Oral hearing: Polatuzumab Vedotin (Neubewertung Orphan > 30 Mio: Diffus großzelliges B-Zell-Lymphom, Kombination mit Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison (R-CHP))

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Wir haben wieder Montag, Anhörungstag. Wir haben jetzt zwei Dossiers, die wir zusammen anhören. Das sind D-1012 und D-1013, beides Polatuzumab Vedotin in Kombination, als erstes mit Bendamustin und Rituximab zur Behandlung des rezidivierenden oder refraktären DLBCL, nicht geeignet für Stammzelltransplantation und als zweites Polatuzumab Vedotin in der Erstlinie. Wir haben zwei Dossierbewertungen des IQWiG zu den Anwendungsgebieten, beide vom 26. März 2024. Zum ersten, D-1012, haben Stellung genommen zum einen der pharmazeutische Unternehmer Roche Pharma, die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie und die German Lymphoma Alliance in einer gemeinsamen Stellungnahme, AbbVie Deutschland, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, Novartis Pharma GmbH, Regeneron GmbH und der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Zur zweiten Dossierbewertung, D-1013, haben Stellungnahmen abgegeben: der pharmazeutische Unternehmer Roche Pharma, die DGHO in einer gemeinsamen Stellungnahme mit der GLA, Novartis Pharma, Gilead Sciences und der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Roche Pharma müssten anwesend sein Frau Dr. Stuwe, Frau Dr. Riplinger, Herr Dr. Eggebrecht, Herr Ladinek und Herr Martin, für die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie Herr Professor Dr. Wörmann und Herr Professor Dr. Chapuy, für die German Lymphoma Alliance Herr Professor Dr. Lenz, für AbbVie Frau Bonacker und Herr Gossens, für Bristol-Myers Squibb Frau Pedretti und Frau Hofmann-Xu, für Novartis Frau König, Frau Merker und Herr Klein-Hessling, für Regeneron Frau Dr. Rüb und Frau Briswalter sowie für den vfa Herr Dr. Rasch. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pU die Möglichkeit, einzuführen, dann versuchen wir, zu beiden Anwendungsgebieten in eine Frage-und-Antwortrunde einzutreten. Wer macht das für den pU?

Das mache ich.

Bitte schön, Frau Stuwe.

Vielen Dank, Herr Professor Hecken. Vielen Dank für die Möglichkeit, dass wir im Zuge dieser Anhörung relevante Themen diskutieren. Die zwei Verfahren, über die wir heute sprechen, werden bei uns von unterschiedlichen Teams betreut. Von daher sind wir heute mit einer Person mehr anwesend als üblich. Ich gebe kurz das Wort weiter, damit sich das Team vorstellen kann.

Guten Morgen in die Runde! Mein Name ist Selina Riplinger. Ich bin für die medizinischen Aspekte der beiden Verfahren zuständig.

Guten Morgen! Cédric Martin mein Name. Ich bin für die methodischen Aspekte zuständig.

Guten Morgen! Ich bin bei HTA verantwortlich für das Dossier zum Einsatz von Polatuzumab Vedotin ab der zweiten Therapielinie.

Guten Morgen! Mein Name ist Gunter Ladinek. Ich bin bei HTA für das Erstliniendossier zuständig.

