Oral hearing: Durvalumab (Neues Anwendungsgebiet: hepatozelluläres Karzinom, Erstlinie, Monotherapie)

Meine Damen und Herren, ich darf Sie ganz herzlich zu unserer heutigen Anhörung zum Wirkstoff Durvalumab begrüßen. Wie Sie sehen, ist Herr Professor Hecken heute Morgen nicht da. Er musste ganz kurzfristig ins Bundesgesundheitsministerium, zu einem Termin bei Herrn Lauterbach. Ich vertrete ihn heute Morgen und grüße Sie herzlich aus Hamburg. Mein Name ist Christian Zahn. Ich bin stellvertretendes unparteiisches Mitglied des Gemeinsamen Bundesausschusses und stellvertretender Vorsitzender des Unterausschusses Arzneimittel. Durvalumab ist als Monotherapie bei Erwachsenen zur Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen, nicht resezierbaren hepatozellulären Karzinoms angezeigt. Die heutige Anhörung bezieht sich auf die Stellungnahme des IQWiG vom 8. März 2024. Neben dem pharmazeutischen Unternehmer AstraZeneca haben BeiGene Germany, Eisai GmbH, Roche Pharma AG sowie in einer gemeinsamen Stellungnahme die Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie der DGHO, die AIO, und die Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie und Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten, die DGVS, Stellung genommen, außerdem der Verband Forschender Arzneimittelhersteller, vfa. Meine Damen und Herren, wie immer führen wir Wortprotokoll, und ich bin gehalten, zu Beginn die Anwesenheit festzustellen, damit sie in diesem Protokoll dokumentiert werden kann: Für AstraZeneca sind Frau Specht, Herr Dr. Bergner, Frau Dr. Schlaphoff und Frau Dr. Wißbrock zugeschaltet. Von den Klinikern sind Herr Professor Wörmann und Herr Professor Arnold zugeschaltet. Außerdem sind von Eisai Herr Mann und Herr Dr. Peters zugeschaltet. Bei Frau Rottler von Roche setzen wir zunächst ein Fragezeichen, während Frau Milicic-Quakili für Roche zugeschaltet ist. Von BeiGene ist Frau Reinart zugeschaltet, während wir bei Herrn Maier ein Fragezeichen setzen. Vom vfa ist Herr Bussilliat zugeschaltet.

Frau Rottler hat im Chat geschrieben, dass sie anwesend ist!

– Okay, dann halten wir fest, dass Frau Rottler auch da ist; vielen Dank. Nunmehr gebe ich dem pharmazeutischen Unternehmer die Gelegenheit, eine Stellungnahme abgeben. – Frau Specht, Sie haben das Wort; bitte schön.

