Oral hearing: Zanubrutinib (Neues Anwendungsgebiet: follikuläres Lymphom, nach ≥ 2 Vortherapien, Kombination mit Obinutuzumab)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Ich darf Sie heute zu unserer Anhörung recht herzlich begrüßen. Wie Sie sehen, ist Herr Professor Hecken heute Vormittag nicht anwesend. Er musste kurzfristig zu einem Termin ins Bundesgesundheitsministerium, sodass ich Sie herzlich aus Hamburg begrüße. Ich heiße Christian Zahn, bin stellvertretendes unparteiisches Mitglied des Gemeinsamen Bundesausschusses und stellvertretender Vorsitzender des Arzneimittelausschusses. Unsere jetzige Anhörung bezieht sich auf den Wirkstoff Zanubrutinib. Dieser Wirkstoff wird in Kombination mit Obinutuzumab zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit refraktärem oder rezidiviertem follikulärem Lymphom angewendet, die mindestens zwei vorherige systemische Therapien erhalten haben. Basis der heutigen Anhörung ist die Nutzenbewertung des IQWiG vom 13. März 2024, zu der Stellung genommen haben zum einen der pharmazeutische Unternehmer BeiGene Germany GmbH, AbbVie Deutschland, AstraZeneca GmbH, Bristol-Myers Squibb, Ipsen Pharma, Regeneron GmbH, Roche Pharma AG, die DGHO und die GLA sowie Herr Professor Hübel und schließlich der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Meine sehr geehrten Damen und Herren, wie Sie wissen, führen wir ein Wortprotokoll, sodass ich gehalten bin, die Präsenz festzustellen. Für den pharmazeutischen Unternehmer BeiGene Germany müssten anwesend sein Herr Stolskij, Frau Reinart, Herr Grubert und Frau Menacher, für die Uni-Klinik Köln Herr Professor Dr. Hübel, für die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie Herr Professor Dr. Dreyling und Herr Professor Dr. Wörmann, für Regeneron Frau Briswalter und Frau Dr. Rüb, für Bristol-Myers Squibb Frau Pedretti und Frau Dr. Yusufi, für AbbVie Deutschland Herr Pütz und Frau Rossmeier, für Roche Pharma Frau Dr. Simon und Frau Höhne-Skouloudakis, für AstraZeneca Frau Merens und Frau von Hoff, für Ipsen Pharma Frau Ungewiss und Frau Stiefel sowie für den vfa Herr Bussilliat. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde?

Herr Zahn, wir sind zu dritt. Frau Professor Hoster ist auch dabei. Wir haben unseren Genderanteil deutlich angepasst, auch fachlich.

Vielen Dank, Herr Professor Wörmann. Das habe ich auf meiner Liste leider nicht verzeichnet, aber das ist sehr gut. Das halten wir im Protokoll fest.

Hallo, hier ist Frau Hoster. Ich bin für die GLA und die DGHO hier.

Seien Sie herzlich willkommen, Frau Hoster. – Ich gebe zunächst dem pU die Möglichkeit, Stellung zu nehmen. Wer macht das von Ihnen?

Das mache ich.

Herr Stolskij, Sie haben das Wort. Bitte schön.

Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Sehr geehrte Damen und Herren! Zu Beginn bitte ich meine Kolleginnen und Kollegen, sich kurz selbst vorzustellen.

Schönen guten Morgen. Mein Name ist Nina Reinart, und ich arbeite in der Abteilung Medical Affairs von GeiGene. Heute bin ich verantwortlich für die Fragen zu den medizinischen Inhalten und freue mich auf den Austausch.

Guten Morgen! Mein Name ist Tina Menacher. Ich bin Teil des Market Access Teams bei BeiGene und war verantwortlich für die Dossiererstellung.

Guten Morgen! Mein Name ist Alexander Grubert. Ich bin ebenfalls in der Abteilung Market Access und heute für Fragen zu den Therapiekosten hier.

