Oral hearing: Letermovir (Neues Anwendungsgebiet: CMV-Erkrankung, Prophylaxe nach Nierentransplantation)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Wir haben Montag, Anhörungstag. Jetzt haben wir zwei Dossiers, zum einen D-999 und D-1003. Es geht um den Wirkstoff Letermovir, zum einen Prophylaxe einer CMV-Reaktivierung nach Nierentransplantation bei Erwachsenen und Prophylaxe einer CMV-Reaktivierung nach allogener Stammzelltransplantation – hier geht es um eine Neubewertung nach Überschreiten der 30-Millionen-Euro-Grenze. Das andere ist ein neues Anwendungsgebiet. Wir haben zwei Dossierbewertungen des IQWiG, die Basis des Stellungnahmeverfahrens sind. Das sind zum einen die vom 7. März 2024 und die vom 11. März 2024. Wir haben zum Dossier 999 Anmerkungen zum einen des pharmazeutischen Unternehmers MSD Sharp & Dohme, von Takeda Pharma, von Herrn Professor Dr. Budde von der Charité und von Herrn Professor Dr. Witzke vom Universitätsklinikum in Essen sowie vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller erhalten. Zum Dossier 1003 haben wir Stellungnahmen von MSD Sharp & Dohme, Takeda Pharma, der Deutschen Arbeitsgemeinschaft für Hämatopoetische Stammzelltransplantation und Zelluläre Therapie gemeinsam mit der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie, Herrn Professor Dr. Vehreschild, Frau Dr. Hopff und Herrn Dr. Wingen-Heimann sowie vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller erhalten. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer MSD Sharp & Dohme müssten anwesend sein Frau Frénoy, Frau Walz, Frau Dr. Brüning, Herr Seddiqzai und Herr Dr. Ziegler, für die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie Herr Dr. Teschner und Herr Professor Dr. Wörmann, für die Charité Berlin Herr Professor Dr. Budde – er fehlt –, für die Uniklinik Köln Herr Professor Dr. Vehreschild – er fehlt –, Frau Dr. Hopff und Herr Dr. Wingen-Heimann, für die DAG-HSZT Herr Professor Dr. Stelljes, für die Klinik für Infektiologie in Essen Herr Professor Dr. Witzke – er fehlt –, für Takeda Frau Biebernick und Frau Steuber – Fragezeichen – sowie für den vfa Herr Bussilliat. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich erteile zunächst dem pU das Wort. Vielleicht kann man für beide Bereiche gemeinsam einführen, danach behandeln wir D-999 und D-1003 nacheinander. – Frau Frénoy, bitte.

