Oral hearing: Relugolix/Estradiol/Norethisteronacetat (Neues Anwendungsgebiet: Endometriose, nach medikamentöser oder chirurgischer Behandlung)

Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses zur nächsten mündlichen Anhörung am heutigen Tag; Montag ist wieder Anhörungstag. Wir haben es mit der Bewertung eines neuen Anwendungsgebietes von Relugolix in Kombination mit Estradiol und Norethisteronacetat zu tun. Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung des IQWiG vom 27. Februar dieses Jahres, zu der wir eine ganze Reihe von schriftlichen Stellungnahmen bekommen haben, zum einen vom pharmazeutischen Unternehmer Gedeon Richter, zum anderen von weiteren pharmazeutischen Unternehmern, hier namentlich von Organon Healthcare GmbH und von Theramex Ireland Ltd., außerdem eine Stellungnahme der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, eine Stellungnahme der Arbeitsgemeinschaft für Endometriose in der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe und eine Stellungnahme der Deutsche Gesellschaft für Gynäkologische Endokrinologie und Fertilität . Zudem haben wir von klinischen Expertinnen und Experten Stellungnahmen bekommen, so von Frau Professor Dr. Sylvia Mechsner vom Endometriosezentrum hier an der Charité sowie von Herrn Professor Dr. Ricardo Felberbaum, Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe am Klinikum Kempten und Klinik Immenstadt. Seitens der Verbände haben wir vom vfa und vom BPI Stellungnahmen bekommen. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, damit sie im auch heute wieder geführten Wortprotokoll dokumentiert werden kann. Für den pharmazeutischen Unternehmer sind Frau Dr. Mäßen, Frau Dr. Stengel, Herr Dr. Hartmann und Frau Brozek zugeschaltet. Außerdem sind Frau Professor Mechsner, Herr Professor Kiesel und Herr Professor Renner zugeschaltet. Herr Professor Felberbaum ist angemeldet scheint aber zu fehlen. Von Organon sind Herr Kruse und Herr Weißflog zugeschaltet, für Theramex sind es Frau Landscheidt und Frau von Wulffen. Vom vfa ist Herr Dr. Rasch zugeschaltet, und für den BPI sind Herr Dr. Wilken und Herr Dr. Ahrens zugeschaltet. Jetzt gebe ich zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit, aus seiner Sicht auf die wesentlichen Punkte der Dossierbewertung einzugehen, und anschließend steigen wir in die übliche Frage-und-Antwort-Runde ein. – Bitte schön, Frau Dr. Mäßen, Sie haben das Wort.