Vielen Dank ans Team. Wie schon gesagt, mein Name ist Alexander Stolskij, und ich leite bei BeiGene den Bereich Market Access. Wie von Ihnen bereits angekündigt, besprechen wir heute Zanubrutinib, unseren BTK-Inhibitor, mit dem wir bereits zum dritten Mal innerhalb von 24 Monaten hier sind. Darauf sind wir stolz, denn mit der zuletzt erfolgten Zulassung hat Zanubrutinib das breiteste Anwendungsgebiet unter den BTK-Inhibitoren. Nach Morbus Waldenström, dem Marginalzonen-Lymphom, und der chronisch-lymphatischen Leukämie wollen wir heute über Zanubrutinib bei Patientinnen und Patienten mit follikulärem Lymphom, kurz FL, nach mindestens zwei Vortherapien sprechen. Zanubrutinib ist der einzige BTK-Inhibitor, der in dieser Indikation eine Zulassung erhalten hat. Dementsprechend steht diesen Patientinnen und Patienten nun eine neue, zusätzliche Therapie zur Verfügung. Einige Sätze zur Krankheit und Therapie: Trotz einer Vielzahl an verfügbaren Therapieoptionen gilt das FL in den fortgeschrittenen Erkrankungsstadien nach wie vor als unheilbar und stellt für die Patientinnen und Patienten eine hohe Belastung dar. Das klinische Erscheinungsbild kann stark variieren. So treten bei einigen Patientinnen und Patienten im Krankheitsverlauf wenige bis keine Beschwerden auf, wohingegen andere bereits zur ersten Diagnosestellung eine hohe Symptomlast aufweisen. Was sind die Symptome bei fortgeschrittener Erkrankung? Bei etwa 70 Prozent der Patientinnen und Patienten kommt es zur Knochenmarkinfiltration der malignen B-Lymphozyten mit daraus resultierender Anämie, verstärkter Müdigkeit sowie reduzierter Leistungsfähigkeit. Bei etwa 20 Prozent der Patientinnen und Patienten werden typische B-Symptome in Form von unerklärlichem Fieber, unerklärlichem Nachtschweiß und ungewolltem Gewichtsverlust beobachtet. Darüber hinaus kann das FL auch in ein aggressives Lymphom transformieren. Wenn keine Heilung möglich ist, stellt sich die Frage, was in einer späteren Therapielinie das Ziel ist. Das FL ist durch ein langsames, aber dennoch stetig progredientes Wachstum gekennzeichnet. Eine optimierte Standardtherapie für das FL muss insbesondere in den fortgeschrittenen Stadien und späten Therapielinien eine entsprechend hohe Ansprechrate und lang anhaltende Remissionsdauer erzielen, denn man möchte die Progression verhindern. Trotz der Verfügbarkeit neuer Substanzen in den letzten Jahren besteht nach wie vor ein hoher medizinischer Bedarf für Patientinnen und Patienten, die erneut behandlungsbedürftig werden. Insbesondere für ältere Betroffene mit einer Vielzahl an Komorbiditäten und nach multiplen Rezidiven fehlt es an gut verträglichen sowie wirksamen Therapieoptionen, die den Patienten nicht zusätzlich belasten. Nun noch einige Worte zu unserer Studie und den Daten: Die vorgelegte Studie ROSEWOOD ist eine Phase-II-Studie, in der wir die Sicherheit und Wirksamkeit von Zanubrutinib in Kombination mit Obinutuzumab gegenüber einer Obinutuzumab-Monotherapie untersucht haben. Es ist eine Phase-II-Studie, die die Überlegenheit gegenüber dem eigenen Kombinationspartner untersucht hat. Uns ist bewusst, dass die Studie methodisch kritisiert werden würde. Eine Phase-II-Studie hat nicht automatisch die Zulassung zum Ziel, sondern BeiGene wollte den unverfälschten Effekt von Zanubrutinib mit bzw. gegen Obinutuzumab bei FL sehen. Die Ergebnisse haben BeiGene, die Zulassungsbehörden und die Ärzte so sehr überzeugt, dass wir in der Folge die Zulassung bei FDA und EMA beantragt haben, um die Therapie so schnell wie möglich zur Verfügung stellen zu können. Über welche Ergebnisse sprechen wir? In der ROSEWOOD-Studie wurden 217 Patientinnen und Patienten untersucht, die alle bereits mehr als zwei Vortherapien erhalten haben. Die mediane Anzahl der vorangegangenen Therapien war drei Linien, die maximale Anzahl betrug elf. Elf vorangegangene Linien sind sicher nicht der Normalfall, aber es zeigt klar den Bedarf. Die Endpunkte Gesamtüberleben, Ansprechrate, Remission, progressionsfreies Überleben waren allesamt positiv, zumeist auch statistisch signifikant. Vor allem beim progressionsfreien Überleben, was in dieser Therapiesituation von hoher Bedeutung ist, sehen wir einen sehr großen und vor allem statistisch signifikanten Unterschied zugunsten von Zanubrutinib. Die Wirksamkeit von Zanubrutinib überzeugt, aber auch bei der Sicherheit gibt es ein deutliches Bild zugunsten von Zanubrutinib. Die gute Verträglichkeit zeigt sich insbesondere darin, dass trotz eines direkten Vergleichs gegenüber einer Monotherapie des eigenen Kombinationspartners lediglich erwartbare Unterschiede auftraten und diese von geringem Ausmaß waren. Abschließend ist es daher angemessen, zu sagen, dass es zum einen nach wie vor einen hohen medizinischen Bedarf gibt und zum anderen nun mit Zanubrutinib eine neue, wirksame und sichere Option für Patientinnen und Patienten mit follikulärem Lymphom nach zwei vorangegangenen Therapien vorliegt. Damit komme ich zum Ende und freue mich auf die Diskussion.