Mein Name ist Evelyn Stuwe und ich bin Teamlead bei HTA. – Wir sprechen heute über die Therapie des DLBCL, des diffus großzelligen B-Zell-Lymphoms. Das DLBCL ist eine seltene, sehr aggressive Erkrankung des lymphatischen Systems, und es führt unbehandelt rasch zum Tode. Es ist aber auch eine der wenigen lymphatischen Erkrankungen, die kurativ behandelt werden können, weil sich in der Therapielandschaft in den letzten Jahren sehr viel getan hat und sehr viele Fortschritte erreicht wurden. Ein Teil dieser Therapielandschaft ist Polatuzumab. Polatuzumab ist in mehreren Therapielinien zugelassen. Es ist in den Leitlinien empfohlen und hat sich im Behandlungsalltag etabliert. Ich werde zuerst auf das Verfahren ab der zweiten Therapielinie und dann auf das zur ersten Linie eingehen. Die erste Zulassung für Polatuzumab im Jahr 2020 erfolgte ab der zweiten Linie. Das heißt, die Patienten haben mindestens eine Vortherapie erhalten und ein Rezidiv erlitten. Diese Patienten haben eine schlechte Prognose. Die im Dossier dargelegten Studiendaten zeigen, dass Polatuzumab für diese Patienten klinisch relevante Vorteile bringen kann. Ab der dritten Linie verlängert es das Überleben der Patienten statistisch signifikant von vier Monaten auf elf Monate. Ich möchte zu diesem Verfahren gerne zwei Punkte ansprechen: Das sind zum einen die zweckmäßigen Vergleichstherapien und zum anderen die Populationsgrößen. Einhergehend mit den Veränderungen in der Therapielandschaft hat auch der G-BA die zweckmäßigen Vergleichstherapien in diesen Verfahren neu vorgegeben. Das bringt mich zum ersten Punkt: Um den kontinuierlichen Wandel der DLBCL-Therapien abzubilden, sind aus unserer Sicht in der zweiten Therapielinie des Anwendungsgebiets, also Patienten nach einer Vortherapie, die nicht für eine Stammzelltherapie infrage kommen, die heute zum Standard gewordenen CAR-T-Zelltherapien Axi-Cel und Liso-Cel aufzunehmen. Ab der dritten Linie sind in der neuen Leitlinie nun auch die bispezifischen Antikörper Glofitamab und Epcoritamab genannt. Beide Substanzen haben kürzlich G-BA-Bewertungen durchlaufen und sind daher zu den Optionen der zweckmäßigen Vergleichstherapien hinzuzunehmen. Durch den Wandel in den Therapieoptionen in den einzelnen Linien verändern sich auch die Zahlen der Berechnung von Patientenpopulationen in diesen einzelnen Linien. Das ist der zweite Punkt, konkret also die Aufteilung der Patientenpopulation in der dritten Therapielinie. Hier sehen wir im Vergleich unserer epidemiologischen Berechnungen mit den Zahlen der IQWiG-Bewertung wesentliche Unterschiede. Kurz umschrieben sehen wir, dass von den Patienten, die in unser Anwendungsgebiet fallen, ungefähr die Hälfte für eine CAR-T-Zelltherapie geeignet ist und die andere Hälfte nicht. Wir haben in unserer Stellungnahme einen Abgleich der Berechnung mit dem IQWiG vorgenommen und ein angepasstes Modell eingereicht. Zusammengenommen sehen wir, dass Polatuzumab in einem sich wandelnden Therapieumfeld eine relevante Therapieoption darstellt. Es ist in aktuellen Leitlinien genannt. Es kann für diese vulnerable Population in den späteren Therapielinien durch einen statistisch signifikanten OS-Vorteil eine relevante Verlängerung des Lebens bringen. Kommen wir nun von den späteren Therapielinien in die Erstlinienbehandlung von Patienten und damit zu unserem zweiten Verfahren. Auch hier hat sich viel getan. Polatuzumab zeigte mit den Daten der POLARIX-Studie einen seit 20 Jahren nicht erreichten Therapiefortschritt. Die Zulassung erfolgte im Jahr 2022. Die Ergebnisse der POLARIX-Studie sind in unserem Dossier dargelegt, und sie bilden die Grundlage für dieses Verfahren. In der IQWiG-Bewertung wird angemerkt, das endpunktübergreifende Verzerrungspotenzial der POLARIX-Studie sei als hoch einzustufen, da bestimmte Analysen nicht vorlagen und dadurch die Berichterstattung potenziell ergebnisgesteuert sei. Bei diesen Analysen handelt es sich um die Endpunkte EFS-Rate zum Monat 24, Rate der kompletten Remission zum Monat 24 und B-Symptome. Zum Zeitpunkt der Einreichung des Dossiers lagen die Analysen zu diesen Endpunkten nicht vor, und wir haben sie nun im Nachgang durchgeführt und im Rahmen der Stellungnahme eingereicht. Die Ergebnisse zeigen in einer Analyse einen Vorteil durch die Behandlung mit Polatuzumab. Die übrigen Analysen zeigen eine Vergleichbarkeit der beiden Behandlungsarme. Es lag somit keine ergebnisgesteuerte Berichterstattung vor, und die Aussagesicherheit der vorliegenden Daten ist als hoch einzustufen. Zurück zur Behandlung der Patienten in der ersten Therapielinie: Das sind Patienten, die gerade erst die Diagnose DLBCL erhalten haben. Die Behandlung erfolgt hier in kurativer Intention. Ziel ist die Heilung der Patienten. Ein Scheitern des kurativen Therapieansatzes in der Erstlinientherapie verschlechtert die Prognose der Patienten deutlich, und die Erstlinienbehandlung zu verbessern, ist die beste Chance für Patienten, langfristig ohne weitere therapeutische Belastung krankheitsfrei zu leben. Hier sehen wir einen klinisch relevanten Vorteil durch die Behandlung mit Polatuzumab. Das Risiko des Scheiterns des kurativen Therapieansatzes wird für die Gesamtpopulation, für Männer und für Frauen, statistisch signifikant um ein Fünftel gesenkt. Das ist über den Endpunkt ereignisfreies Überleben abgebildet. Das Risiko des Auftretens von Rezidiven wird statistisch signifikant um ein Drittel gesenkt. Das Ausmaß für diesen Vorteil ist beträchtlich. Polatuzumab ist in der Erstlinie die beste kurative Therapie. Diese Vorteile werden bei einem in der Gesamtschau vergleichbaren Sicherheitsprofil erreicht. Es liegen keine bewertungsrelevanten Unterschiede vor. Im IQWiG-Bericht wird auf Nachteile bei febriler Neutropenie und Diarrhoe eingegangen. Diese unerwünschten Ereignisse sind bekannt, klinisch gut beherrschbar und müssen im Gesamtkontext einer kurativen Therapie bewertet werden, in der Polatuzumab einen entscheidenden Fortschritt ermöglicht. Polatuzumab ist die beste kurative Therapie in der Erstlinienbehandlung des DLBCL. Polatuzumab verhindert Rezidive und Progresse. Polatuzumab ist in den Leitlinien verankert und im Behandlungsalltag etabliert. Die klinisch relevanten Vorteile gelten für alle Patienten. Somit sehen wir für Polatuzumab einen Hinweis für einen beträchtlichen Zusatznutzen. – Vielen Dank. Wir freuen uns nun auf die Diskussion.