Vielen herzlichen Dank, Herr Zahn, und auch von uns schöne Grüße aus Hamburg. – Sehr geehrte Damen und Herren, sehr geehrtes Gremium, bevor ich fortfahre, würde ich gerne das Team vorstellen, das heute mit mir hier ist. Das sind Herr Dr. Bergner und Frau Dr. Schlaphoff aus dem Bereich Medizin von AstraZeneca; Frau Dr. Wißbrock und ich repräsentieren den Bereich „Marktzugang und Erstattung“ bei AstraZeneca. Wie bereits von Ihnen, Herr Zahn, erwähnt, geht es heute um Durvalumab in der Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen und nicht resezierbaren hepatozellulären Karzinoms. Durvalumab ist in dieser Indikation bereits seit über einem Jahr zugelassen, allerdings bisher nur in der Kombination mit Tremelimumab, einem Anti-CTLA-4-Antikörper. Dieses Kombinationsregime wurde letztes Jahr auch hier durch das Gremium bewertet. Die Kombination aus Durvalumab und Tremelimumab ist bereits von der deutschen S3-Leitlinie empfohlen und ist etablierter Standard. Wir sprechen heute aber über die Durvalumab-Monotherapie. Bei Durvalumab handelt es sich um einen mittlerweile sehr gut bekannten Wirkstoff, der bereits beim nicht-kleinzelligen und kleinzelligen Karzinom wie auch bei biliären Tumoren zugelassen ist. Als Immuncheckpoint-Inhibitor verbessert Durvalumab die antitumorale Immunantwort. Wir sprechen heute über die Indikation „Hepatozelluläres Karzinom“; ich kürze das als HCC ab. Das ist die häufigste Form des Leberkrebses und gehört noch immer zu den häufigsten krebsbedingten Todesursachen in Deutschland. Entsprechend hoch ist hier auch der therapeutische Bedarf. Die Patienten und Patientinnen im Anwendungsgebiet befinden sich bereits in einem fortgeschrittenen Stadium. Das Besondere beim HCC ist, dass es häufig infolge einer Leberzirrhose entsteht. Betroffene Patienten und Patientinnen leiden entsprechend oft an einer eingeschränkten Leberfunktion, die nicht nur die Prognose verschlechtert, sondern auch die Wahl der Therapie einschränken kann. In dieser Therapiesituation ist es somit von großer Bedeutung, Behandlungsoptionen zu haben, die die Leberfunktion nicht zusätzlich zur bestehenden Grunderkrankung beeinträchtigen. Mit Durvalumab wurde nun die erste immunonkologische Monotherapie für das fortgeschrittene und nicht resezierbare HCC zugelassen. Für Patienten und Patientinnen steht damit eine zusätzliche Therapieoption zur Verfügung. Ich möchte nun auf die zulassungsbegründende Studie HIMALAYA eingehen. Wir haben auch im letzten Jahr bei der Bewertung des Kombinationsregimes aus Durvalumab und Tremelimumab über die HIMALAYA-Studie gesprochen. Für die Zulassung der Durvalumab-Monotherapie war hier ein weiterer Interventionsarm dieser HIMALAYA-Studie maßgeblich. Bei HI-MALAYA handelte es sich um eine randomisierte Phase-III-Studie, in die Patienten und Patientinnen mit fortgeschrittenem oder nicht resezierbarem HCC ohne bisherige systematische Therapie eingeschlossen wurden. In der Studie wurde Durvalumab als Monotherapie gegenüber dem ehemals langjährigen Therapiestandard im HCC, dem Sorafenib, verglichen. Die Daten der HIMALAYA-Studie zeigten, dass Durvalumab als Monotherapie gegenüber Sorafenib eine effektive und verträgliche Therapiealternative darstellt. Besonders bemerkenswert ist, was wir in den Langzeitdaten sehen, dass nämlich nach vier Jahren weiterhin 20 Prozent der Patientinnen und Patienten, die eine Durvalumab-Monotherapie erhalten haben, noch am Leben sind. Somit können wir ergänzend zu den Daten des vorherigen Datenschnitts nach drei Jahren nunmehr sagen, dass es einen konstanten und relevanten Anteil an Patienten und Patientinnen gibt, die dauerhaft von der Behandlung mit Durvalumab profitieren. Die ESMO hat die klinischen Vorteile der Durvalumab-Monotherapie in dieser Indikation mit einer Punktzahl von vier bewertet, was im nichtkurativen Setting einen erheblichen klinischen Nutzen bedeutet. Schauen wir uns jetzt das Ganze einmal aus der Sicht der Nutzenbewertung an. Wir haben im vorliegenden Anwendungsgebiet gemäß der Definition der zweckmäßigen Vergleichstherapie zwei relevante Therapieoptionen. Die Aufteilung erfolgt hier in Abhängigkeit von der Schwere der Lebererkrankung. Die erste Population sind die Patienten und Patientinnen mit Child-Pugh A; das sind diejenigen mit einer guten Leberfunktion und ohne Leberzirrhose. Hier ist die zVT gemäß Definition die Kombination aus Atezolizumab und Bevacizumab. Die zweite Teilpopulation umfasst die Patientinnen und Patienten mit Child-Pugh B; das sind diejenigen mit einer mäßigen Leberfunktion. Hier besteht die zVT in Best Supportive Care. In meinen nachfolgenden Erläuterungen werde ich mich lediglich auf die erste Teilpopulation beziehen, also die Patienten mit Child-Pugh A; denn für Patienten mit Child-Pugh B liegt keine Evidenzaussicht der Nutzenbewertung vor. Die pivotale Studie HIMALAYA deckt die erste Teilpopulation ab. Wie bereits erwähnt, bildete den Vergleichsarm in dieser Studie Sorafenib. Heutzutage stellen die immunonkologischen Kombinationstherapien den Standard dar. Aus diesem Grund wurde im Dossier ein adjustierter indirekter Vergleich auf Basis der HIMALAYA-Studie und der IMbrave150-Studie über den Brückenkomparator Sorafenib durchgeführt. Beide Studien wurden bereits im Rahmen der Nutzenbewertung des Kombinationsregimes als hinreichend vergleichbar für die Nutzenbewertung und für die Durchführung des indirekten Vergleichs angesehen. Basierend auf den Ergebnissen des indirekten Vergleichs zeigt sich für Durvalumab-Monotherapie gegenüber der zVT Atezolizumab in Kombination mit Bevacizumab kein statistisch signifikanter Unterschied. Ein Zusatznutzen im Vergleich zu zVT wird an dieser Stelle von uns nicht abgeleitet. Zusammenfassend lässt sich also sagen: In der Zulassungsstudie HIMALAYA konnte gezeigt werden, dass Durvalumab im Vergleich zu Sorafenib eine wirksame und sichere Therapieoption darstellt. Damit steht erstmalig eine zugelassene immunonkologische Monotherapie für Patienten mit fortgeschrittenem oder nicht resezierbarem HCC zur Verfügung. Basierend auf dem indirekten Vergleich mit der Studie IMbrave150 wurde kein statistisch signifikanter Unterschied gegenüber der zVT Atezolizumab in Kombination mit Bevacizumab gezeigt. – Damit bedanke ich mich für Ihre Aufmerksamkeit.

