Oral hearing: Vosoritid (Neues Anwendungsgebiet: Achondroplasie, ≥ 4 Monate bis < 2 Jahre)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des G-BA. Wir haben heute wieder unseren Anhörungsmontag und beginnen jetzt mit unserer sechsten Anhörung. Für einige von Ihnen ist es heute die erste Anhörung. Wir beschäftigen uns mit dem Wirkstoff Vosoritid zur Behandlung der Achondroplasie bei Kindern ab vier Monaten bis zwei Jahren, neues Anwendungsgebiet eines Orphan Drug bei Überschreitung der 30-Millionen-Euro-Umsatzgrenze. Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung des IQWiG vom 27. Februar 2024. Wir haben hierzu Stellungnahmen vom pharmazeutischen Unternehmer; das ist BioMarin International. Von den Klinikern liegen uns ebenfalls Stellungnahmen vor, und zwar von Professor Dr. Klaus Mohnike, von Professor Dr. Rohrer von der Uniklinik des Saarlandes und von Professor Dr. Semler von der Uni-Kinderklinik Köln. Außerdem liegen uns Stellungnahmen von einem weiteren pharmazeutischen Unternehmer, nämlich von Ascendis Pharma, und vom Verband der Forschenden Arzneimittelhersteller vor. Ich muss zunächst die Anwesenheit kontrollieren, weil wir auch heute wieder Wortprotokoll führen. Für BioMarin sind Frau Dr. Reichert, Frau Zeiß und Herr Heep anwesend. Frau Schmidt ist nicht anwesend, oder? – Sie ist nicht dabei; ich setze mal ein Fragezeichen.

Kurzer Kommentar: Sie möchte sich noch einwählen. Es funktioniert wahrscheinlich gerade technisch nicht.

Genau. – Herr Professor Dr. Semler ist anwesend. Herr Professor Dr. Rohrer ist zugeschaltet. Frau Dr. Abel und Herr Hagenlocher von Ascendis sind anwesend. Herr Dr. Rasch vom vfa ist auch wieder dabei. Wunderbar! – Ich begrüße Sie alle. Zunächst gebe ich nun dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit, einführend zur Dossierbewertung des IQWiG, aber auch zu seinem Dossier Stellung zu nehmen. Danach steigen wir in die Frage- und Antwortrunde ein. – Wer macht das für den pharmazeutischen Unternehmer?

Das übernehme ich.

Bitte schön, dann haben Sie das Wort.