Herzlichen Dank, Frau Dr. Stuwe, für diese Einführung. Meine ersten beiden Fragen gehen an die Kliniker. Zunächst zum D-1012, also zur zweiten und dritten Behandlungslinie. Frau Stuwe hat auf die CAR-T und die bispezifischen Antikörper hingewiesen. Sie führen in Ihrer Stellungnahme im Zusammenhang mit der zVT aus, dass zum Vergleich eine Therapie nach ärztlicher Maßgabe unter Berücksichtigung der jeweils zugelassenen und in den Leitlinien empfohlenen Arzneimittel sinnvoll sei. Mich interessiert, ob Sie uns darlegen könnten, wie sich aus Ihrer Sicht der Therapiestandard beim rezidivierten oder refraktären DLBCL in der zweiten sowie ab der dritten Therapielinie darstellt und welche Kriterien gegebenenfalls bei der Behandlungsentscheidung maßgeblich sind. Darüber haben wir an anderer Stelle und bei anderen Anhörungen gesprochen. Dann zum ersten Dossier, also zu der Erstlinie, eine Frage, die man vielleicht sofort mitbeantworten kann: Wir haben hier die Situation, dass sich in der POLARIX-Studie die beobachtete Verlängerung des EFS im Interventionsarm nicht in der eigentlich erwarteten Form im Gesamtüberleben widerspiegelt. Sie erklären das damit, dass im Vergleichsarm möglicherweise weniger potenziell kurative Folgetherapien wie Stammzelltransplantation, CAR-T-Zelltherapien oder sonstige Dinge als im Interventionsarm eingesetzt worden sein könnten. Wie erklären Sie sich diesen Unterschied, und ergeben sich daraus aus Ihrer Sicht möglicherweise Schlussfolgerungen für den Einsatz von Polatuzumab in der vorliegenden frühen Therapiesituation? Auf die febrilen Neutropenien gehen wir später im Verlauf der Anhörung ein. Ich habe als erstes Herrn Professor Lenz, als zweites Herrn Professor Chapuy und Herrn Professor Wörmann. Die Reihenfolge ist mir egal. Herr Wörmann, fangen Sie an.

Nein, erst der Frühling, dann Herr Chapuy. Ich habe mich erst als dritter gemeldet.

Okay, dann machen wir Frühling, Herr Chapuy und Herr Wörmann.

