Oral hearing: Tebentafusp (Neubewertung Orphan > 30 Mio: Uveales Melanom, HLA-A*02:01-positiv)

Guten Morgen, meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses. Es ist Montag, Anhörungstag. Wir beginnen mit Tebentafusp zur Behandlung des inoperablen oder metastasierten uvealen Melanoms. Wir haben eine Neubewertung nach Überschreiten der 30-Millionen-Euro-Grenze, Orphan. Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung des IQWiG vom 26. Februar dieses Jahres zu der Stellung genommen haben: der pharmazeutische Unternehmer Immunocore Ireland Ltd., die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und medizinische Onkologie und der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Immunocore Ireland Ltd. müssten anwesend sein: Frau Dr. Schwitwalla, Frau Reynes-Cichon, Herr Dr. Fuhr und Herr Goertz, für die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und medizinische Onkologie Frau Professor Dr. Hassel und Herr Professor Dr. Wörmann sowie für den Verband Forschender Arzneimittelhersteller Herr Dr. Rasch. Ist noch jemand anwesend, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist nicht der Fall. Dann gebe ich dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit, Bezug nehmend auf die Dossierbewertung und das eingereichte Dossier einleitend Stellung zu nehmen. Danach treten wir in die übliche Frage-und-Antwort-Runde ein. Wer macht das für Immunocore?

Das mache ich.

Bitte schön, Herr Goertz.

Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für die Möglichkeit, den Zusatznutzen unseres Arzneimittels Kimmtrak mit dem Wirkstoff Tebentafusp heute mit Ihnen zu besprechen. Mein Name ist Dr. Ralf Goertz. Ich bin Biostatistiker und vertrete als Berater den Antragsteller Immunocore. Mit mir im Team für Immunocore sind Herr Dr. Martin Fuhr, Frau Dr. Alexandra Schwitwalla und Frau Dr. Ann-Christin Reynes-Cichon, die für klinische Fragen zuständig sind. Immunocore ist ein aufstrebendes Forschungsunternehmen, das aus einem Spin-off der Universität Oxford in Großbritannien entstanden ist. Der Fokus der Forschung liegt dabei auf innovativen T-Zell-Rezeptor-Therapien, wie wir sie heute mit Tebentafusp besprechen. Tebentafusp ist eine Therapie einer von der EMA als selten anerkannten Erkrankung, nämlich des inoperablen oder metastasierten uvealen Melanoms, auch bezeichnet als Aderhautmelanom, bei erwachsenen Patientinnen und Patienten mit einem bestimmten HLA-Subtyp, der in ungefähr der Hälfte der Fälle vorliegt. Tebentafusp wurde unter dem Handelsnamen Kimmtrak zugelassen und steht den Betroffenen in Deutschland seit dem 1. Mai 2022 zur Verfügung. In der Erstbewertung hat der G-BA bereits einen beträchtlichen Zusatznutzen von Tebentafusp festgestellt. Heute geht es um die erneute Nutzenbewertung von Tebentafusp aufgrund der Überschreitung der 30-Millionen-Euro-Umsatzgrenze. Im Rahmen des Zulassungsverfahrens durch die EMA hatte das CHMP dem Antrag von Immunocore auf ein beschleunigtes Verfahren stattgegeben. Dies wurde damit begründet, dass in dieser Indikation ein hoher ungedeckter medizinischer Bedarf besteht und die für Tebentafusp vorgelegten Daten belegen, dass das Arzneimittel unter dem Gesichtspunkt der öffentlichen Gesundheit von großem Interesse ist. Darauf möchte ich im Folgenden näher eingehen. Das uveale Melanom gehört zur Gruppe der okulären Melanome. Primäre Tumoren gehen von den Pigmentzellen der Aderhaut und des Ziliarkörpers oder der Iris des Auges aus. Das uveale Melanom zählt bei erwachsenen Patientinnen und Patienten zu den häufigsten malignen Tumoren mit Ursprung am Auge. In etwa 50 Prozent aller Fälle entstehen Metastasen. Beim uvealen Melanom erfolgt die ausschließlich hämatogene Metastasierung zu 90 Prozent in der Leber und selten in anderen Organen, beispielsweise der Lunge, den Knochen oder der Haut. Das liegt daran, dass das uveale Melanom im Gegensatz zum kutanen Melanom keinen Zugang zum Lymphgefäßsystem hat und die Tumorbiologie eine andere ist. Die Prognose bei diesen Patientinnen und Patienten war vor der Einführung von Tebentafusp sehr schlecht. Das mediane Gesamtüberleben betrug je nach Referenz um die 12 Monate. Die Ein- bzw. Zweijahres-Gesamtüberlebensrate betrug nach der Entdeckung von Metastasen vor der Einführung von Tebentafusp gerade einmal 43 Prozent bzw. 8 Prozent. Zur Behandlung des metastasierenden uvealen Melanoms existierte keine zugelassene Standardtherapie, und es lagen international keine einheitlichen Behandlungsleitlinien vor. Behandlungsoptionen für fortgeschrittene Stadien der Erkrankung wurden weitgehend Off-Label vom kutanen Melanom übernommen und sind mit einer sehr schwachen Evidenzbasis verbunden. Diese Behandlungsmöglichkeiten beinhalten Chemotherapien oder Immuntherapien mit Checkpoint-Inhibitoren, die für die Therapie des metastasierenden Melanoms zugelassen sind. Patientinnen und Patienten mit metastasiertem uvealen Melanom waren aber von den Zulassungsstudien zum malignen Melanom ausgeschlossen. Andere Therapien mit erwiesenem Überlebensvorteil existierten in dieser Indikation nicht. Somit waren die Therapiemöglichkeiten vor der Einführung von Tebentafusp stark eingeschränkt, und es bestand ein hoher Therapiebedarf. Mit Tebentafusp besteht erstmalig eine wirksame Therapie zur Verfügung, die nachgewiesenermaßen das Gesamtüberleben mit einem medianen Gesamtüberleben von knapp zwei Jahren erheblich verlängert. Bemerkenswert ist auch, dass dies im Kontext einer seltenen Erkrankung in einer qualitativ hochwertigen, randomisierten, kontrollierten Studie nachgewiesen werden konnte – mit einer Beobachtungsdauer von über drei Jahren und einem Vergleich gegen die zweckmäßige Vergleichstherapie, einer Behandlung nach ärztlicher Maßgabe, die chemotherapeutische oder immunonkologische Wirkstoffe enthalten konnte. Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass die Patientinnen und Patienten deutlich von der Behandlung mit Tebentafusp profitieren. In der deutschen Behandlungspraxis gilt Tebentafusp daher für diese Gruppe mit positivem HLA-Status inzwischen als die Behandlung der Wahl. Bezüglich der Sicherheit von Tebentafusp ist festzuhalten, dass die meisten unerwünschten Ereignisse, insbesondere Zytokinfreisetzungssyndrom und Hautausschlag, zu Beginn der Behandlung auftreten, also in den ersten drei bis vier Verabreichungen. Sie nehmen danach an Häufigkeit und Intensität ab. Das zeigt sich bei der medianen Zeit bis zum Beginn schwerer Nebenwirkungen im Tebentafusp-Arm acht Tage, im Vergleichsarm 59,5 Tage. Beachtlich ist vor allem die mediane Dauer schwerer Nebenwirkungen. Diese beträgt im Tebentafusp-Arm nur sieben Tage, im Vergleichsarm 20 Tage. Schwere Nebenwirkungen dauern also bei der Behandlung mit der zVT erheblich länger als unter Tebentafusp. Die Nebenwirkungen von Tebentafusp sind gut vorhersehbar und daher bei angemessener Überwachung und Intervention klinisch gut beherrschbar. Entsprechende Informationen und Behandlungsempfehlungen liegen in der Fachinformation und in einer klinischen Praxisleitung vor. In der Gesamtschau handelt es sich bei Tebentafusp um ein vergleichsweises sicheres Medikament. Die gute Verträglichkeit zeigt sich in der relativ geringen Abbruchrate aufgrund von unerwünschten Ereignissen, die in der RCT 3,3 Prozent beträgt. Damit können wir eine der niedrigsten im Bereich der Onkologika beobachteten Abbruchquoten vorweisen. Im Vergleich dazu lag die Abbruchquote im Vergleichsarm mit 6,3 Prozent fast doppelt so hoch. Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich bei der Behandlung mit Tebentafusp ein medianes Gesamtüberleben von 21,7 Monaten gegenüber 16,0 Monaten im Kontrollarm mit einer beeindruckenden Hazard Ratio von 0,51. In den späteren Datenschnitten konnten diese Ergebnisse trotz auftretender Verzerrungen aufgrund von Crossover bestätigt werden. Für diesen Endpunkt haben sowohl wir als auch das IQWiG daher einen erheblichen Zusatznutzen, für die Gesamtbetrachtung einen beträchtlichen Zusatznutzen abgeleitet. Wir stehen gern für Ihre Fragen zur Verfügung und freuen uns auf die weitere Diskussion.

