Oral hearing: Daratumumab (Neubewertung nach Fristablauf: Multiples Myelom, Erstlinie, Stammzelltransplantation ungeeignet, Kombination mit Bortezomib, Melphalan und Prednison)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Es ist wieder Montag, Anhörungstag. Wir sind jetzt bei Daratumumab, Neubewertung nach Fristablauf, Indikation multiples Myelom, Erstlinie bei Nichteignung für Stammzelltransplantation. Basis der heutigen Anhörung ist zum einen das Dossier des pharmazeutischen Unternehmers und zum anderen die Dossierbewertung des IQWiG vom 28. Februar diesen Jahres, zu der Stellung genommen haben: zum einen der pharmazeutische Unternehmer Janssen-Cilag GmbH, als weitere pharmazeutische Unternehmer Amgen, Bristol-Myers Squibb, Sanofi, dann die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie gemeinsam mit der Deutschen Studiengruppe Multiples Myelom und der GMMG, die Deutsche Studiengruppe Multiples Myelom, die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, die Professores Engelhardt und Goldschmidt sowie der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Janssen-Cilag müssten anwesend sein Herr Dr. Sindern, Frau Keuchel, Frau Baumgartner und Frau Heck, für die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie Herr Professor Dr. Wörmann, für die Deutsche Studiengruppe Multiples Myelom Herr Professor Einsele, für die German-speaking Myeloma Multicenter Group Frau Professor Dr. Weisel, für die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft Herr Professor Dr. Ludwig – Fragezeichen – und Herr Professor Dr. Wiedemann, für Sanofi Frau Dr. Krefft und Frau Dr. Honsek, für Amgen Frau Dr. Ertel, für Bristol-Myers Squibb Frau Kähm und Frau MacDonald sowie für den vfa Herr Dr. Rasch. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer die Gelegenheit zur Einführung. Ich nehme an, Sie machen das wieder, Herr Dr. Sindern.

