonsensitiven Stadium eine Chemotherapie erhalten haben, nun im kastrationsresistenten keine Chemotherapie mehr indiziert ist, weil da tatsächlich auch das Cabazitaxel noch mit einer Zulassung und Evidenz dahinter existiert, dass man sagen kann, dass für diese Patienten zu einem bestimmten Ausmaß tatsächlich eine Chemotherapie indiziert sein könnte?

Aber da würden Sie sich außerhalb des Labels befinden, wenn Sie sagen, die sollen jetzt eine Cabazitaxel-Chemotherapie bekommen.

Genau, das ist die Frage, ob die eigentlich nicht in das Label fallen, ob der Zuschnitt nicht korrekt ist und man wirklich sagen kann, dass für diese Patienten, die in einem früheren Stadium eine Chemotherapie erhalten haben, jetzt im kastrationsresistenten Stadium keine Chemotherapie mehr indiziert sei.

Dass das per se nicht indiziert sei, weiß ich nicht. Aber man muss sagen, es gibt Daten, die klar belegen oder deutlich zeigen, dass Patienten, die im mHSPC eine Docetaxel-Chemotherapie bekommen haben, von einer Folgetherapie oder von einer weiteren Chemotherapie nicht so sehr profitieren werden. Die Zulassungsstudie war im mCRPC für das Cabazitaxel, wenn die Patienten das als Zweitlinientherapie im mCRPC bekommen – in der Regel werden Sie damit nicht mehr so viel herausholen, wenn die das im mHSPC bekommen haben.

Danke schön, Herr Grimm. Jetzt ergänzend Frau Wortmann.

Ich möchte gerne noch einmal den Zuschnitt erklären. Ich glaube, das würde hilfreich sein. Wir haben im Rahmen der Nutzenbewertung gemäß des Anwendungsgebietes nur Patienten berücksichtigt, die nicht für eine Chemotherapie klinisch indiziert sind oder nicht mehr klinisch indiziert sind. Dieser Zuschnitt basiert auf der Definition der EMA unter Berücksichtigung der Leitlinien. Der Zuschnitt wurde im Zulassungsprozess eingereicht und bewertet und ebenfalls in vorherigen Nutzenbewertungen, wie Sie es angesprochen haben, diskutiert. Wir haben in der Stellungnahme noch einmal erklärt, warum wir der Auffassung sind, dass die Patienten nicht mehr für Cabazitaxel geeignet sind. Das basiert auf der Auffassung der EMA. Wir gehen davon aus, dass die das bei der Entscheidung für das Anwendungsgebiet berücksichtigt haben und daher immer noch sagen, dass Patienten, die mit einer vorherigen Chemotherapie behandelt sind, jetzt nicht für eine weitere Chemotherapie direkt als Folgetherapie geeignet sind. Daher haben wir diese Patienten nicht in der Zielpopulation berücksichtigt. Sie wurden auch nicht im relevanten Anwendungsgebiet von Niraparib in der Nutzenbewertung dargestellt.

Danke schön. Herr Sievers, nehmen Sie es zur Kenntnis oder haben Sie eine Nachfrage?

Nein, ich nehme es zur Kenntnis. Danke schön.