Vielen Dank für die einleitenden Worte, Herr Professor Hecken. – Sehr geehrte Damen und Herren, vielen Dank auch für die Möglichkeit, unsere Sicht der Dinge heute darzustellen. Eingangs möchte ich unser Team vorstellen: Frau Brozek und Frau Stengel sind für das Dossier und Fragen dazu verantwortlich, Herr Hartmann ist für die medizinischen Inhalte zuständig. Mein Name ist Jutta Mäßen; ich vertrete den Bereich Marktzugang. Heute geht es um Relugolix in Kombination mit Estradiol und Norethisteronacetat in der Indikation Endometriose. Der Einfachheit halber spreche ich im Folgenden von der Relugolix-Kombinationstherapie. Die EMA hat am 30. Oktober 2023 die Zulassung der Relugolix-Kombinationstherapie für die Indikation „Symptomatische Behandlung der Endometriose bei Frauen mit vorausgegangener medikamentöser oder chirurgischer Behandlung der Endometriose“ erweitert. Damit gibt es seit vielen Jahren erstmals wieder eine neue Therapieoption zur symptomatischen Behandlung der Endometriose. Die Relugolix-Kombinationstherapie ist bereits zur Behandlung mäßiger bis starker Symptome von Uterusmyomen bei erwachsenen Frauen im gebärfähigen Alter zugelassen. Der G-BA hat 2022 in dieser Indikation einen beträchtlichen Zusatznutzen festgestellt. Zuerst möchte ich nun das Krankheitsbild der Endometriose kurz beschreiben: Die Endometriose ist eine chronisch inflammatorische Erkrankung, die durch das Vorkommen von endometriumartigen Zellen außerhalb der Gebärmutterschleimhaut charakterisiert wird. Leitsymptome der Endometriose sind krampfartige, sehr starke und lang andauernde Regelschmerzen sowie chronische zyklische und azyklische Unterbauchschmerzen. Abhängig von der Lage der Läsionen kann es auch zu Blutungsstörungen und Fertilitätsbeeinträchtigungen kommen. Die durch die Endometriose verursachten Symptome, insbesondere die starken und immer wiederkehrenden Schmerzen, belasten die betroffenen Frauen natürlich sehr. Der Arbeitsalltag, das soziale Leben und die Lebensqualität der Patientinnen sind dadurch deutlich eingeschränkt. Zudem begleitet diese chronisch inflammatorische Erkrankung die betroffenen Frauen meist über die gesamte reproduktive Lebensphase. Als medikamentöse für die Behandlung der Endometriose in Deutschland zugelassene Therapien standen bisher nur das Gestagen Dienogest und GnRH-Rezeptor-Agonisten zur Verfügung. Auch Analgetika werden häufig eingesetzt, insbesondere zur Behandlung der Schmerzen bei Endometriose. Die operative Entfernung der Endometrioseherde stellt ebenfalls eine wichtige Therapieoption dar. Eine relevante Zahl von Patientinnen erreicht mit den bisherigen Optionen leider keine ausreichende Schmerzfreiheit bzw. bricht die Therapie aufgrund von Nebenwirkungen frühzeitig ab. Es besteht daher ein hoher Bedarf an einer wirksamen Behandlungsoption, die die Frauen langfristig von endometriosebedingten Schmerzen befreit. Gemäß den relevanten Leitlinien sollte die Therapieentscheidung immer individuell auf jede Patientin abgestimmt sein und an ihre Bedürfnisse und Lebensumstände angepasst werden. Aus Sicht von Gedeon Richter ist die angezeigte zweckmäßige Vergleichstherapie daher eine patientenindividuelle Therapie unter Berücksichtigung des Beschwerdebildes, der Lokalisation und Ausdehnung der Endometrioseherde, der Vortherapien und der Präferenzen der Patientin. Im Rahmen der patientenindividuellen Therapie können endometriosebedingte Symptome durch eine medikamentöse Therapie mit Analgetika oder Hormonen oder auch durch operative Eingriffe behandelt werden. Dabei stellen die operativen Eingriffe einen entscheidenden Baustein in der Behandlung der Endometriose dar, und im Rahmen der patientenindividuellen Therapieentscheidung werden auch immer wieder operative Behandlungsoptionen genannt. Im Modul 4 des Dossiers haben wir die Ergebnisse der beiden randomisierten doppelblinden Phase-III-Studien „Spirit 1“ und „Spirit 2“ und deren metaanalytische Zusammenfassung ausführlich dargestellt. So erreichen die Patientinnen unter Relugolix-Kombinationstherapie eine deutliche Reduktion der blutungsbedingten Beschwerden, der nichtmenstrellen Beckenschmerzen und der Gesamtbeckenschmerzen. Die funktionelle Beeinträchtigung der Patientinnen durch endometriosebedingte Schmerzen wird signifikant reduziert, und der Analgetikabedarf geht deutlich zurück. Es wird zudem eine spürbare Verbesserung der Lebensqualität erzielt, gemessen mittels des krankheitsspezifischen Endometriosis-Health-Profile-Fragebogens. Zusammenfassend stellt die Relugolix-Kombinationstherapie für diese Patientinnen mit vorausgegangener medikamentöser oder chirurgischer Behandlung eine wirksame Behandlungsoption dar, die die Frauen langfristig von endometriosebedingten Schmerzen befreit. – Gerne beantworten wir Ihre Fragen hierzu.

Ganz herzlichen Dank für diese Einführung, Frau Dr. Mäßen. – Erste ganz banale Frage an die Klinikerinnen und Kliniker: Wie wird die Endometriose insbesondere nach vorausgegangener medikamentöser oder chirurgischer Therapie im Allgemeinen behandelt? Frau Mechsner hatte mich ja vor einiger Zeit schon mal darüber aufgeklärt, dass auch nach vorangegangener chirurgischer Therapie dann irgendwann wieder Endometriose auftreten kann. Das war damals eine Neuigkeit für mich; ich hatte mich aber auch nicht so intensiv damit beschäftigt. Vielleicht können Sie uns da mal eine Einordnung geben. – Ich würde dann auch mit Ihnen anfangen, Frau Mechsner, wenn Sie vielleicht beginnen würden.