Danke, Herr Professor Hecken. – Sehr geehrte anwesende Damen und Herren! Im Namen von BioMarin möchten wir uns für die Einladung zur heutigen Anhörung herzlich bedanken. Zunächst möchte ich Ihnen gerne wie üblich die anwesenden Vertreter von BioMarin vorstellen. Da haben wir zum einen Frau Dr. Anja Reichert; sie leitet die Medizinabteilung. Herr Alexander Heep aus der Abteilung Market Access ist dabei. Frau Elvira Schmidt – sollte sie die technischen Hürden überwinden, ist sie auch gleich zugeschaltet – hat uns als externe Beraterin im Prozess der Dossiererstellung begleitet. Ich bin Claudia Zeiß; ich bin Director aus der Abteilung Market Access. Die Anhörung heute dreht sich um den Wirkstoff Vosoritid mit Handelsnamen Voxzogo für die Behandlung der Achondroplasie. Die Zulassung umfasst Patienten ab vier Monaten bis zum Schluss der Epiphysenfugen, also bis circa 16 Jahre bei Mädchen und bis circa 18 Jahre bei Jungen. Anfang März wurde bereits ein AMNOG-Verfahren für das Produkt abgeschlossen, weil der Umsatz 30 Millionen Euro überschritten hatte. In dieser Bewertung ging es um die Altersspanne ab zwei Jahren bis zum Schluss der Epiphysenfugen. Für diese Population liegt ein Hinweis für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen vor. Heute geht es daher nur um die Altersspanne zwischen vier Monaten und zwei Jahren. Der Einfachheit halber bezeichne ich die Altersgruppe im Folgenden als Kleinkinder. Zentrale Fragestellung dieser Anhörung wird sein, ob der Zusatznutzen für über Zweijährige auch für Kleinkinder gegeben ist. Die Achondroplasie ist eine seltene genetische Erkrankung, bei der es zu einer Hemmung des endochondralen, das heißt knorpelbedingten Knochenwachstums kommt. Dies führt über die Jahre hinweg zu disproportioniertem Kleinwuchs und schwerwiegenden Komplikationen, die die Lebensqualität und den Alltag ein Leben lang beeinträchtigen. Komplikationen, die bereits bei Kleinkindern auftreten, sind die Foramen magnum-Stenose, Probleme der Wirbelsäule und Mittelgesichtshypoplasie mit einer Verkleinerung der Nebenhöhlen und der Eustachischen Röhren. Dadurch kommt es häufig zu Ohrinfektionen, Schlafapnoe und zu einem erhöhten Risiko für den plötzlichen Kindstod. Neugeborene mit Achondroplasie sind etwa gleich groß wie andere Neugeborene, fallen dann aber jedes Jahr weiter hinter ihre Altersgenossen zurück. Nach zwei Jahren sind sie bereits etwa 15 Zentimeter kleiner. Im Erwachsenenalter liegt der Größenunterschied im Schnitt bei Jungen bei 44 Zentimetern und bei Mädchen bei 39 Zentimetern, verbunden mit durchschnittlichen Körpergrößen von 1,34 Meter bzw. 1,23 Meter. Je ausgeprägter dieser Größenunterschied im Erwachsenenalter ausfällt, desto stärker sind Lebensqualität und funktionale Unabhängigkeit beeinträchtigt. In Deutschland gelten Personen unter 1,40 Meter als schwerbehindert. Vosoritid ist die erste und einzige Therapieoption, die der zugrunde liegenden Hemmung des endochondralen Wachstums entgegenwirkt und so das verlangsamte Wachstum beschleunigt. Pro Jahr wurde in den Phase-III-Studien ein zusätzliches Wachstum von durchschnittlich 1,57 Zentimetern erreicht. Dieser Effekt blieb unabhängig vom Alter und der Therapiedauer erhalten, bis sich die Epiphysenfugen schlossen. Je früher also mit der Therapie begonnen wird, desto mehr Zentimeter an Körpergröße können gewonnen werden und desto weniger sind die Lebensqualität und die funktionale Unabhängigkeit im Erwachsenenalter beeinträchtigt. Geht man davon aus, dass Patienten im Idealfall ab vier Monaten bis zum Schluss der Epiphysenfugen behandelt werden, ergibt sich rein rechnerisch für Mädchen ein zusätzliches Wachstum von 25 Zentimetern und für Jungen von 28 Zentimetern. Das resultiert in finalen Körpergrößen von durchschnittlich 1,50 Meter für Frauen und 1,60 Meter für Männer. Diese Körpergrößen liegen jenseits der Grenze von 1,40 Meter, und das bedeutet, dass die Patienten nicht mehr als schwerbehindert gelten. Als Datengrundlage für die Kleinkinder gilt die randomisierte Phase-II-Studie 206, bei der die Kinder über ein Jahr hinweg mit Vosoritid oder Placebo behandelt wurden. In der folgenden Langzeitstudie 208 erhielten dann auch die Placebo-Patienten Vosoritid; alle Patienten werden noch bis zum Erreichen der finalen Körpergröße nachbeobachtet. Die zum Datenschnitt verfügbaren Langzeitdaten wurden wiederum mit externen Daten zum natürlichen Verlauf verglichen. In der Studie 206 zeigten sich nach einem Jahr Behandlung numerische Vorteile im Wachstum für Vosoritid gegenüber Placebo. Im Vergleich zum natürlichen Verlauf nach drei Jahren Behandlung war der Effekt auf das Wachstum signifikant besser. Der lange Zeitraum zeigt, dass nach zwei Jahren Behandlung die jüngsten Patienten einen ähnlichen Effekt haben wie ältere Kinder, die zwei Jahre behandelt wurden. Kleinkinder profitieren also beim Wachstum in gleichem Maße durch Vosoritid wie ältere Kinder. Zudem zeigten sich bei den jüngsten Patienten im Alter von vier bis sechs Monaten Verbesserungen im Gesichtsvolumen, Sinusvolumen und beim Foramen-magnum-Volumen im Vergleich zu den Placebo-Patienten. Daraus lässt sich schließen, dass die kleinsten Patienten auch im Hinblick auf die eingangs erwähnten Komplikationen von der Behandlung mit Vosoritid profitieren können. Dabei war Vosoritid in dieser Altersgruppe gut verträglich, und es wurden keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse berichtet, die mit der Behandlung in Verbindung standen. Es werden zudem bei älteren Kindern erste spürbare Verbesserungen bei funktionalen Störungen sichtbar, insbesondere bei Patienten mit einer Verbesserung der Körpergröße über einer Standardabweichung vom z-Score. Aus Sicht von klinischen Experten haben Kleinkinder den größten Zusatznutzen von einer Behandlung mit Vosoritid, da sie das größte Therapiefenster haben und somit über die Jahre kumulativ mehr wachsen können, da lebenslange Komplikationen reduziert werden und die Lebensqualität verbessert werden kann. Daher sehen wir den Zusatznutzen für Kleinkinder als gegeben an und freuen uns auf die Diskussion.