Herzlichen Dank, Herr Dr. Goertz, für diese Einführung. Ich habe zu Beginn zwei Fragen an die Klinikerin und den Kliniker. Erste Frage: Liegen, nachdem wir Tebentafusp schon länger in der Versorgung haben, neue oder weitere Erkenntnisse aus der Anwendung vor, die besonders hervorgehoben werden sollten? Dann der spannenderer Teil: Bezüglich der zVT haben Sie neben den von uns bestimmten Therapieoptionen weitere in Betracht kommende zweckmäßige Therapieoptionen genannt. Vielleicht können Sie uns hierzu noch einige weitergehende Erläuterungen geben, damit wir noch einmal überprüfen können, ob die zVT so angemessen ist. Die Frage geht an Frau Professor Hassel und Herrn Professor Wörmann. Wer möchte beginnen?

Soll ich anfangen?

Ja, bitte schön, Frau Hassel.

Letztlich glaube ich, im klinischen Alltag machen wir die Therapie genauso, wie wir es in Studien gemacht haben. Da gibt es nicht wirklich neue Aspekte. Das funktioniert gut. Das wird stationär eingeleitet und dann ambulant weitergegeben. Für die Vergleichstherapie sollte man in jedem Fall nennen, dass wir jenseits der Systemtherapie auch lokale Leberverfahren machen, weil das Uvea-Melanom vorrangig in die Leber metastasiert. Die waren hier in der Studie nicht inkludiert. Allerdings gibt es mittlerweile fünf, sechs randomisierte klinische Studien, die die Leberverfahren mit der systemischen Chemotherapie oder systemischen Immuncheckpoint-Blockern vergleichen und hier keinen Vorteil für das Gesamtüberleben gefunden haben, sodass ich denke, dass das, auch wenn die Leberverfahren nicht im Kontrollarm der Immunocore-Studie enthalten waren, insofern kein Problem ist, weil andere Studien zeigen, dass es keinen Vorteil im Vergleich zur systemischen Therapie bringt.

Herzlichen Dank, Frau Professor Hassel. – Herr Wörmann, Ergänzung oder Haken dran?

Ich glaube fast, Haken dran. Vielleicht ein kurzer Punkt: Man kann auch bei solchen Erkrankungen randomisierte Studien machen. Ich wollte das erwähnen, weil wir nachher noch über andere Studien reden. Es gut, dass das geht. Noch ein kurzer Punkt ans IQWiG: Ich habe verstanden, dass Sie die Überlebenszeitanalyse aufgrund der präspezifizierten Endpunkte machen. Das ist aber drei Jahre her. Wir finden es wichtig, sich die aktuellen Daten anzuschauen, dass man sieht, dass die Überlebenskurven langfristig auseinanderlaufen und nach etwa fünf Jahren noch ein Vorteil für die behandelte Gruppe herauskommt. Es macht wirklich einen Unterschied. Es ist nicht nur ein kurzfristiger Effekt für ein paar Monate, sondern er ist relativ nachhaltig. Insofern finden wir es wichtig. Noch die formale Frage an Frau Hassel: Wir haben nicht gesehen, dass sich die Nebenwirkungen mit längeren Therapien verstärken, sondern es ist umgekehrt der am Anfang zu beobachtende Effekt, das wir gesehen haben, innerhalb der ersten sechs Wochen sind die meisten Patienten mit Nebenwirkungen belastet, dann wird es grundsätzlich weniger und dann gut therapierbar. Das hat sich fortgesetzt. Insofern finden wir es wichtig, dass diese Spätanalysen hier vorgelegt worden sind, auch wenn sie nicht präspezifiziert waren.