Ja. – Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Zunächst vielen Dank für die Möglichkeit zu einleitenden Worten. Sie haben es eben gesagt, es handelt sich um eine Neubewertung nach Fristablauf. Das Dossier für die Erstbewertung der Studie ALCYONE hatten wir bereits 2018 zur Nutzenbewertung vorgelegt. Bevor ich auf die Studie und die aktuelle Nutzenbewertung eingehe, stelle ich uns vor: Für das Nutzendossier und alle Fragen dazu sind Frau Alina Heck und Frau Darja Keuchel verantwortlich. Für alle medizinischen Fragen ist Frau Vanessa Baumgartner zuständig. Mein Name ist Jörn Sindern, ich leite die für die Nutzenbewertung zuständige Abteilung bei Janssen. Die Daten der Studie ALCYONE beruhen jetzt auf einer medianen Nachbeobachtungszeit von über sieben Jahren. Damit kann nun auch insbesondere das Gesamtüberleben aus unserer Sicht abschließend bewertet werden. Die Hazard Ratio ist über alle Datenschnitte stabil, und der finale Wert beträgt 0,65. Der Median ist in beiden Armen erreicht, und der mediane Überlebensvorteil unter der Kombination mit Daratumumab beträgt etwa 2,5 Jahre bzw. etwa 30 Monate. Damit bestätigt die finale Auswertung den Überlebensvorteil aus der Erstbewertung bei einer gleichzeitig höheren Aussagesicherheit. Die Langzeitdaten zeigen auch, dass unter der Kombination mit Daratumumab häufiger eine langfristige Freiheit von krankheitsassoziierten Symptomen erreicht werden kann. Die Daten der Studie ALCYONE weisen einen signifikanten Vorteil der Kombination mit Daratumumab in der Zeit bis zur Verschlechterung von Schmerzen von fast vier Jahren und über 2,5 Jahre bei Fatigue nach. Weiterhin haben wir den Endpunkt Langzeitremission ausgewertet. Dabei werden Patienten verglichen, die über mindestens fünf Jahre eine vollständige Remission erreichen. 18,9 Prozent der Daratumumab-Patienten erreichen diesen Zustand, aber nur 3,4 Prozent im Kontrollarm. In diesem Zustand sind die Anzeichen der aktiven Erkrankung nicht sichtbar. Daher besteht insgesamt aus unserer Sicht ein erheblicher Zusatznutzen. Die mediane Verlängerung des Gesamtüberlebens von 53,6 Monaten im Kontrollarm zu 83 Monaten im Daratumumab-Arm ist eine erhebliche Verlängerung der Überlebensdauer, und das obere Konfidenzintervall von 0,8 erlaubt auch in der Systematik des IQWiG, von einem erheblichen Zusatznutzen zu sprechen. Die zuvor genannte langfristige Freiheit von neuen schwerwiegenden Symptomen, die mit dem Endpunkt Langzeitremission gemessen wird, spricht ebenfalls für einen erheblichen Zusatznutzen. Das IQWiG kommt in seinem Bericht zu einem anderen Ergebnis und sieht einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen. Die beiden aus unserer Sicht heute dazu wichtigsten Fragen sind erstens die Einschätzung der Folgetherapien in der Studie und zweitens die Frage der Relevanz der Studie OCTANS für die Fragestellung der Nutzenbewertung. Zur ersten Frage: Wir haben in der schriftlichen Stellungnahme dargelegt, dass die Folgetherapien, die in der Studie ALCYONE zum Einsatz bekommen sind, leitlinienkonform und dem deutschen Versorgungsstandard entsprechend waren, der zum damaligen Zeitpunkt bestand. Es ist aus unserer Sicht nicht sachgerecht, den Bezug auf die aktuellen Leitlinien zu machen, wenn es um eine Nutzenbewertung nach Ablauf der Befristung von mehreren Jahren geht, die ihre Begründung in der Bestätigung der Ergebnisse der ersten Nutzenbewertung hat. Zur zweiten Frage: Die Studienzentren der Studie OCTANS liegen zu zwei Drittel in China. Wir haben im Dossier ausführlich dargestellt, warum man aus medizinischen Gründen davon ausgehen kann, dass die Studie nicht auf den deutschen Versorgungskontext übertragbar ist. Daher ist die Studie OCTANS sowohl allein als auch in einer metaanalytischen Zusammenfassung mit der Studie ALCYONE nicht für die Beantwortung der Fragestellung dieser Nutzenbewertung geeignet. Die Studie ALCYONE liefert für die Versorgung relevante und eindeutige Ergebnisse. Neben der Verlängerung des Gesamtüberlebens auf über 80 Monate im Median und dem Vorteil in der Langzeitremission zeigen die Daten der Studie ALCYONE einen signifikanten Vorteil der Kombination mit Daratumumab in den patientenberichteten Endpunkten. Aufgrund der langen Beobachtungszeit und durch das Erreichen der Mediane im Endpunkt Gesamtüberleben in beiden Armen wird die Ergebnissicherheit gegenüber der Erstbewertung erhöht. Daher sehen wir in der Gesamtschau einen Hinweis auf einen erheblichen Zusatznutzen. Vielen Dank.

Herzlichen Dank, Herr Dr. Sindern, für diese Einführung. Die erste Frage geht an Sie. Sie haben gerade ausgeführt, Sie hätten im Vergleichsarm die zum Zeitpunkt der Studiendurchführung übliche Therapie, also den Therapiestandard und auch den in den Leitlinien abgebildeten Therapiestandard, zugrunde gelegt. Sie begründen das in Ihrer Stellungnahme formal damit, dass Sie sagen, die Kombinationstherapien standen meist erst nach 2019 zur Verfügung. Zu dem Zeitpunkt seien die entsprechenden Studien schon implementiert worden. Die Kombinationstherapien aus Daratumumab, Lenalidomid und Dexamethason, also DRd, oder Daratumumab, Bortezomib und Dexamethason, also DVd, sind beide bereits seit 2017 zugelassen. Deshalb stellt sich für uns noch einmal die Frage, ob Sie uns darlegen können, wieso der Anteil der Patienten im Vergleichsarm, die als erste Folgetherapie DRd oder DVd erhalten haben, in der Studie nur bei sieben bzw. bei fünf Prozent liegt. Wie gesagt, wenn Ihre Aussage 2019 richtig gewesen wäre, hätte man darüber diskutieren können. 2017 sieht ein wenig anders aus. Vielleicht können Sie dazu noch zwei, drei Takte vertiefend sagen.

Sie fragten nach beiden Studien.

Nein, ich habe jetzt nach der ALCYONE gefragt.

Die andere Studie mit DRd hatten wir vor zwei Jahren auch in der Rebewertung.

Nein, ich habe nach der ALCYONE gefragt.

