Oral hearing: Pembrolizumab (Neues Anwendungsgebiet: nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom, adjuvante Therapie, nach vorheriger Chemotherapie)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Es ist Montag, Anhörungstag, und ich begrüße Sie herzlich dazu. Bitte entschuldigen Sie die leichte Verspätung, aber das kann passieren. Mein Name ist Jörg Niemann. Ich bin stellvertretendes unparteiisches Mitglied im Gemeinsamen Bundesausschuss und stellvertretender Vorsitzender des Unterausschusses Arzneimittel. Ich vertrete heute Herrn Professor Hecken. Unsere heutige Anhörung bezieht sich auf die Nutzenbewertung des Wirkstoffs Pembrolizumab, hier – wir haben noch einen zweiten Fall – zur adjuvanten Behandlung des nicht kleinzelligen Lungenkarzinoms NSCLC. Basis ist die Dossierbewertung des IQWiG auf der Grundlage des eingereichten Dossiers des pharmazeutischen Unternehmers. Es sind schriftliche Stellungnahmen hierzu eingegangen: vom pharmazeutischen Unternehmer, der Firma MSD Sharp & Dohme, von den Fachgesellschaften von der Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie, der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie und der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie. Diese Fachgesellschaften haben eine gemeinsame Stellungnahme abgegeben. Weitere Stellungnahmen wurden von den pharmazeutischen Unternehmern Boehringer Ingelheim Pharma GmbH, Roche Pharma GmbH, GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG, Amgen GmbH, AstraZeneca GmbH sowie vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller eingereicht. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer MSD Sharp & Dohme müssten anwesend sein Frau Dr. Tränkl, Frau Frénoy, Frau Hecker und Herr Funk, für die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie Herr Professor Dr. Wörmann und Herr Professor Dr. Griesinger, für die Deutsche Gesellschaft für Pneumologie Herr Professor Dr. Huber

Herr Professor Dr. Huber ist in San Diego auf der Welt-Lungen-Konferenz und hat keinen guten Zugang. Er entschuldigt sich.

Das kann man gut nachvollziehen, danke für den Hinweis –, für die Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie in der Deutschen Krebsgesellschaft Herr PD Dr. Eberhardt, für Boehringer Ingelheim Pharma Frau Dr. Engelking und Herr Dr. Jumpertz, für Roche Pharma Frau Dr. Berning und Frau Dr. Martensson, für GlaxoSmithKline Frau Dr. Ederle und Frau Winkler, für Amgen Frau Glas und Herr Bartsch, für AstraZeneca Herr Couybes-Tilz und Frau Fimm sowie für den vfa Herr Dr. Rasch. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Zunächst erhält der pharmazeutische Unternehmer Gelegenheit, einzuführen. Wir werden danach in die Frage-und-Antwort-Runde eintreten und die Dinge stärker diskutieren. Wer macht das für den pharmazeutischen Unternehmer? – Frau Frénoy, Sie haben das Wort.

