Oral hearing: Avapritinib (Neues Anwendungsgebiet: indolente systemische Mastozytose (ISM))

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses. Es ist Montagnachmittag und Anhörungstag. Wir sind jetzt bei der Anhörung zu Avapritinib, ein Orphan zur Behandlung der indolenten systemischen Mastozytose, ISM, mit mittelschweren bis schweren Symptomen. Basis der heutigen Anhörung ist das Dossier des pharmazeutischen Unternehmers und die darauf beruhende Bewertung der Fachberatung Medizin des G-BA vom 2. April dieses Jahres. Schriftliche Stellungnahmen haben wir dazu bekommen vom pharmazeutischen Unternehmer Blueprint Medicines GmbH, außerdem von der Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie, von Herrn PD Dr. med. Frank Siebenhaar vom Institut für Allergieforschung an der Charité-Universitätsmedizin Berlin, dann vom Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie e. V., BPI, und vom Verband der forschenden Arzneimittelhersteller, vfa. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, weil wir auch heute wieder Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer, also für Blueprint, sind Frau Dr. Silies, Frau Dr. Haeger, Herr Dr. von Poblotzki und Herr Herold anwesend. Für die DGHO sind Herr Professor Dr. Reiter und Herr PD Dr. Panse zugeschaltet. Herr PD Dr. Siebenhaar ist zugeschaltet. Außerdem ist Herr Professor Wörmann als Einzelsachverständiger zugeschaltet. Herr Meyer und Herr Veit vom BPI sind zugeschaltet. Und Herr Dr. Rasch vom vfa ist immer noch treu dabei. Dann haben wir alle an Bord. Ich gebe zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit, kurz die wesentlichen Punkte darzustellen. Danach werden wir die Frage- und Antwortrunde beginnen. Wer macht das für Blueprint?

Ich werde das übernehmen.

Wunderbar. Bitte schön, Frau Silies.

Vielen Dank für die freundliche Begrüßung und die einführenden Worte, Herr Professor Hecken. Sehr geehrte Damen und Herren! Wie Sie gerade gehört haben, geht es heute um das Orphan Drug Avapritinib mit dem Handelsnamen Ayvakyt in der Behandlung der indolenten systemischen Mastozytose mit mittelschweren bis schweren Symptomen, bei denen mit einer symptomatischen Behandlung keine ausreichende Kontrolle erzielt werden kann. Es handelt sich um eine Indikationserweiterung, die von der EMA am 11. Dezember 2023 zugelassen wurde. Bevor ich weitermache, stelle ich mich kurz vor und bitte meine Kollegen, wenn Sie, Herr Professor Hecken, erlauben, sich ebenfalls kurz vorzustellen.

Ja.

Mein Name ist Hedwig Silies. Ich bin Mitglied der Geschäftsführung von Blueprint Medicines Deutschland und leite den Bereich Marktzugang.

Mein Name ist Andreas von Poblotzki. Ich bin für Blueprint Medicines Deutschland als Geschäftsführer tätig.

Guten Tag! Mein Name ist Michaela Haeger. Ich leite als Medizinische Direktorin die Abteilung Medical Affairs bei Blueprint Medicines in Deutschland.

Guten Tag! Mein Name ist Marcel Herold. Ich arbeite in der Marktzugangsabteilung bei Blueprint Medicines in Deutschland, und ich war für die Erstellung des vorliegenden Dossiers zuständig.