Vielen Dank, Frau Specht, für Ihre Stellungnahme. – Ich habe gleich eine Frage an die Kliniker: Sie führen in Ihrer schriftlichen Stellungnahme aus, dass es sich bei Durvalumab um eine wirksame und besser verträgliche Therapie als Sorafenib handele, ein Vorteil gegenüber Atezolizumab plus Bevacizumab oder Durvalumab plus Tremelimumab jedoch nicht belegt sei. Des Weiteren geben Sie an, dass bei der Wahl das Nebenwirkungsprofil entscheidend sei; bei Kontraindikation oder Unverträglichkeit sei eine Monotherapie mit Durvalumab eine Alternative zu den Kombinationstherapien. Könnten Sie bitte weiter ausführen, welche konkreten Patienteneigenschaften hierbei im Vordergrund stehen?

Ich nehme gerne mal den ersten Aufschlag, Herr Zahn.

Herr Professor Arnold, Sie haben das Wort zum ersten Aufschlag. Bitte schön.

Wie ausgeführt, haben wir bei der Therapie des hepatozellulären Karzinoms mit einem Patientenkollektiv zu tun, das zum Ersten aufgrund der Erkrankung und der Komorbidität eingeschränkt ist, zum Zweiten aufgrund der Leberfunktion – Stichwort: Leberzirrhose und Leberfunktionsleistung – und der Komplikationen, die aus der Leberfunktion resultieren. Dazu gehört zum Beispiel die Möglichkeit einer erhöhten Blutungsneigung, die bei Leberzirrhose und bei portaler Hypertension etc. den Einsatz des indirekten Komparators Bevacizumab plus Atezolizumab bei vielen Patienten unmöglich macht. Lassen Sie es mich quantifizieren: Ich persönlich würde sagen, 20 Prozent der Patienten steht diese Therapie dann nicht zur Verfügung. Somit haben wir für diese Patienten den möglicherweise direkten Vergleich der Kombinationstherapie Durvalumab plus Tremelimumab versus Durvalumab alleine. Hier wird aus dem direkten Studienvergleich deutlich herausgearbeitet, dass die Wahrscheinlichkeit der Immuntherapie-vermittelten Nebenwirkungen cum grano salis etwa doppelt so hoch ist wie unter der Durvalumab-Monotherapie, sodass man in diesem Patientenkollektiv bei Einschränkungen gegen eine Kombinationstherapie mit Bevacizumab – in Klammern: Blutung, Blutungskomplikation – und gegen Durvalumab plus Tremelimumab – in Klammern: immunvermittelte Nebenwirkungen – ein Kollektiv hat, das nicht das ideale Patientenkollektiv ist, für das dann aber im direkten Vergleich versus Sorafenib eine Verlängerung der wahrscheinlichen Überlebenszeit und auch eine Reduktion der Toxizität vorhanden ist.

Herr Professor Wörmann.

Ich habe gar nicht viel zu ergänzen. In unserer Systematik ist Atezolizumab plus Bevacizumab der neue Standard geworden, weil diese Therapie gegenüber Sorafenib sozusagen gewonnen hatte. Sorafenib war früher der Standard, über Jahre, mit hoher Toxizität belastet; das ist der Standard gewesen. Das ist von Ihnen, glaube ich, mit einem Hinweis auf beträchtlichen Zusatznutzen bewertet worden, und das entspricht dem, wie wir das bewerten würden, auch in der Klinik; das ist der Standard geworden. Und genau wie Herr Arnold das sagte, bestanden folgende von vielen angemerkte Probleme in Bezug auf Bevacizumab: Hypertonie, Blutungsneigung, Operation im Umfeld von Bevacizumab über vier bis sechs Wochen nicht möglich, egal wo man operiert. Dazu ist die Toxizität belastend und einschränkend. Deswegen kam dann, hier auch von Ihnen bewertet, die Therapie Durvalumab plus Tremelimumab, aber auch nur verglichen gegen Sorafenib und nicht gegen den dann schon neuen Standard Atezolizumab plus Bevacizumab. Das heißt, auch diese Doppelkombination hat hier bei Ihnen dann keinen Hinweis auf einen Zusatznutzen ergeben, weil es sozusagen gegenüber dem alten, aber schon etablierten Standard keine direkt vergleichenden Studien gab und die Kurve in etwa gleich verlaufen ist. In dieser dreiarmigen HI-MALAYA-Studie wurden die beiden Arme, die wir jetzt diskutiert haben – Durvalumab Mono oder in Kombination mit Tremelimumab – jeweils über Sorafenib verglichen. Jetzt als Beispiel, wo unsere Diskussion anfängt: Ausweislich der 4-Jahres-Überlebenskurven liegt das Plateau der Langzeitüberlebenden unter Durvalumab-Monotherapie bei 19 Prozent; für die Kombination Durvalumab plus Tremelimumab liegt es bei 25 Prozent. Das ist kein signifikanter Unterschied. Trotzdem ist das ein Grund zu sagen: Wenn es dem Patienten zumutbar ist, dann gebe ich ihm die potenziell etwas länger wirksame Therapie, nämlich die Kombination. Durvalumab ist aber im indirekten Vergleich oder auch direkt gegenüber der Kombinationstherapie nicht signifikant unterlegen. Und genau, wie Herr Arnold das gesagt hat, ist das Argument der Kliniker jetzt: Wenn ich einem Patienten diese Doppelimmuntherapie nicht zumuten kann, weil ich höhere Immunkomplikationen erwarte, dann ist Durvalumab für diese Patienten eine geeignete Alternative. Deswegen sehen wir im Moment – das haben wir im Zusammenhang mit der Stellungnahme unter uns lange diskutiert – einen Raum für alle drei Optionen. Alle drei sind besser als Sorafenib, und das Nebenwirkungsspektrum ist dann das ausschlaggebende Kriterium, Durvalumab-Monotherapie einzusetzen.