Vielen Dank. Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank, dass wir unsere Sicht der Dinge darstellen dürfen. Ich möchte Ihnen zunächst meine Kolleginnen und Kollegen vorstellen: Nadine Walz, verantwortlich für Antiinfektiva im Bereich Market Access, Dr. Lukas Ziegler und Suleyman Seddiqzai vom Bereich HTA, die maßgeblich für die Dossiererstellung verantwortlich waren, und Dr. Janina Brüning vom Bereich Antiinfektiva Medizin. Mein Name ist Edith Frénoy, ich koordiniere bei MSD den Bereich Nutzenbewertung. Wie Professor Hecken sagte, tauschen wir uns heute zu zwei Anwendungsgebieten von Letermovir aus, zum einen Letermovir als CMV-Prophylaxe nach einer Nierentransplantation für Patientinnen und Patienten mit hohem Risiko für eine CMV-Infektion und zum anderen Letermovir als erste und einzige CMV-Prophylaxe für Patientinnen und Patienten nach einer allogenen Stammzelltransplantation. Das Zytomegalievirus, kurz CMV, gehört zu den humanen Herpesviren. Nach der Primärinfektion verbleibt es im Körper, was bei ungefähr der Hälfte der Population in Deutschland der Fall ist. Für die meisten Menschen ist eine CMV-Infektion harmlos. Für Empfängerinnen und Empfänger eines Nierentransplantats oder eines Stammzelltransplantats kann eine CMV-Infektion jedoch gravierende Folgen haben. Der medizinische Bedarf für eine gut wirksame und verträgliche CMV-Prophylaxe ist somit in beiden Anwendungsgebieten hoch. Ich möchte zuerst die Lage für Patientinnen und Patienten schildern, die eine neue Niere erhalten. Diese warten zum Teil bis zu zehn Jahre auf eine neue Niere. In Deutschland erhalten ungefähr 300 Patientinnen und Patienten pro Jahr eine CMV-positive Niere, aber sie sind selbst CMV-negativ. Diese Patientinnen und Patienten haben ein fünffach erhöhtes Risiko für eine CMV-Erkrankung. Hier ist es besonders notwendig, einer CMV-Infektion vorzubeugen, da diese zu schweren Komplikationen wie Abstoßung und Transplantatverlust führen kann. Heute erhalten Patientinnen und Patienten eine Prophylaxe mit Valganciclovir oder Ganciclovir. Eine der häufigsten und schwerwiegendsten Nebenwirkungen ist hier das Auftreten von Leukopenie und Neutropenie. Das ist mit einem deutlich erhöhten Risiko einer Dosisreduktion der Prophylaxe, der begleitenden Immunsuppression und anderer Medikamente assoziiert. Dies kann zum Versagen der Prophylaxe, zur Entwicklung einer Resistenz oder zur Abstoßung führen, im schlimmsten Fall sogar zum Transplantatverlust. In der Studie P002 zeigte sich unter Letermovir eine statistisch signifikante Vermeidung von Leukopenie und Neutropenie im Vergleich zu Valganciclovir bei gleicher Effektivität. Letermovir bietet somit eine wirksame Prophylaxe mit einem bevorzugten Sicherheitsprofil. Insgesamt ergibt sich somit ein Hinweis auf einen erheblichen Zusatznutzen von Letermovir gegenüber Valganciclovir. Ich möchte jetzt die Lage für Patientinnen und Patienten schildern, die eine allogene Stammzelltransplantation erhalten. Als Vorbereitung auf die Stammzelltransplantation wird das Immunsystem fast gänzlich zerstört. Patientinnen und Patienten sind in dieser Phase bis zum Anwachsen des Transplantats einem hohen Infektionsrisiko ausgesetzt. Wenn es zu einer CMV-Reaktivierung kommt, kann dies zu schweren Komplikationen und sogar zum Tod führen. Vor der Einführung von Letermovir im Jahr 2018 wurden Patientinnen und Patienten im Rahmen einer präemptiven Therapie behandelt, die jedoch mit erheblichen Nebenwirkungen verbunden ist. Dies gefährdete den Erfolg der Stammzelltransplantation. In Deutschland profitieren seit 2018 nun circa 1.500 Patientinnen und Patienten pro Jahr erstmals von einer wirksamen und sicheren CMV-Prophylaxe mit Letermovir. Dieser Paradigmenwechsel spiegelt sich in nationalen und internationalen Leitlinien wider. Bei der Einführung von Letermovir 2018 hat MSD bereits Daten aus der zulassungsbegründenden Studie P001 vorgelegt. Diese zeigen, dass eine Prophylaxe mit Letermovir das Risiko einer klinisch bedeutsamen CMV-Infektion erheblich senkt, außerdem, dass das Sterberisiko im Letermovir-Arm im Vergleich zu Placebo deutlich verringert ist. Die Ergebnisse der Studie P001 und die Erfahrungen der letzten sechs Jahre werden durch die Real-World-Evidence-Studie CELESTIAL gestützt. Diese retrospektive Beobachtungsstudie, in der Letermovir im deutschen Versorgungskontext evaluiert wird, zeigt eine statistisch signifikante Verringerung des Sterberisikos und bestätigt das sehr gute Sicherheitsprofil von Letermovir. In der Gesamtschau ergibt sich somit ein Hinweis auf einen erheblichen Zusatznutzen einer Prophylaxe mit Letermovir gegenüber Placebo. – Vielen Dank, wir freuen uns jetzt auf die Diskussion zu den zwei Anwendungsgebieten.

Herzlichen Dank für diese Einführung, Frau Frénoy. Ich habe zwei Fragen. Die erste zielt auf das Dossier 999, also auf die Niere, ab. Wie schätzen die Kliniker die zusätzliche Gabe von Aciclovir im Interventionsarm ein? Hier hat das IQWiG gewisse Fragen aufgeworfen, die wir versuchen müssen, heute zu klären. Beim Dossier 1003 war ein Problem, wie es mit der gemäß Zulassung möglichen Verlängerung der Prophylaxe mit Letermovir über 100 Tage hinaus aussieht. Das ist hier in der Studie nicht durchgeführt worden und deshalb die wichtige Frage: Ist das in der klinischen Praxis eine relevante Option, oder ist das zulassungsgemäß möglich, aber es wird regelhaft nicht gemacht? Der zweite Fragenkomplex zum Dossier 1003: Wie ist die Aussagekraft in der Kategorie Mortalität jeweils zu den Auswertungszeitpunkten zu Woche 24 und 48 zu bewerten? Ich sehe, als erstes hat sich Herr Professor Stelljes gemeldet. Herr Stelljes, dann bekommen Sie als erstes das Wort, bitte schön.

Vielen Dank. Ich nehme zu der Frage Verlängerung über 100 Tage hinaus kurz Stellung: Das ist sicherlich nicht unbedingt bei allen CMV-seropositiven Patienten notwendig, aber wir haben nicht unwesentlich wenig Patienten, die über 100 Tage hinaus oder länger noch eine relevante tranplantationsspezifische Komplikation, die überschießende Immunreaktion Transplantat gegen Graft-versus-Host-Erkrankung haben, die eine entsprechende immunsuppressive-Therapie erforderlich machen. Diese Patienten haben zusätzlich einige andere Komplikationen, möglicherweise auch eine Transplantatinsuffizienz, bedingt durch die GvHD. Das heißt, sie sind im hohen Risiko für Komplikationen hinsichtlich einer möglichen präemptiven Therapie durch die klassischen Virostatika. Die haben ohne Frage einen deutlichen Benefit von der Verlängerung der CMV-Prophylaxe mit Letermovir.