Vielen Dank euch. – Im nun Folgenden gehe ich auf die Erkrankung der indolenten systemischen Mastozytose, ISM abgekürzt, die Diagnose und die Behandlungsoptionen sowie auf Avapritinib als neue Therapieoption ein. Die indolente systemische Mastozytose ist eine sehr seltene und heterogene Erkrankung hämatologischen Ursprungs mit vielfältigen Symptomen. Bei fast allen Patienten liegt eine aktivierende KIT-Mutation vor. Diese führt zur Rezeptoraktivierung mit einer vermehrten Ansammlung von atypischen Mastzellen im Knochenmark, in der Haut, in verschiedenen Organen wie Magen-Darm, Knochen und Nerven. Die vielen unterschiedlichen klinischen Symptome der ISM entstehen durch die Mediatoren, die in den vielen atypischen Mastzellen gespeichert sind und ausgeschüttet werden. Zu den Symptomen gehören beispielsweise Hautprobleme wie Juckreiz, Rötung, Schwellung, Beschwerden in den Knochen wie Osteoporose und Wirbelfrakturen, gastrointestinale Beschwerden wie Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen und Krämpfe. In Einzelfällen kommt es zu lebensbedrohlichen Zuständen wie zum Beispiel zum anaphylaktischen Schock. Zudem treten neurokognitive Beschwerden auf wie Abgeschlagenheit, Gedächtnis- und Konzentrationsstörungen, Kopfschmerzen, Schlafstörungen, Depressionen. Wie Sie hören: Das ist alles andere als indolent. Die Unvorhersehbarkeit, die unzuverlässige Funktionsfähigkeit sowie die Vielfalt der Quellen und Symptomatik führen bei den Patienten zu einer erheblichen Beeinträchtigung der Lebensqualität. Die Diagnose der ISM erfolgt aufgrund des sehr diffusen Erscheinungsbildes der Erkrankung oft verzögert. Es kann qualvolle Jahre dauern, bis der Patient weiß, was er hat. Die aktuell vorhandenen Therapieoptionen zur Behandlung der Patienten mit ISM sind, wie in der DGHO-Leitlinie beschrieben, stark limitiert. Es gibt bislang nur symptomatisch wirksame Medikamente, zum Beispiel Protonenpumpenhemmer gegen die Magen-Darm-Beschwerden, Steroide zur Linderung der Hautsymptomatik, Diphosphate bei Osteopenie und Osteoporose usw. Zielgerichtete Therapien standen bislang nicht zur Verfügung. Damit ist der therapeutische Bedarf an hoch selektiven auf die spezifische Mutation zielgerichteten Therapieoptionen sehr groß. Avapritinib als neue Therapieoption. Mit Avapritinib steht für diese Patienten und die behandelnden Ärzte nun erstmals eine hoch selektive, auf die KIT-D816V-Mutation zielgerichtete, spezifisch wirksame Therapie zur Verfügung. Diese kann den hohen therapeutischen Bedarf im Anwendungsgebiet decken. Die Daten aus der PIONEER-Studie, die die Basis der Zulassung von Avapritinib sind und auch für die Zusatznutzenbewertung herangezogen wurden, belegen, dass Avapritinib wirkt. Patienten sprechen gut auf die Therapie mit Avapritinib an. Die Ergebnisse des primären Endpunkts, des Total Symptom Scores als ein Gesamtsymptom-Score, für dessen Bestimmung die Patienten täglich ihre Symptomlast über elf verschiedene spezifische Symptome erfasst haben, zeigten über den Studienverlauf in der vorgelegten randomisierten, doppelblinden, kontrollierten Studie signifikante Behandlungseffekte. Mit fünf weiteren Fragebögen wurden die Lebensqualität und die Morbidität von den Patienten erfasst. Es konnte nachgewiesen werden, dass die Morbidität mit Avapritinib deutlich reduziert wird und dass die Lebensqualität der Patienten unter Therapie mit Avapritinib deutlich verbessert wird. Die krankmachende mutierte Mastzelle wird in der Anzahl reduziert. Die KIT-D816V-Mutationslast und die Serum-Tryptase, beides Marker für diese Erkrankung, werden ebenfalls reduziert. Und Avapritinib erweist sich in der Anwendung in diesem Indikationsgebiet als gut verträglich und sicher. Zusammengefasst: Avapritinib bietet mit der Einnahme von einer Filmtablette pro Tag die erste zielgerichtete, krankheitsmodifizierende, hoch wirksame Therapieoption für Patienten mit ISM mit mittelschweren bis schweren Symptomen, die mit symptomatisch wirksamen Therapien nicht kontrolliert werden können, mit einer beträchtlichen Verbesserung der Symptomatik und einer beträchtlichen Verbesserung der Lebensqualität bei guter Verträglichkeit und Sicherheit. Sehr geehrter Herr Vorsitzender, sehr geehrte Damen und Herren, damit schließe ich meine Ausführungen, bedanke mich für Ihr Zuhören und freue mich auf die Diskussion. – Vielen Dank.