Herzlichen Dank, Herr Professor Wörmann. Das ist im Prinzip bei den Nebenwirkungen die Bestätigung der Aussage von Herrn Goertz, der gesagt hat, wir haben am Anfang – sage ich einmal – einen Peak, und dann läuft das eigentlich sehr geordnet und kalkulierbar.

Wie bei sehr vielen dieser Immuntherapien.

Ja, klar. Danke schön. – Dann schaue ich in die Runde. Weitere Fragen? – Herr Vervölgyi, IQWiG, bitte.

Herr Wörmann hat mir eine Aussage vorweggenommen, die ich auch machen wollte, nämlich, dass es ein super Beispiel dafür ist, dass man auch bei seltenen Erkrankungen randomisierte Studien machen kann. In diesem Fall waren es knapp 130 Patienten in Deutschland. Trotzdem ist eine Studie mit knapp 400 Patienten randomisiert möglich gewesen. Das ist ein gutes Beispiel für andere Fälle, denke ich. Zu Ihrem Punkt, Herr Wörmann, dass wir uns auch die späteren Daten hätten ansehen sollen: Das haben wir gemacht. Wir haben auch die Daten zum neuen Datenschnitt in unsere Bewertungen aufgenommen. Das Problem hier ist allerdings, wie Sie eben gesagt haben, die fehlende Präspezifikation. Dazu hätte ich eine Frage an den pU. Sie haben im Dossier geschrieben und in der Publikation von Frau Hassel steht, dass es sich dabei um eine Auswertung von Patienten handelt, dass alle Patienten mindestens 36 Monate beobachtet worden sind. Das findet sich aber so in den Studienunterlagen nicht wieder. Könnten Sie etwas zur Präspezifikation dieses Datenschnitts sagen, weil Sie das auch in Ihrer Stellungnahme nicht gemacht haben?

Wir beginnen mit dem pU, danach kann Frau Hassel noch etwas sagen. Wer macht das für den pU?

Der zweite Datenschnitt, der spätere Datenschnitt war, wie Sie sagten, tatsächlich nicht präspezifiziert. Das war der Grund, weshalb wir uns nicht auf den konzentriert haben. Das Problem mit dem zweiten Datenschnitt ist nicht nur die fehlende Präspezifizierung, sondern auch die Tatsache, dass wir da tatsächlich Crossover haben und somit von einer Verzerrung auszugehen ist. Ich kann jetzt nicht genau sagen, wie lange die tatsächliche Beobachtungsdauer war, aber wir sehen deshalb den ersten Datenschnitt als den wichtigeren an.

Danke schön. Vielleicht ergänzend Frau Hassel.

Ich kann nicht viel ergänzen. Ich weiß nur, dass es minimal diese 36 Monate waren, wie der Median war. Insgesamt kann ich tatsächlich auch nicht sagen. Ich finde diesen Datenschnitt, auch wenn er nicht präspezifiziert ist, wichtig. Das kann ich nur unterstützen, weil wir trotzdem einen Effekt sehen. Der Crossover mildert den Effekt vielleicht ein wenig ab, aber er bleibt bestehen.

Danke schön. Herr von Vervölgyi, okay oder Nachfrage?

Genau, das deckt sich mit dem, was wir in unserer Bewertung geschrieben haben. Bei der fehlenden Präspezifikation besteht immer die Gefahr der ergebnisgesteuerten Auswertung. Deshalb ist dieser Datenschnitt aus verschiedenen Gründen, ich sage einmal, ergebnisunsicherer als der erste. Deshalb haben wir den primär herangezogen.