Ja, sehr gern, vielen Dank. – Man muss einfach sagen: Früher ist man das immer sehr intensiv operativ angegangen. Aber wir haben eine extrem hohe Rezidivrate von zehn Prozent pro Jahr, wenn nicht nachfolgend eine adjuvante hormonelle Therapie erfolgt, und dies ist leider auch in den letzten Jahren und Jahrzehnten sehr inkonsequent durchgeführt worden. Da gibt es eben wenig Alternativen – auch das Dienogest ist noch nicht so sehr lange zugelassen –, keine richtig guten Therapieoptionen, um wirklich eine Langzeittherapie daraus zu machen, auch, um die chronische Schmerzsensitivierung zu vermeiden. Nicht nur deshalb, weil es zu Rezidiven kommt, also zum Wiederauftreten von Endometrioseläsionen, sondern auch, weil die Frauen zudem oft eine ganz chronifizierte Schmerzsituation haben, die zum einen die zyklischen Schmerzen, aber zum anderen on top auch noch azyklische Schmerzen, chronische Schmerzen umfasst, nimmt die Besonderheit, dass wir wirklich eine effiziente Langzeittherapie brauchen, einen immer größeren Stellenwert ein. Tatsächlich sind unter dem Dienogest – das ist auch eine sehr gute Option, um eine therapeutische Amenorrhoe zu erreichen; das ist nämlich das A und O – nicht alle Patientinnen schmerzfrei, sodass sie quasi eine Eskalation brauchen. Da hatten wir dann die GnRH-Analoga. Dort gibt es die Option, in diesem Sinne künstliche Wechseljahre einzuleiten. Dazu brauchte man aber a) immer eine histologische Sicherung, und b) ist es aufgrund der Hypo-Östrogen-Situation keine Langzeitoption, weil es dann eben die Knochendichte vermindert. Deswegen sind die GnRH-Analoga nicht länger als sechs Monate zugelassen bzw. brauchen eine Add-back-Therapie, die dann in Off-Label-Use angewandt wird. Von daher ist es tatsächlich eine weitere Therapieoption, hier mit einem Antagonisten in Kombination mit einer Add-back-Therapie, die bereits integriert ist, ein weiteres Medikament zur Verfügung zu stellen, das sicher ist und für die Langzeitanwendung etabliert ist.

Danke schön, Frau Mechsner. – Vielleicht Herr Professor Kiesel, Herr Professor Renner ergänzend oder weiterführend?

Ja, ich kann vielleicht ergänzen. Diese Therapie ist ebenfalls eine orale Therapie; das ist ja auch für die Compliance ein ganz wesentlicher Aspekt. Man muss bedenken, dass Patienten eine Vielzahl von Problemen haben und jede weitere Einschränkung auch die Langfristigkeit der Compliance einschränkt. Hier haben wir es häufig mit jungen Patientinnen zu tun, die auch späteren Kinderwunsch haben, und wenn wir riskieren, dass Organe eben durch diese chronische Entzündung beschädigt sind, dann lässt sich das nicht wieder rückgängig machen. Insofern glaube ich, dass diese GnRH-Antagonisten mit der festen Add-back-Therapie dazu führen, dass die Compliance viel besser ist. Bei Patientinnen mit diesen Hitzewallungsproblemen und menopausalen Beschwerden unter alleinigen GnRH-Agonisten kommt es dazu, dass die Patientinnen häufig die Therapie absetzen. Man muss vielleicht auch sagen, dass die Dienogest-Therapie, die sehr effizient ist, häufig mit Nebenwirkungen einhergeht, ähnlich wie bei Pillen, also oralen Kontrazeptiva. So haben Patienten unter Dienogest häufig psychische Veränderungen, sodass immer wieder eine Zweitlinientherapie erforderlich ist, um da langfristig gute Therapieerfolge zu erzielen und auch Operationen zu vermeiden. Das ist ja ganz wesentlich, weil es bei jungen Patienten manchmal eine Vielzahl von Operationen kommen kann, und das wollen wir auch vermeiden.

Danke schön, Herr Professor Kiesel. – Herr Professor Renner.