Vielen Dank, Herr Niemann. – Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für die Gelegenheit, Ihre Fragen bezüglich des Zusatznutzens von Pembrolizumab als adjuvante Behandlung in frühen Stadien des nicht kleinzelligen Lungenkarzinoms zu beantworten, basierend auf Ergebnissen der Studie KEYNOTE 091. Bevor ich in die Thematik einsteige, möchte ich Ihnen kurz meine Kolleginnen und Kollegen vorstellen, die mit mir gemeinsam MSD bei dieser Anhörung vertreten: Herr Funk vom Bereich Medizin beantwortet Fragen zu unseren klinischen Studien, Frau Tränkl vom Bereich HTA übernimmt statistische und methodische Fragen, und Frau Hecker vom Bereich Market Access ist verantwortlich für Fragen zum Dossier. Mein Name ist Edith Frénoy, und ich koordiniere bei MSD den Bereich Nutzenbewertung. Das nicht kleinzellige Lungenkarzinom, kurz NSCLC, ist eine häufige und lebensbedrohliche Krankheit in Deutschland. In den vergangenen Jahren gab es im späten Tumorstadium des NSCLC signifikante Therapiefortschritte für Patientinnen und Patienten, die die Prognose vieler Menschen deutlich verbessert hat. Jedoch waren für Patientinnen und Patienten in frühen Stadien des NSCLC systemische Therapieoptionen limitiert. Mit Pembrolizumab als Monotherapie zur adjuvanten Behandlung der frühen Stadien des NSCLC nach vollständiger Resektion und platinbasierter Chemotherapie bringen wir eine neue Immuntherapieoption für Patientinnen und Patienten in einem Therapiegebiet mit hohem Medical Need. Bei der adjuvanten Behandlung handelt es sich um Patientinnen und Patienten, die gerade eine schwerwiegende Operation am geöffneten Brustkörper hinter sich gebracht haben. Patientinnen und Patienten gelten als tumorfrei mit dem Ziel, sie so lange wie möglich rezidivfrei zu halten. In der Studie KEYNOTE 091 konnten wir genau das zeigen. Pembrolizumab konnte die Patientinnen und Patienten im Durchschnitt 13 Monate länger rezidivfrei halten. Dies spiegelt sich auch deutlich im Gesamtüberleben wider. Hier wurde ein numerischer Vorteil festgestellt. Deshalb wurde Pembrolizumab in die Leitlinien aufgenommen und wird im Behandlungsalltag angewendet. Tatsächlich ist Pembrolizumab derzeit die einzige Möglichkeit einer Immuntherapie beim adjuvanten NSCLC für Patientinnen und Patienten mit PDL-1-Expression kleiner als 50 Prozent. Das sind ungefähr 70 Prozent der Patientinnen und Patienten im vorliegenden Anwendungsgebiet. Als pU können wir uns nicht erklären, wie das IQWiG zu seiner Bewertung „geringeren Nutzen“ kommen konnte. Das in dieser Studie beobachtete Sicherheitsprofil von Pembrolizumab stimmt in der Gesamtschau mit dem bekannten, bereits in der Fachinformation ausgewiesenen Sicherheitsprofil von Pembrolizumab überein, ein Sicherheitsprofil, das immer wieder bestätigt wurde, und womit Ärzte gut umgehen können. Bei einem Vergleich gegenüber Placebo sind Nachteile bei den Nebenwirkungen nicht überraschend, doch wirken sich Nebenwirkungen in der Studie KEYNOTE 091 nicht auf die Lebensqualität der Patientinnen und Patienten aus. Wesentlich stärker überwiegen die Vorteile von Pembrolizumab, indem das Auftreten eines Rezidivs, das einen drastischen Einschnitt und häufig auch einen Wechsel in ein palliatives Therapiesetting bedeutet, um 13 Monate verzögert wurde. Zusammenfassend ist Folgendes hervorzuheben: Pembrolizumab ist für 70 Prozent der Patientinnen und Patienten die einzig verfügbare Immuntherapie im adjuvanten kurativen Setting des NSCLC. Das Sicherheitsprofil von Pembrolizumab stimmt mit dem bekannten, geprüften und gut behandelbaren Sicherheitsprofil überein. Hier hat sich nichts geändert. In der Studie KEYNOTE 091 konnte Pembrolizumab Patientinnen und Patienten 13 Monate länger rezidivfrei halten. Aus den Ergebnissen der KEYNOTE 091 leiten wir somit einen geringen Zusatznutzen in der adjuvanten Situation des NSCLC ab. – Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit, und wir freuen uns jetzt auf die Diskussion mit Ihnen.

Vielen Dank. – Ich möchte die erste Frage an die Kliniker richten. In ihrer Stellungnahme weisen Sie darauf hin, dass in der Studie KEYNOTE 091 circa 32 Prozent der Patientinnen und Patienten im Kontrollarm eine Folgetherapie mit einem Immuncheckpoint-Inhibitor erhielten, während dies nur für 11 Prozent im Pembrolizumab-Arm der Fall war. Daraus ergebe sich ein Einfluss auf die Ergebnisse zum Gesamtüberleben. Inwieweit spiegeln diese Folgetherapien die Versorgungsrealität wider? Wie schätzen Sie die Relevanz der Folgetherapien für die Ergebnisse der Studie KEYNOTE 091 ein? Wer möchte? –Herr Wörmann.