Vielen Dank, Herr Stolskij, für Ihre Ausführungen. Ich habe gleich eine Frage an die Kliniker. Herr Stolskij, Sie haben eben auf den großen Bedarf in dieser Erkrankung hingewiesen. Ich habe eine Frage an die Kliniker. Welchen Stellenwert hat Zanubrutinib in Kombination mit Obinutuzumab im klinischen Versorgungsalltag derzeit im Vergleich zur CAR-T-Zelltherapie sowie weiteren verfügbaren Therapieoptionen, nachdem in den letzten Jahren Gott sei Dank in diesem schwierigen Feld einiges Neue auf den Markt gekommen ist? Wer kann dazu Stellung nehmen? Weil ich nicht alle Teilnehmer auf meinem Bildschirm sehen kann, bitte ich darum, sich mit einem X im Chat zu Wort zu melden. – Herr Professor Wörmann, Sie haben sich gemeldet und dann Herr Professor Dreyling. Herr Professor Wörmann, bitte schön. – Ich kann Sie nicht verstehen, Herr Professor Wörmann.

Ist es jetzt besser?

Ja, jetzt ist es wunderbar.

Ich mache nur die allgemeine Einführung. Wir haben schon häufiger mit Ihnen über Präparate für das follikuläre Lymphom diskutiert. Eine Besonderheit des follikulären Lymphoms ist, dass die klinischen Verläufe so unterschiedlich sind. Es gibt Patienten mit erst gutem Ansprechen, die über zehn Jahre und länger ansprechen und keine weitere Therapie brauchen. Dann gibt es Patienten, die relativ rasch aggressiv verlaufen. Manche kippen sogar in ein aggressives Lymphom. Aber auch so sehen wir Patienten, die sehr krankheitsbelastet sind. Insofern gibt es einen ungedeckten medizinischen Bedarf, obwohl die Gesamtgruppe der follikulären Lymphome weiterhin als sogenannte indolente Lymphome charakterisiert wird. Ich glaube, wenn ich unter uns abstimmen würde, hätten alle gesagt, BTK-Inhibitoren sind bei dieser Erkrankung wirksam, weil die verwandten Erkrankungen, andere indolente Lymphome, Marginalzonen-Lymphome, Waldenström ebenfalls ein gutes Ansprechen gezeigt haben. Ich glaube, das haben wir in der Stellungnahme deutlich gemacht. Das Problem, das wir hier haben, ist speziell mit dem Design dieser Studie, das im Vergleich mit Obinutuzumab gemacht wird. Das ist eigentlich nicht das, was wir sonst regelhaft als Vergleichstherapie einsetzen würden. Wir setzen bei diesen Patienten weiterhin Immunchemotherapie als Kombination ein. Wir setzen Präparate wie Lenalidomid ein, und jetzt glücklicherweise auch für die aggressiv verlaufenden können wir CAR-T-Zellen einsetzen. Deshalb ist es spannend, die Ergebnisse zu sehen, aber im Vergleichsarm nicht genau da, wo wir im Moment beim follikulären Lymphom stehen. Das macht für uns eine Einordnung des Präparates alleine schwierig. Heute haben wir den Vorteil, dass wir zwei besondere klinische Experten bei uns haben, Herrn Dreyling und Herrn Hübel, und Frau Professor Hoster, die Biometrikerin ist. Wenn ich darf, würde ich jetzt gern an die Kollegen weitergeben.