Es ist schon sehr, sehr viel und eigentlich fast alles von meinen beiden Vorrednern gesagt. Ein kleiner Punkt fällt häufig unter den Tisch, und das ist die Unverträglichkeit gegen Hormone. Herr Kiesel hat gerade schon von Nebenwirkungen von Dienogest gesprochen. Aber wir als Endometriose-Experten sehen doch sehr, sehr häufig, dass verschiedene Pillenpräparate, dass Gelbkörperhormonpräparate nicht vernünftig vertragen werden. Eine richtige Erklärung dafür gibt es eigentlich nicht, wenn ich ganz ehrlich bin. Das heißt, man kann nicht so richtig greifen, warum das so ist. Aber deswegen ist es für mich auch so wichtig, und deswegen bin ich heute hier, weil ich der Meinung bin: Wir brauchen Alternativen zur klassischen Pille, wir brauchen Alternativen zum klassischen Gelbkörperhormon, und da ist natürlich eine Pille in Tablettenform wirklich das, was wir sehr, sehr vielen Patienten anbieten wollen und können, eine optimale Lösung. Ich glaube – das haben die Erfahrungen der letzten Monate auch in der Sprechstunde gezeigt – , so etwas wird deutlich besser angenommen und dann auch besser vertragen als die klassischen Hormontherapien, die bisher auf dem Markt waren. Wir haben sicherlich Unmet Needs und in der Endometriosetherapie mit Relugolix-Kombinationstherapie auch weiterhin Unmet Needs; aber wir haben einen zusätzlichen Baustein, den wir in der Zukunft bei sehr vielen Patienten anwenden müssen und anwenden werden.

Herzlichen Dank, Herr Professor Renner. – Dann schaue ich in die Runde: Fragen! – Patientenvertretung, Bänke, IWQiG? – Frau Kunz, GKV-Spitzenverband, bitte.

Ich habe tatsächlich eine Frage an den pharmazeutischen Unternehmer. In der Studie waren 65 Prozent der Patienten nicht hormonell vorbehandelt. Kann man davon ausgehen, dass all die Patienten vorher eine chirurgische, also eine invasive Therapie hatten? Das wäre die eine Frage dazu. Und die andere Frage: Warum waren denn die Patienten nicht für Dienogest geeignet?

Wer vom pU kann dazu etwas sagen? Ansonsten würde ich die Professores fragen. – Frau Stengel, bitte.

Ich kann vielleicht mal anfangen, und dann können meine Kollegen gerne ergänzen. In unserer Studie waren 82 Prozent der Patientinnen auch schon chirurgisch vorbehandelt; das wurde erfasst, und das hatten wir so auch im Modul 4 dargestellt. Vielleicht muss man noch bedenken: Auch 60 Prozent der Patientinnen waren medikamentös vorbehandelt. „Medikamentös vorbehandelt“ meint jetzt hier nicht nur hormonelle Therapieoptionen, sondern auch andere Therapieoptionen, beispielsweise Analgetika. Zudem muss man bei einer internationalen Studie natürlich auch noch sagen: Wir hatten ungefähr 20 Prozent der Patientinnen, die in Nordamerika behandelt wurden, und dort ist Dienogest als Monotherapie nicht zugelassen, was unter anderem erklärt, warum nicht alle Patientinnen Dienogest bekommen haben.

Gibt es dazu noch Ergänzungen? – Das sehe ich nicht. – Frau Kunz, beantwortet das Ihre Frage?

Ich würde nur noch mal ganz kurz rückfragen: Also, die 65 Prozent sind dann praktisch alle chirurgisch vorbehandelt? So kann ich das verstehen; Sie haben es nicht so direkt beantwortet.

Genau. Also, um die 60 Prozent der Patientinnen waren sowohl chirurgisch als auch medikamentös vorbehandelt.

Okay, Frau Kunz? – Und was war mit den 82 Prozent?

Die 82 Prozent sind chirurgisch vorbehandelt.

Nur chirurgisch, ja; okay.

Ich würde nur noch kurz rückfragen. Das heißt, unter den 65 Prozent der Patienten waren schon Patienten, die nicht hormonell vorbehandelt waren. Also, die waren ja alle nicht vorbehandelt. Da waren Patienten, die praktisch für Dienogest infrage gekommen wären?

Ich ergänze: Es war so, dass 35 Prozent der Patientinnen bereits eine hormonelle Therapie bekommen hatten. Von diesen Patientinnen haben wiederum 25 Prozent bereits ein Gestagen bekommen und offensichtlich auf dieses Gestagen nicht ausreichend angesprochen; ansonsten hätten sie an der Studie nicht teilgenommen. Hier ist einfach das Problem, dass nicht alle Patientinnen auf Gestagene ansprechen, also diese Gestagenresistenz, und dann kommt natürlich Relugolix ins Spiel.