Ich fange an, die Kollegen können das dann ergänzen. Wir sind hier im kurativen Bereich. Das ist für uns wichtig. Wir sind nicht im palliativen Bereich, wir sind im kurativen Bereich. Deshalb ist es wichtig, dass gezeigt wurde, dass die mittlere Überlebenszeit verlängert wurde. Der wichtigere Punkt aber ist die Überlebensrate nach einem bestimmten Zeitpunkt, bei dem es die Chance gibt, wirklich geheilt zu sein. Da sehen wir beim Gesamtüberleben, aber noch deutlicher beim krankheitsfreien Überleben, dass es einen deutlichen Vorteil für die adjuvante Therapie mit Pembrolizumab gibt. Der kritische Punkt beim Gesamtüberleben ist in allen Anhörungen zum kurativen Setting, wie effektiv die Zweitlinientherapie ist und welchen Einfluss sie auf das Gesamtüberleben haben kann, speziell auf die Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit. Das ist beim Lungenkarzinom nicht neu, so haben wir es auch bei vielen anderen Entitäten im kurativen Bereich mit Ihnen diskutiert. Die Besonderheit der letzten fast zehn Jahre ist, dass die Immuncheckpoint-Inhibitoren regelhaft bei Patienten im Rezidiv eingesetzt werden, die bisher nur Chemotherapie bekommen haben. Das ist die Erstlinientherapie im Rezidiv. Das erklärt sicherlich auch, warum es in verschiedenen teilnehmenden Ländern einen so großen Unterschied zwischen Immuncheckpoint-Inhibitoren und anderen Patienten gab. Die Patienten, die schon einen Immuncheckpoint-Inhibitor gehabt haben, bekommen nicht sofort wieder einen. Aber die, die noch keinen Immuncheckpoint-Inhibitor bekommen haben, also im Kontrollarm gewesen sind, bekommen selbstverständlich einen Immuncheckpoint-Inhibitor. Das hat für sich wieder eine Chance, die Überlebenszeit zu verlängern. Dadurch ist die Gesamtüberlebenszeit ein wenig methodisch verwässert, weil dieser deutliche Unterschied zugunsten der Patienten, die diesen langzeitverlängernden Immuncheckpoint-Inhibitor bekommen haben, drin ist. Sie dürfen mich unterbrechen, wenn ich zu konfus oder nicht klar genug rede, Herr Niemann. Der wichtige Punkt ist, dass wir hier klar ein Präparat oder eine Gruppe von Präparaten in der Hand haben, die die Lebenszeit verlängern, und die sind ungleich eingesetzt worden. Ob das in Deutschland in der Versorgungssituation genauso ist, kann ich nicht sagen. Es gibt das CRISP-Register, Herr Griesinger hat das schon aufgezeigt, er könnte das noch einmal sagen, aber wir halten bei dieser Entität krankheitsfreies Überleben für den valideren Endpunkt. Der ist so deutlich und zeigt nicht nur in der medianen krankheitsfreien Überlebenszeit den Vorteil zugunsten des Präparates, sondern auch in der Überlebensrate nach zum Beispiel zwei Jahren und nach den später publizierten Daten auch noch später, sodass es wohl ein konstanter Effekt ist, der insgesamt mehr Patienten langfristig heilt.

Vielen Dank. Das war gut nachzuvollziehen, keine Frage. – Herr Professor Griesinger.

Vom CRISP-Register kann ich tatsächlich noch keine Daten beisteuern, weil wir noch nicht genügend Patienten überblicken. Worauf ich aber hinweisen möchte: Wir hatten auch beim Atezolizumab adjuvante Therapieverfahren intensiv diskutiert. Die Nachbehandlung in der kurativen Situation ist eine komplexe, weil es unterschiedliche Rezidivmuster gibt. Nicht alle müssen immer gleich systemisch behandelt werden, und so ergeben sich die Unterschiede in der Behandlungsstrategie. Wie Herr Wörmann sagte – dem kann ich nichts hinzufügen –, Patienten, die schon eine Immuncheckpoint-Inhibitor-Therapie in der Adjuvanz hatten, bekommen tendenziell etwas weniger Immuncheckpoint direkt, wenn sie rezidivieren.

Herr Dr. Eberhardt.