So machen wir das, Herr Professor Wörmann, vielen Dank. Herr Professor Dreyling, Sie haben das Wort.

Ja, ich greife den Ball direkt auf. Herr Wörmann hat zu Recht gesagt, in der Erstlinie erreichen wir bei der Mehrheit der Patienten wirklich lange Remissionen beim follikulären Lymphom. Im Rezidiv sieht es etwas anders aus. Das heißt, wenn die Patienten einmal rezidivieren, dann verkürzen sich die Zeiten noch deutlich. In der Drittlinie, da sind sich die meisten von uns einig, spielt die Chemotherapie keine große Rolle mehr. Warum? Geringere Wirksamkeit, höhere Toxizität. Sie haben die neuen immuntherapeutischen Ansätze angesprochen. Die sind aus meiner Sicht dann Standard, wenn man Langzeitremissionen erzielen will. Aber man muss ganz ehrlich sagen, CAR-T-Zellen gibt es nicht an jeder Milchkanne in Deutschland. Das heißt, das ist eigentlich nur für wirkliche Hochrisikopatienten, für aggressiv verlaufende follikuläre Lymphome. Da sehe ich den Raum. Generell besteht zusätzlich ein Bedarf für die indolenteren follikulären Lymphome. Für ältere Patienten mit Komorbiditäten ist weiterhin die Rituximab-Monotherapie zugelassen. Die wird in anderen Ländern durchaus häufiger genutzt. Wir würden eher Richtung R-Quadrat denken, und in diesem Bereich sehe ich auch diese Kombination Zanubrutinib/Obinutuzumab als gut verträgliche Therapie, mit der man die Krankheit noch eine Zeit lang in Schach halten kann.

Vielen Dank, Herr Professor Dreyling. Frau Hoster und Herr Professor Hübel, wollen Sie ergänzen? – Herr Hübel, bitte schön.

Ich würde gerne ergänzen, was Herr Dreyling gesagt hat. Was die Vergleichstherapien oder die Therapiemöglichkeiten in der dritten Linie betrifft, wird in dem Gutachten auch noch das Bendamustin/Obinutuzumab genannt. Wie Herr Dreyling schon sagte, setzen wir Chemotherapie in der dritten Linie eigentlich nicht mehr ein. Die Kombination, die hier genannt wird, ist auch nur für Risikopatienten, nämlich Rituximab-refraktäre Patienten zugelassen. Das heißt, eigentlich ist es letztendlich keine Alternative zu dem Zanubrutinib. Was die Kombination Lenalidomid/Rituximab betrifft, die schon mehrfach angesprochen wurde: Das ist sicherlich eine Kombination, die zunehmend angewandt wird. Sie wird aber zunehmend bereits in der Zweitlinie eingesetzt. Wenn nicht in der Zweitlinie, dann häufig in der Drittlinie, jedenfalls in der Regel vor dem Einsatz von Zanubrutinib/Obinutuzumab. Das heißt, es stellt sich selten die Frage, ob ich Lenalidomid/Rituximab oder Zanubrutinib einsetze. Zu den neueren Präparaten, Tisa-Cel und Mosunetuzumab: Herr Dreyling hat schon gesagt, Tisa-Cel beschränkt sich auf größere Zentren. Was das Mosunetuzumab betrifft, den bispezifischen Antikörper, auch der ist mit Nebenwirkungen behaftet, wie zum Beispiel Zytokinfreisetzungssyndromen oder bestimmten neurologische Nebenwirkungen, die man kennen muss, mit denen man umgehen muss. Deshalb eignet sich zumindest aktuell dieser bispezifische Antikörper sicherlich nicht in der Breite der Anwendungen. Ich denke, dass gerade die Kombination Zanubrutinib und Obinutuzumab in der Breite sehr gut einsetzbar ist, sprich: in kleineren Krankenhäusern bei niedergelassenen Onkologen, wesentlich besser als zum Beispiel Tisa-Cel oder Mosunetuzumab.