Das ist eine Studie mit den gleichen Einschlusskriterien. Wir haben in der schriftlichen Stellungnahme den Abgleich dargestellt, dass wir geschaut haben, was die Patienten in der Studie ALCYONE bekommen haben, den Bezug zu den Leitlinien von 2019 gemacht und danach eine sehr hohe Übereinstimmung gefunden. Die Patienten in der Studie sind dem Versorgungskontext entsprechend behandelt worden. Wichtig ist, dass es in der ganzen Zeit zu keiner Untertherapie gekommen ist. Ich glaube, das haben die Daten der schriftlichen Stellungnahme gezeigt. Ich weiß nicht, ob wir jetzt noch einmal in die Details dieser schriftlichen Stellungnahme gehen wollen.

Nein. Wir haben die Stellungnahme gesehen, aber ich habe gedacht, Sie können vielleicht zusätzlich noch zwei, drei Argumente nennen. Mir reicht das jetzt. Ich wollte es nur noch einmal adressieren. Die Automatik 2019 mit Blick darauf, wir hatten es im Prinzip nicht in der Versorgung, ist jedenfalls für mich auf den ersten Blick nicht selbsterklärend, weil wir sehen, dass so wirksame und neue Therapiestandards in Gestalt von Kombinationstherapien üblicherweise relativ schnell geeignet sind, den allgemeinen Therapiestandard darzustellen. Aber ich lasse das jetzt einmal so stehen. Die nächste Frage geht an die Kliniker, danach können das IQWiG oder die Bänke nach weiteren Dingen fragen, wenn der Bedarf besteht. Herr Sindern hat den asiatisch-pazifischen Raum angesprochen. Auch das haben wir hier schon mehrfach diskutiert. Welche Unterschiede zum deutschen Versorgungskontext ergeben sich aus Ihrer Sicht bei der Betrachtung der im asiatisch-pazifischen Raum durchgeführten Studie OCTANS? Wie beurteilen Sie diesbezüglich den Wert der vom IQWiG durchgeführten Metaanalysen der Studien OCTANS und ALCYONE? Auch hier hat Herr Sindern durchaus kritisch Bezug auf das genommen, was das IQWiG gesagt hat. Mich würde interessieren, wie das von Ihnen aus klinischer Sicht gesehen wird. Ich schaue einmal in die Runde, ob sich jemand bewegt, sonst muss ich einen aussuchen. – Ich habe jetzt eine Wortmeldung von Frau Heck von Janssen, aber danach frage ich die Kliniker. Frau Heck, bitte.

Aus unserer Sicht ist, wie im Dossier und in der Stellungnahme dargestellt, in der Studie OCTANS der Versorgungskontext ein anderer. In der Studie OCTANS wurden primär Patienten aus chinesischen Zentren eingeschlossen, woraus sich konkrete medizinische Unterschiede ergeben. Wir gehen davon aus, dass hier Unterschiede bestehen, die über die Einschlusskriterien hinausgehen, was sich dann in dieser niedrigeren Anzahl an Patienten von 55 Prozent zeigt, auf die die EMA-Subgruppendefinition für ASCT-Nichteignung zutrifft.

Danke schön. – Jetzt habe ich Herrn Wörmann und dann Herrn Einsele.

Das formale Argument, das wir in der Diskussion hatten, ging in die Richtung, die gerade genannt wurde, dass möglicherweise in Deutschland auch etwas ältere Patienten autolog transplantiert werden, als das in anderen Ländern üblich ist, weil es dort diese Traditionen gibt. Wir wissen, dass speziell die Mortalität sehr niedrig ist. Insofern, glaube ich, gibt es einen Unterschied. Wenn man sich allerdings die Daten anschaut, insbesondere was die Remissionsraten und das progressionsfreie Überleben angeht, dann sind die zwischen OCTANS und ALCYONE nur um 2 Prozent unterschiedlich. Das heißt, das liegt fast identisch auf dem Punkt. Auch das progressionsfreie Überleben ist zumindest ähnlich. Das heißt, es gibt Hinweise, dass die Wirksamkeit sehr ähnlich ist, obwohl die Studienkollektive formal nicht gleich konzipiert sind. Was ich gerade gesagt habe, ist der Vergleichsarm, das heißt also nicht die Wirksamkeit von Daratumumab, sondern der Vergleichsarm. Es scheint sich doch um sehr ähnliche Kollektive zu handeln, was das Ansprechen auf Therapie angeht.