Ich wollte noch ergänzen: Herr Wörmann und Herr Griesinger haben darauf hingewiesen, es ist mittlerweile so, dass jeder Patient mit Lungenkarzinom, egal, ob nicht kleinzellig oder kleinzellig, irgendwann in seiner Biografie oder seiner Geschichte die Immuntherapie, also die Checkpoint-Inhibitoren bekommt, meistens in Kombination mit Chemotherapie, zumindest am Anfang. In der Tat ist es so, dass bei den Patienten in der kurativen Situation, wenn ein Rezidiv auftritt, wenn sie das bis zu dem Zeitpunkt noch nicht gehabt haben, die Behandlung gemacht wird.

Danke schön. – Bevor wir in die allgemeine Fragerunde eintreten, habe ich eine Frage an den pharmazeutischen Unternehmer. In Ihrer Stellungnahme geben Sie an, dass der Anteil von Personen in der Studie KEYNOTE 091, die abweichend von der UICC-Klassifikation Version 7 nach aktueller Klassifikation Version 8 im Stadium III b klassifiziert werden – jetzt kommt das Zitat – „mit großer Wahrscheinlichkeit sehr gering sein dürfte“. Können Sie diesen Anteil genauer quantifizieren oder erläutern, wie Sie zu dieser Annahme kommen? – Frau Hecker, bitte.

Durch die explizite Abstellung der Definition von Patientinnen und Patienten mit hohem Rezidivrisiko im Zulassungstext auf die Ein- und Ausschlusskriterien der Studie KEYNOTE 091 ist sichergestellt, dass alle in der Studie untersuchten Patienten Teil des vorliegenden Anwendungsgebietes und entsprechend Teil der zugrunde liegenden Fragestellung sind. In der Fachinformation wird unter dem Abschnitt 5.1 beschrieben, die entsprechenden Selektionskriterien entsprechen den einzelnen Tumorstadien nach UICC Version 7. Daraus ergibt sich, dass diese Umklassifizierung, die vorgekommen ist, keinen Einfluss auf die Zugehörigkeit der Patienten auf das vorliegende Anwendungsgebiet hat.

Danke schön. – Ich eröffne die allgemeine Fragerunde. Frau Pitura von der KBV, bitte.

Ich habe eine Anschlussfrage zu der Frage zu den geeigneten Folgetherapien. Ich möchte die Kliniker gerne fragen, was der Behandlungsstandard bei Patienten mit lokoregionärem Rezidiv ist. Welche Rolle spielt die alleinige Systemtherapie bei Patienten mit lokoregionärem Rezidiv?

Danke für die Frage. Wer möchte darauf antworten? – Herr Professor Griesinger, bitte.

Das kommt ein wenig darauf an. Wenn das ein resektables lokoregionäres Rezidiv wäre, würde man das gegebenenfalls operieren, wenn das lungenfunktionell funktioniert. Wenn das nicht der Fall ist – ich würde sagen, das ist überwiegend vermutlich nicht der Fall –, dann würden diese Patienten vermutlich eine Strahlentherapie, vielleicht auch eine definitive Radiochemotherapie bekommen. Wenn sie nur eine Strahlentherapie bekommen, wäre es nicht möglich, ihnen zum Beispiel einen Immuncheckpoint-Inhibitor zu geben, weil das nicht der Zulassung entsprechen würde. Das geht nur bei einer Strahlenchemotherapie, gefolgt von Durvalumab beim PD-L1 über 1 Prozent. So ergibt sich auch die Tatsache, dass es Patientengruppen gibt, die rezidivieren, die keinen Immuncheckpoint-Inhibitor erhalten. Das wäre lokoregionäres Rezidiv, also entweder Operation oder Strahlentherapie oder eventuell Strahlenchemotherapie.

Vielen Dank. – Herr Eberhardt, Sie möchten auch etwas dazu sagen?

Ich möchte kurz ergänzen: Herr Griesinger hat es ausführlich gesagt. Das ist eine sehr individuelle, patientenorientierte Entscheidungsfindung. Das Patientenkollektiv ist sehr heterogen.

Vielen Dank. – Ich habe eine Wortmeldung von Herrn Sievers vom GKV-Spitzenverband.

Das betrifft den gleichen Themenkomplex. Einmal noch zur Klarstellung bzw. um es selbst persönlich noch einmal festzustellen: Für die Patienten, die Fernmetastasen entwickeln, empfiehlt die S3-Leitlinie die systemische Behandlung mit Immuncheckpoint-Inhibitoren, gegebenenfalls in Kombination mit einer Chemotherapie. Bin ich in der Annahme richtig?