Ganz herzlichen Dank, Frau Dr. Silies, für diese Einführung. – Meine erste Frage geht an die Kliniker. Sie, Frau Silies, hatten es auch schon angesprochen. Wir haben eine Reihe von potenziellen Therapieoptionen, die, ich sage mal, die Symptomatik bekämpfen. Wir haben von den Klinikern in der Stellungnahme und in den Darlegungen gelesen, dass sie einen relevanten Nutzen von Avapritinib für solche Patientinnen und Patienten mit ISM sehen, die unter einer Therapie, die ja unterschiedlichster Natur sein kann, keine adäquate Symptomreduktion oder Symptomfreiheit erreichen. Frau Silies hat gerade ein paar Beispiele genannt. Können Sie uns vielleicht doch noch ein bisschen genauer darlegen, für welches Patientenkollektiv in der klinischen Versorgungspraxis aus Ihrer Sicht eine Behandlung mit Avapritinib sinnvoll erscheint? Oder kann man das so sauber nicht differenzieren? Das ist für mich so ein bisschen offengeblieben. Wer könnte uns dazu etwas sagen? – Bitte Wortmeldung im Chat oder durch Handaufheben, wobei ich sagen muss, dass ich nicht alle sehen kann. – Ich sehe jetzt Herrn PD Dr. Siebenhaar; er hat sich als Erster gemeldet.

Vielen Dank, Herr Professor Hecken. – Ich fange gerne mal an. Es ist so, dass wir in unseren Zentren, die für die Diagnose und Behandlung dieser Krankheit spezialisiert sind, Patienten über viele Jahre betreuen. In den vergangenen Jahren haben wir eben auch eine Vielzahl Patienten gesehen, die unter Verwendung multipler Ansätze und auch kombinierter Ansätze in symptomatischen Therapien eben keine ausreichende Symptomkontrolle erfahren. Man kann einen Maßstab anlegen, wenn man das möchte. So wie in der Studie verwendet, haben wir im Alltag Instrumente, mit denen wir Beschwerdestärke, Einschränkung der Lebensqualität, Kontrolle der Erkrankung mit krankheitsspezifischen Patient Reported Outcomes messen können. Wann immer uns diese Tools anzeigen, dass trotz ausgereizter symptomatischer Therapie signifikante Beschwerden vorliegen, wären dies Patienten, die für eine Therapie mit Avapritinib infrage kommen – auch genau das Kollektiv, das in der Studie untersucht wurde –, die hier über die symptomatische Therapie hinaus Benefit für die Patienten gezeigt hat.

Danke schön, Herr Siebenhaar. Ergänzungen? – Ja, ich sehe jetzt, dass sich Herr Dr. Panse meldet. Bitte schön.

Ich möchte das nur unterstützen. Wenn man es herunterbrechen möchte, so ganz vereinfacht, dann schätze ich, dass ungefähr ein Drittel der Patientinnen und Patienten, die wir so in unserer Betreuung haben, tatsächlich sehr davon profitieren würde. Das sind erfahrungsgemäß die Patientinnen und Patienten, die klassische Mastzell-assoziierte Beschwerden haben, die wirklich eindrücklich auch klar sind, also: Durchfall, Bauchschmerzen, Hautbefall. Alle diese Dinge sprechen wirklich signifikant und klinisch valide an. Schwieriger, finde ich, wird es in der Beurteilung von so Dingen wie Fatigue oder Brain Fog, die so ein bisschen mischmaschig sind, von denen man auch immer nicht so ganz genau sagen kann, ob sie auf die Mastozytose oder auf die möglicherweise lange – wie soll ich sagen? – inadäquat behandelbare Krankheitslast, die die Patientinnen und Patienten erfahren, zurückzuführen sind. Aber ganz Pi mal Daumen, sozusagen für das Allgemeinverständnis würde ich sagen, dass ein Drittel unserer Patientinnen und Patienten sehr von dieser Therapie profitieren kann.

Herzlichen Dank, Herr Dr. Panse. – Herr Professor Reiter.