Gibt es Fragen? – Herr Hastedt vom GKV-SV, bitte schön.

Ich habe eine Frage an den pharmazeutischen Unternehmer. Wir haben uns gefragt, warum keine Subgruppenanalysen für den indirekten Vergleich vorgelegt wurden. Aus Vorverfahren ist bekannt, dass die Ätiologie ein möglicher Effektmodifikator ist, und das IQWiG hat auch beschrieben, dass es hier Imbalancen hinsichtlich der Ätiologie zwischen den Studien des indirekten Vergleichs gab. Es war auch auffällig, dass die Ergebnisse zum Gesamtüberleben im indirekten Vergleich vom Konfidenzintervall her nur sehr knapp an einem statistisch signifikanten Nachteil für Durvalumab vorbeigeschrammt sind. In dieser Situation wäre aus unserer Sicht durchaus interessant, was bei Subgruppenanalysen anhand der Ätiologie herausgekommen wäre. Deshalb die Frage an Sie, warum Sie diese Analysen nicht vorgelegt haben.

Wer beantwortet das vom pharmazeutischen Unternehmer?

Ich übernehme die Frage gerne.

Bitte schön, Frau Schlaphoff. – Ich will Sie übrigens noch um etwas bitten, da ich nur sehr wenige von Ihnen im allgemeinen Raster sehen kann, weil wir viel mehr Teilnehmer haben: Wenn Sie sich zu Wort melden, wäre es sehr nett, wenn Sie sich mit einem „X“ im Chat zu Wort melden würden. Das erleichtert die Arbeit ganz enorm. – Vielen Dank. – Frau Schlaphoff, bitte.

Grundlegend müssen wir sagen, dass Subgruppenanalysen für zufällige Ereignisse bei den Analysen generell risikobehaftet sind. Dementsprechend ist die Unsicherheit bei den Ergebnissen von Subgruppen als erhöht anzusehen. Im Rahmen der HIMALAYA-Studie wurden diverseste klinisch relevante Subgruppen untersucht und analysiert, und wir sehen hier keinen Unterschied, keine Effektmodifikation für das Gesamtüberleben im Fall der Durvalumab-Monotherapie. Für den indirekten Vergleich haben wir die Subgruppenanalyse nicht durchgeführt, da hier in unseren Augen eine sinnvolle Interpretation nicht möglich ist und nicht zu einem aussagekräftigen Ergebnis führen würde.

Herr Hastedt, ist damit Ihre Frage beantwortet?

Nein, eigentlich nicht. – Weshalb ist denn aus Ihrer Sicht keine sinnvolle Interpretation möglich? Das IWQiG hatte ja in der Nutzenbewertung kritisiert, dass die Subgruppenanalysen für den indirekten Vergleich nicht vorgelegt wurden.

Frau Schlaphoff wieder.

Generell müssen wir sagen, dass wir zu wenig Events für die einzelnen Strata der Subgruppen haben, sodass es hier schwierig wird, einen indirekten Vergleich zwischen den Studien durchzuführen, und dass wir andere methodische Limitationen sehen, weswegen wir das von unserer Seite als nicht zielführend angesehen haben. Auch die Definitionen der Subgruppen und der Strata zwischen den beiden Studien hier sind etwas unterschiedlich gestaltet, weswegen wir die Analyse nicht durchgeführt haben.