Danke schön, Herr Professor Wörmann. – Herr Professor Einsele, dann Frau Professor Weisel.

Nur ein kurzer Beitrag von meiner Seite: Man muss sicher auch immer berücksichtigen, dass der Genetic Background doch etwas anders ist, wenn man in den asiatisch-pazifischen Raum geht. Das betrifft auch die Wirksamkeit, die Nebenwirkungen möglicher Therapien. Von daher ist die Vergleichbarkeit immer etwas eingeschränkt, und man muss vor allem sagen, dass die Zulassungssituation von bestimmten Medikamenten im asiatisch-pazifischen Raum anders ist als in Deutschland. Auch die beiden Dinge, glaube ich, müssen wir berücksichtigen, wenn wir diese Studie auf die deutsche Situation anwenden wollen.

Herzlichen Dank, Herr Professor Einsele. – Frau Professor Weisel.

Dem kann ich nur zustimmen. Wir sprechen hier auch über die Gesamtüberlebensanalyse. Da spielen, wie Herr Einsele gerade sagte, vor allen Dingen die nachfolgenden Therapien hinein. Wir wissen, dass die Patientinnen und Patienten im Rezidiv aufgrund völlig anderer Verfügbarkeiten anders behandelt werden. Das wird gerade die Langzeitnachbeobachtung beeinflussen. Die Toxizität der einzelnen Substanzen ist unterschiedlich, wobei, wie Herr Wörmann sagte, die Effektivitätsdaten eher auf der vergleichbaren Seite sind.

Danke schön, Frau Professor Weisel. – Dann schaue ich in die Runde. Bänke, PatV, Fragen? – Für das Protokoll: Herr Professor Ludwig, der eben noch nicht da war, ist seit knapp zehn Minuten telefonisch zugeschaltet. – Jetzt Fragen, Anmerkungen, Kritik. – Frau Schiller vom GKV-SV.

Ich habe im Video gesehen, dass sich Professor Wiedemann noch gemeldet hat. Deshalb würde ich mich jetzt nicht vordrängen wollen.

Hat er gewunken? – Dann nehmen wir Herrn Wiedemann vor. Schreiben Sie mir bitte im Chat, weil ich nur eine Seite Bilder vor mir habe. Wer auf der zweiten Seite ist, hat gelost, weil ich nicht immer hin und her gehen kann. Dann Herr Professor Wiedemann als erstes.

Vielen Dank für die Hilfe. – Man muss diese Daten schon kritisch untersuchen, weil bei einem Altersdurchschnitt von über 70 Jahren, 72 bei Männern und 74 bei Frauen . Bei den novo diagnostizierten multiplen Myelomen und der Heterogenität dieser älteren Patienten, die oft lange leben, ist die entscheidende klinische Frage, ob wir mit Daratumumab plus Bortezomib, Melphalan und Prednison die derzeit wirksamste Erstlinientherapie für Patienten haben, die wir nicht transplantieren und die wir nicht unter Hochdosischemotherapie haben, oder ob wir – ich überspitze das jetzt einmal – eine Übertherapie haben, die teuer ist und die zu mehr Pneumonien führt. Wir haben statistisch einen Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen. Das ist deutlich zu sehen. Die Mortalität reduziert sich, PFS verlängert sich. Aber warum ist das in der Versorgungsstruktur für mich als Kliniker und auch für andere Kollegen bei uns in der Arbeitsgruppe kein Beweis? Das Problem ist, dass gerade die Patienten, die über 65 Jahre alt sind, durch die Einschlusskriterien nicht hochdosischemotherapiert wurden. Das ist nicht leitliniengerecht. Das entspricht überhaupt nicht unserer Versorgungsstruktur. Die Analyse der Folgetherapien, die schon angesprochen wurde, belegt eindeutig, dass im Vergleichsarm unterschiedlich zu dem Daratumumab-Arm verfahren worden ist und dass zurecht behauptet werden darf, dass die S3-Leitlinien des monoklonalen Antikörpers, des Immunmodulators und des Proteasominhibitors nicht oder selten angewandt worden sind und Daratumumab im Vergleichsarm entweder spät oder gar nicht eingesetzt wurde. Das sind wesentliche Mängel dieser Studie, aus welchen Gründen auch immer sie zustande gekommen sind. Deshalb ist, glaube ich, das IQWiG-Urteil gerechtfertigt, dass wir hier nur einen Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen haben.