Ich möchte mich einfach auch noch einmal melden. Ich bin jetzt die Nummer drei der Kliniker. Zwei von mir sehr geschätzte Kollegen haben jetzt schon das Wort ergriffen. Ich will vielleicht nur noch einmal kurz darauf eingehen, dass es sich bei dieser Erkrankung ja um eine Erkrankung handelt, die rein formal die Lebenserwartung nicht oder nicht sonderlich beeinträchtigt, aber Patienten durch die Krankheit wirklich über viele Jahre und auch zunehmend von diesen vor allen Dingen auch die Lebensqualität stark einschränkenden Symptomen tatsächlich erheblich beeinträchtigt sind, also bis zum Verlust des Arbeitsplatzes oder auch sozialer Beziehungen. Ich denke, das, was man bei der Diskussion um die Symptombesserung auch berücksichtigen muss, ist, dass die komplexe Therapie, die wir da machen, auch Nebenwirkungen hat und wir jetzt unter Umständen bei vielen dieser Patienten mit Avapritinib die Möglichkeit haben werden, von der komplexen Therapie durchaus wegzukommen und auch die Kombinationstherapien einzuschränken. Das sind natürlich absolut individuelle Entscheidungen; aber das ist für eine Vielzahl der Patienten extrem wichtig. Zum Beispiel sind diese H1-Blocker, also Histamin-Blocker, häufig mit einer starken Müdigkeit einhergehend. Vielen Patienten wäre sehr geholfen, wenn man zum Beispiel solche Medikamente reduzieren kann. Also es geht nicht nur um eine tatsächliche Verbesserung der Symptomatik, sondern in zweiter Linie um Reduktion von anderen Medikamenten. Wenn ich vielleicht kurz noch einen ganz kleinen dritten Punkt ansprechen darf: Die Reduktion der Krankheitsparameter war ja nicht Ziel dieser Studie, aber im Langzeitverlauf rechnen wir schon auch damit, dass zum Beispiel so Dinge wie die Mastzellen im Knochenmark oder auch in Organen durch das Medikament reduziert werden. Wir hoffen schon, dass wir dann auch im langfristigen Bereich also nicht nur Besserung, sondern tatsächlich auch Stabilisierung dieser Symptome und vielleicht sogar ein komplettes Verschwinden dieser Symptomatik sehen werden.

Herzlichen Dank, Herr Professor Reiter. – Ich habe jetzt drei Wortmeldungen notiert. Zuerst Frau Teupen, Patientenvertretung, dann Frau Weckwerth, KBV, und dann Frau Hegmann von der Selbsthilfe-Patientenvertretung. – Bitte schön, Frau Teupen.

Vielen Dank. – Ich habe eine Frage an den pharmazeutischen Unternehmer. Sie hatten die Daten des SF-12 erst mal nur deskriptiv dargestellt. Daten wurden nachgereicht. Vielleicht können Sie noch etwas zu den Ergebnissen sagen. Eine weitere Frage habe ich an den pharmazeutischen Unternehmer zu dem Endpunkt Mastozytose der Haut. Sie haben das durch die Patienten freiwillig erheben lassen und nur die Hälfte, glaube ich, hat diesen Endpunkt wahrgenommen durch fotografisches Verfahren. Vielleicht können Sie einmal sagen, warum Sie das auf diese Art und Weise getan haben. Vielleicht können die Fachexperten zu der Relevanz der Hautproblematik noch etwas sagen. Das wäre uns noch wichtig. – Vielen Dank.

Danke schön. – Zuerst antwortet der pU, und danach bekommt Herr Siebenhaar – er hat sich beim Stichwort Hautsymptomatik bewegt – das Wort. Wer sich zuerst bewegt, hat verloren. Zuerst antwortet der pU. Wer möchte? – Ich kann nicht sehen, wer sich gemeldet hat.

Ich würde gerne zum SF-12 sagen: In der Tat, wir hatten Time-to-Event-Analysen für den SF-12 vorgelegt. Wir haben zur Stellungnahme den Anteil an Respondent für die PP-Population sowie die Intention-to-treat-Population nachgereicht, und wir sehen bei beiden statistisch signifikante Effekte für Avapritinib, was auf die Zielgerichtetheit der Therapie zurückzuführen ist.