Dann fange ich einmal an. Sie haben Fragen zur Erstlinie und zur Zweit- und Drittlinie gestellt. Um es sequenziell zu machen, glaube ich, ist es gut, ich fange mit der Erstlinie an. Dann kann man kurz durch die Linien durchgehen. In der Erstlinie ist das PFS, das progressionsfreie und ereignisfreie Überleben nach Pola-R-CHP, also nach der Polatuzumab-haltigen Therapie besser, aber nicht das Gesamtüberleben, das Overall Survival. Das ist zunächst ein überraschendes Ergebnis, weil sich in älteren Studien, wobei die deutlich älter sind, in der Regel ein EFS- und PFS-Benefit dann auch in einen Overall Survival-Benefit umgewandelt hat. Warum das in dieser POLARIX-Studie nicht der Fall ist, kann man nur spekulieren. Es gibt in der Primärpublikation, aber auch in nachfolgenden Kongressen Daten zur nachfolgenden Therapie. Das ist das, was wir alle glauben, dass die nachfolgende Therapie diesen Gesamt-Overall-Survival-Benefit, den man nicht gesehen hat, aufgehoben hat. Man sieht auch, dass autologe Transplantationen und CAR-T-Zelltherapien häufiger bei Patienten gegeben wurden, die nicht mit Polatuzumab vorbehandelt wurden. Wir erklären uns diesen fehlenden Overall-Survival-Benefit damit, dass die Leute im Rezidiv durch die Zweit- oder gegebenenfalls auch Drittlinientherapie geheilt wurden. Wir können in der Zweit- und Drittlinientherapie immer noch Patienten heilen. Wir denken schon, dass es relevant ist, wann wir einen Patienten heilen; denn natürlich ist jedes Rezidiv für eine Patientin oder einen Patienten einerseits psychologisch eine große Belastung, aber auch eine Belastung durch die nachfolgenden Therapien. In der Zweitlinie, um auf die ersten Fragen zu kommen, hat sich die Therapielandschaft aus meiner Sicht, und da können die Kollegen noch ergänzen, in den letzten Jahren signifikant geändert. Während wir vor drei bis vier Jahren immer noch in transplantable und nicht transplantable Patientinnen und Patienten differenziert haben, hat sich das durch den Einsatz der CAR-T-Zellen abgelöst, also von Axi-Cel und Liso-Cel. Wir differenzieren, und das ist auch in der Leitlinie abgebildet – da bin ich der Erstautor, und Herr Chapuy ist auch einer der zentralen Autoren –, in Frührezidiv, wenn wir die CAR-T-Zellen einsetzen, und Spätrezidiv. Im Anschluss sehen wir, wenn jemand CAR-T-Zellen erhalten hat, vor allem bispezifische Antikörper, neue Substanzen, als die Substanzen, die wir dann immer noch, glaube ich, kurativ einsetzen wollen. Für die Patienten, die ein Spätrezidiv haben, differenzieren wir immer noch in transplantabel und nicht transplantabel und sehen dann die CAR-T-Zellen in der dritten Linie, wenn das notwendig ist. So würde ich den geänderten Therapie-Algorithmus knapp darstellen, weil ich nicht die ganze Zeit reden will, aber die Kollegen können noch ergänzen.

Ich übernehme einmal. Es ist schon relativ umfangreich alles von Professor Lenz gesagt. Vielleicht noch zur Erstlinie: Ich glaube, der entscheidende Punkt ist, wie man aus das Patientensicht sieht: Wenn man ihn in der Erstlinie heilen kann, muss man ihn in der Zweitlinie nicht behandeln. Das ist, glaube ich, der zentrale Vorteil, dass in fast allen onkologischen Wirkprinzipien das PFS ein relevanter Endpunkt ist, weil er meistens mit einem Overall Survival korreliert. Warum das hier nicht ist, hat Herr Professor Lenz gerade ausgiebig ausgeführt. Nichtsdestotrotz entspricht es der gegenwärtigen Praxis in Deutschland, dass das sehr umfänglich benutzt wird. Wenn wir über den Wandel der Therapie-Algorithmen in den Linien sprechen, ist die wesentliche Neuerung die Einführung der CAR-T-Zellen als gesetzte Therapie in der Zweitlinie. Dort ist gezeigt worden, dass es wichtig ist, die in der Zweitlinie zu geben und einen Overall-Survival-Vorteil gegenüber der Gabe in der Drittlinie zu haben. Das heißt, neue, wichtige Substanzen früher zu geben, ist ein zentrales Wirkprinzip aller onkologischen Therapien, die wir machen. Für CAR-T-Zellen ist es gezeigt worden, in zweiter Linie sollte es gegeben werden. Weil sich in den letzten drei, vier, fünf Jahren relativ viel geändert hat, ist in der initialen Zulassung von Pola-BR gegenüber der jetzigen erneuten Analyse die wesentliche Veränderung die Vergleichstherapie. Heutzutage ist es so, dass der zweite wesentliche Neuerungsaspekt in der Therapielinie die bispezifischen Antikörper sind, Herr Lenz hat sie erwähnt, die in der Drittlinie, also nach durchgeführter CAR-T-Zelltherapie, eigentlich der gesetzte Standard bei allen … (akustisch unverständlich) Hämatologen ist. Das heißt, wenn jemand von einer CAR-T-Zelltherapie in der zweiten Linie nicht ausreichend profitiert und ein Rezidiv erlitten hat, bekommt er die bispezifischen Antikörper. Ich glaube, das ist ein wichtiger Punkt für die Vergleichstherapien. Ich glaube, alles andere hat Herr Lenz gesagt. Insofern möchte ich das gerne bestätigen. Aber das waren, glaube ich, die zentralen Punkte.