Ganz herzlichen Dank, Frau Zeiß. – Sie haben den wesentlichen Punkt angesprochen. Wir haben uns am 15. Februar zu der Gruppe von Patienten über zwei Jahre geäußert. Wir haben die Studie BMN 111-206 vorliegen, die die Population null bis unter fünf Jahre umfasst und die nur in Teilen für unsere heutige Bewertung relevant ist. Wir haben nur relativ geringe Zahlen von Kindern, die jetzt in dem Alter bis zwei Jahre sind. In der offenen Verlängerungsstudie sehen wir eben das jetzt hier ganz konkret adressierte Patientenkollektiv nicht abgebildet, und die EMA hat sich blöderweise bei der Zulassungserweiterung nicht zum Evidenztransfer geäußert, sodass wir uns heute hier ein Bild machen müssen. Deshalb meine Frage an die beiden Kliniker, also an Herrn Professor Dr. Semler und an Herrn

Wie sehen Sie das? Erachten Sie die beiden Patientenkollektive der Kinder unter zwei Jahre, also der Kleinkinder bis zwei Jahre, wie es Frau Zeiß gesagt hat, und der Kinder über zwei Jahre als hinreichend vergleichbar, sodass man hier möglicherweise über einen Evidenztransfer nachdenken könnte? Oder weisen die Kinder in Abhängigkeit des Alters unterschiedliche Wachstumsgeschwindigkeiten auf, und gibt es damit hier möglicherweise eben auch unterschiedliche Ansatzpunkte für die Beurteilung eines möglichen Zusatznutzens? Das ist die entscheidende Frage, über die wir uns heute Klarheit verschaffen müssen. Ich sehe jetzt gerade durch Zufall Herrn Professor Dr. Rohrer vor mir im Bild. Er hat sich zwar nicht gemeldet, aber genickt. Ich würde ihm das Wort geben; danach ist Professor Dr. Semler dran. – Bitte schön, Herr Rohrer.

Vielen lieben Dank, Herr Professor Hecken. – Ich denke, die Daten sind zum Teil auch deswegen schwierig zu interpretieren gewesen, weil wir gerade in diesen ersten zwei Lebensjahren per se die höchste Wachstumsgeschwindigkeit bei allen Kindern haben und, wie das ja eben schon von Frau Zeiß ausgeführt wurde, gerade in dieser Zeit der größte Abfall an Körperhöhe zu den gleichaltrigen Kindern zu verzeichnen ist. Das aufgrund dieser per se höheren Wachstumsgeschwindigkeit statistisch zu fassen, ist herausfordernd, zumal wir auch alle wissen, wie schwierig es ist, diese Kinder exakt zu messen. Aber wir sehen, dass diese Kinder, gerade die Kleinen, mit weiteren Komorbiditäten wie einer Mittelgesichtshypoplasie mit dieser tiefen Nase – das haben wir eben auch gehört, Stichwort „Bildgebung“ –, hinsichtlich der belüfteten Sinus, also der Nasennebenhöhlen, auch zentral, deutlich unter der Therapie profitieren. Wir sehen – und das halte ich für extrem relevant – diese Veränderung der Foramen magnum-Stenose, also der Einengung vom Übergang des Schädelknochens in das Rückenmark, von der wir wissen, dass sie eben eine deutlich höhere Rate des plötzlichen Kindstods von bis zu 5 Prozent – je nach Daten sind es 2 bis 5 Prozent – mit sich bringen kann. Wir sehen hier in den Studien bereits, dass uns die Zunahme des Volumens sowohl dieser Öffnung des Foramen magnum als auch der belüfteten Anteile Hinweise geben, die uns sagenhaft optimistisch stimmen, dass hier vor diesen Komorbiditäten, erstens, positiv Einfluss zu nehmen ist. Zweitens – das ist ja in dem Dossier mit dieser Bandbreite der Streuung des Wachstums in diesen ersten Lebensmonaten auch sehr schön dargestellt worden – ist es so schwer, hier einen positiven Einfluss auf das Wachstum darzustellen. Das liegt in der Natur der Sache, dass die Kinder eben hier diese große Variabilität haben. Deswegen: Wir sehen klinisch diesen Vorteil an dem einzelnen Kind, was das Wachstum und auch die Schädelkonfiguration angeht, und das ist natürlich für diese Familien von größter Bedeutung.

Danke schön, Herr Professor Dr. Rohrer. – Herr Professor Dr. Semler, Sie haben das Wort.