Herzlichen Dank. – Herr Dr. Teschner hat sich auch gemeldet.

Ich bin kein Nierentransplanteur, aber zur Frage des Aciclovir: Das Letermovir ist tatsächlich CMV-spezifisch. Das heißt, um letztendlich non-CMV-Herpesvirus-Reaktivierung zu verhindern, müssen wir das Aciclovir dazugeben. Aber das ist nicht entweder/oder, sondern eine notwendige Ergänzung. Hinsichtlich der Verlängerung über Tag 100, das hat Matthias Stelljes klar gesagt, haben wir eine Subgruppe, bei der es definitiv sehr wertvoll ist, dass wir eine Zulassung bekommen. Bislang haben wir Einzelfallanträge stellen müssen. Bezüglich der Sterblichkeit: Bis Woche 24, also die ersten drei Monate nach HSCT, sind die Patienten substanziell vulnerabler als zu Woche 48. Dass wir in dieser frühen Phase einen Impact sehen, wundert uns als Kliniker nicht, weil die Patienten in der Phase extrem empfindlich sind. Sie haben zusätzlich Immunsuppression. Sie haben häufig noch nicht komplett stabil rekonstituiert. In Woche 48, also ungefähr Tag 200, ist die Situation klinisch Gott sei Dank etwas stabiler, sodass dann diese Reaktivierung und vor allem die Behandlung mit toxischen Medikamenten nicht mehr so einen substanziellen Impakt hat.

Danke schön, Herr Dr. Teschner. – Herr Professor Wörmann von den Klinikern hat sich noch gemeldet, dann Frau Wenzel-Seifert von der Deutschen Krankenhausgesellschaft mit einer Frage und Frau Ludwig vom GKV-SV. Herr Professor Wörmann, bitte.

Die Kollegen sind perfekt in diesem Gebiet und international hochversiert. Die Daten der Extensionsstudie sind 2024 erst als randomisierte Studie publiziert worden, sodass wir nicht einfach nur sagen müssen, wir haben das, sondern es gibt eine randomisierte Studie, die das genau belegt. Insofern sind wir auf einer guten evidenzbasierten Grundlage, auch für die Verlängerung der Therapie um weitere 100 Tage. Das haben wir in unserer Stellungnahme aufgeführt.

Herzlichen Dank, Herr Professor Wörmann. Jetzt habe ich Frau Wenzel-Seifert, dann Frau Ludwig.

Guten Tag! Frau Wenzel-Seifert und ich, Frau Blauwitz, von der DKG sitzen heute gemeinsam im Raum. Deshalb meldet sich Frau Wenzel-Seifert, auch wenn ich als Frau Blauwitz etwas sagen möchte.

Dann haben Sie das Wort, Frau Blauwitz.

Sie sind gerade auf den Punkt der längeren Gaben von Letermovir über die 100 Tage hinaus eingegangen. Dazu habe ich eine Nachfrage an die Kliniker. Sie haben gerade ausgeführt, dass es einen nicht unwesentlichen Anteil an Personen gibt, die von dieser längeren Gabe profitieren. Können Sie das aus Ihrer Erfahrung und Praxis quantifizieren? Das wäre die eine Frage, und die zweite Frage dazu wäre: Anhand welcher Kriterien wird die Entscheidung für die verlängerte Gabe konkret getroffen?

Herzlichen Dank, Frau Blauwitz. – Herr Professor Stelljes, bitte.

Ich würde den Anteil der Patienten auf circa 30 Prozent berechnen. Das sind die Patienten, bei denen wir vermuten müssen, dass sie noch eine akute bzw. in chronische GvHD-übergehende Problematik haben, die eine entsprechende immunsuppressive Therapie erforderlich machen. Das sind durchaus relevante Anteile an Patienten.

Danke schön. – Herr Dr. Teschner.

Dem kann und will ich nicht widersprechen und würde mich vollumfänglich anschließen.

Herzlichen Dank. – Frau Blauwitz. Frage beantwortet, Weitere Frage?

Die erste Komponente der Frage war beantwortet. Vielen Dank. Die zweite Frage war, nach welchen Kriterien das konkret entschieden wird.

Herr Professor Stelljes, können Sie uns dazu etwas sagen?

Das ergibt sich aus der Situation, wie schon angedeutet, Notwendigkeit der immunsuppressiven Therapie. Das ist eigentlich das Hauptkriterium, weil jeder unter immunsuppressiver Therapie im Risiko für eine CMV-Reaktivierung ist.