Herzlichen Dank, Herr Professor Chapuy. – Herr Professor Wörmann.

Ich habe nur noch den allgemeineren Punkt. Ich habe gerade nachgeschaut. Wir haben 2013 zum ersten Mal mit Ihnen über ereignisfreies Überleben diskutiert. Es ging uns damals schon darum, dass wir bei Erkrankungen mit sehr hohem kurativem Potenzial und einer heterogenen sekundären und tertiären Therapie das saubere Ergebnis im ereignisfreien Überleben sehen, weil da neben der Heilung, also Rezidivrate, auch die frühen Ereignisse und andere Ereignisse hineingehen, aber nicht die potenziellen Confounder durch eine heterogene Nächst-Linien-Therapie. Das trifft genau auf das DLBCL zu. Wir haben heute bis zu zehn Therapien in der Zweit- und Drittlinientherapie, die wir geben können. Das Risiko ist viel höher, dass das Gesamtüberleben durch einen Confounder mit einem positiven Ergebnis verwischt oder vielleicht auch verzerrt wird, sodass wir dem Ergebnis weniger trauen würden als beim ereignisfreien Überleben. Wenn wir wirklich schauen wollen, was die beste Option für den Patienten ist, dann ist ereignisfreies Überleben, glaube ich, methodisch der sauberere Endpunkt. Dafür würden wir uns sehr einsetzen. Wir haben das in Studien genauso gemacht, in allen Ethikkommissionen durchbekommen, dass das der Endpunkt für diese großen Studien ist. Bei diesem hohen kurativen Potenzial trifft es genau auf das DLBCL zu. Analog, Sie wissen es selbst, Sie haben es beim Mammakarzinom, bei akuten Leukämien als Endpunkt akzeptiert. Da fällt das DLBCL nicht heraus.

Danke schön, Herr Professor Wörmann. Dann schaue ich in die Runde. Fragen bitte. – Herr Jantschak, Kassenärztliche Bundesvereinigung.

Ich habe eine Frage an den pharmazeutischen Unternehmer. Die Vertreter der Fachgesellschaften haben darauf hingewiesen, dass dieser nicht signifikante Vorteil im Gesamtüberleben bei der Erstlinie aufgrund von möglicherweise modernen Folgetherapien im Kontrollarm beruhen könnte. Ich konnte das in der IQWiG-Nutzenbewertung so nicht verifizieren. Könnten Sie bitte noch einmal zu Folgetherapien, möglichen Unterschieden Angaben machen, insbesondere was die CAR-T-Zellbehandlung und Stammzelltransplantationen angeht?

Danke schön, Herr Jantschak. Wer kann dazu vom pU etwas sagen? – Frau Riplinger, bitte.

Ich würde das übernehmen. Die Folgetherapien sind im Anhang 4 G dargestellt. Wir sehen insgesamt eine deutlich geringere Anzahl an Folgetherapien, die gegeben werden müssen, wenn man den Patienten mit Pola-R-CHP in der Erstlinie behandelt. Man hat 25 Prozent weniger Patienten, die überhaupt eine Folgetherapie benötigen. Wir haben gerade gehört, dass das ein sehr belastender Effekt ist. Diese Reduktion verteilt sich auf alle Arten der Folgetherapien, also die systemischen Chemoimmuntherapien, aber auch Therapien wie die Stammzelltransplantation und die CAR-T-Zelltherapien. Die CAR-T-Zelltherapien und die Stammzelltransplantation können für die Patienten sogar um circa 50 Prozent, wenn auch auf allgemein niedrigem Niveau, aber doch um 50 Prozent reduziert werden, wenn sie in der Erstlinie mit der besten kurativen Therapie, dem Pola-R-CHP, behandelt werden.