Ich denke, wenn man sich das Wachstum der Kinder anguckt, dann fällt die normale Geburtsgröße und dann der relativ schnelle Abfall im Vergleich zu normwüchsigen Kindern auf. Das heißt, dass gerade in dieser Lebensphase der ersten zwei Jahre offensichtlich das Wachstum der Kinder durch die Erkrankung stark eingeschränkt ist. Ich kann nicht genau verstehen, warum ein genetischer Defekt erst mit dem zweiten Geburtstag seine Wirkung beginnen bzw. das Einwirken in die Signalkaskade mit einem Medikament erst dann möglich sein sollte. Der Verlust an Größe im Vergleich zu Normwüchsigen ist sicherlich in den ersten zwei Lebensjahren sehr erheblich, und, wie Professor Rohrer auch schon sagte, das Risiko der Komplikation der Foramen magnum-Stenose ist gegeben. Es ist wirklich eine extremst belastende Komplikation mit einer hohen Rate an Bedarf an neurochirurgischen Interventionen; sprich: wenn dort eine Verbesserung des Wachstums zu erzielen ist, wäre das ein großer Gewinn für die Familien. Von der Pathophysiologie her kann ich nicht sehen, warum die Wirkung von Vosoritid erst in einem späteren Lebensalter gegeben sein sollte. Das, was wir an Daten haben, belegt auch nicht, dass sich da irgendwie Probleme abzeichnen.

Herzlichen Dank, Herr Professor Semler. – Jetzt stellt Frau Keuntje von der KBV die erste Frage. Außerdem hat sich Frau Junge vom IQWiG gemeldet. Frau Keuntje, bitte.

Vielen Dank. – Schönen guten Tag! Meine Frage sehe ich, glaube ich, schon ein Stück weit von Ihnen, Herr Semler und Herr Rohrer, beantwortet. Ich stelle sie trotzdem: Wie wichtig ist es denn, möglichst früh mit der Therapie zu beginnen? Ich habe es jetzt so verstanden, dass es wichtig ist, hinsichtlich der Foramen magnum-Stenose möglichst frühzeitig mit der Therapie anzufangen. Gibt es da noch weitere Punkte, die entscheidend sind, was diesen frühzeitigen Therapiebeginn vor dem zweiten Lebensjahr betrifft?

Wer von Ihnen beiden möchte antworten, oder in welcher Reihenfolge möchten Sie antworten? – Herr Semler, bitte.

Ich kann dazu gerne antworten. – Ich denke, so ist in Bezug auf die Endlänge der Patienten nach dem, was wir an den Daten bisher gesehen haben, eben ein Zugewinn während jeden Jahres der Therapie zu erreichen. Natürlich ergibt ein früherer Behandlungsbeginn gerade in dieser frühen Phase in Bezug auf die Endlänge ein Mehr an Zentimetern. Zusätzlich halte ich es aber auch für entscheidend, dass der Unterschied zwischen den betroffenen Kindern und normwüchsigen Kindern nicht so groß wird, was dann letztlich im Kindergartenalter auch den Unterschied zwischen diesen Kindern bzw. das Besonderssein dieser Kinder hoffentlich etwas reduzieren und eine bessere Teilhabe ermöglichen kann.

Danke schön. – Herr Rohrer, fällt Ihnen noch etwas ein? Das ist, glaube ich, umfassend, oder?

Ich möchte sagen: Dieser Abfall in der Körperhöhe zu den Gleichaltrigen ist ja insbesondere in den ersten zwei Lebensjahren am größten. Wenn wir diese Entwicklung in die Pathologie bereits frühzeitig stoppen können und nicht später erst wieder aufholen müssen, haben wir präventive Medizin gemacht und können vorbeugend verhindern, dass diese Diskrepanz größer wird.

Ich stoße mich so ein bisschen an dem Begriff „aufholen“. Ich hatte das so verstanden: Was wir in den ersten beiden Lebensjahren verloren haben, haben wir verloren. Danach können wir den Abfall eben nur ein Stück weit abmildern. So hatte ich es verstanden. Das ist für mich jenseits der Spezialitäten, die Sie erwähnt haben, ein entscheidender Grund, zu sagen: Wenn ich in den ersten beiden Lebensjahren 10, 12, 15 Zentimeter verliere, die ich nie mehr wiederkriege, sind die schon mal weg. – Das war jetzt laienhaft formuliert; ich habe nur Jura studiert – das wissen Sie –; da muss man versuchen, das für sich ein bisschen grob im Kopf einzuordnen. – Frau Keuntje, haben Sie eine Nachfrage?

Genau das wäre jetzt eigentlich auch noch einmal meine Verständnisfrage: Ist die Endlänge, die dann erzielt werden kann, eine andere, wenn man frühzeitig therapiert, so wie Sie das auch formuliert haben. Also: Ist dem so, dass die Patienten größer werden könnten?

Wer möchte? – Beide nicken. Dann nehmen wir das Nicken zu Protokoll. – Frau Junge vom IQWiG stellt jetzt die nächste Frage.