Oral hearing: Empagliflozin (Neues Anwendungsgebiet: Diabetes Mellitus Typ 2, ≥ 10 Jahre)

Meine sehr verehrten Damen und Herren, ich höre gerade, dass die angemeldeten Teilnehmer alle anwesend sind, dann können wir zwei Minuten vor der Zeit beginnen. Ich begrüße Sie ganz herzlich im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses. Es ist Montag, Anhörungstag. Wir haben heute acht AMNOG- und eine Non-AMNOG-Anhörung, also insofern ein volles Programm. Wir beginnen mit Empagliflozin, neues Anwendungsgebiet Diabetes mellitus Typ 2 bei Kindern und Jugendlichen unter zehn Jahren. Wir haben als pharmazeutischen Unternehmer Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG und führen die heutige Anhörung auf der Basis des eingereichten Nutzenbewertungsdossiers und der darauf fußenden Dossierbewertung des IQWiG vom 25. März 2024 dieses Jahres durch, zu der neben dem pU Boehringer die Deutsche Gesellschaft für pädiatrische und adoleszente Endokrinologie und Diabetologie und die Deutsche Diabetes Gesellschaft Stellung genommen haben. Als Verband hat der Verband Forschender Arzneimittelhersteller Stellung genommen. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Boehringer Ingelheim müssten anwesend sein Frau Dr. Engelking, Frau Dr. Lucas, Frau Schepers und Herr Dr. Henschel, für die Deutsche Gesellschaft für pädiatrische und adoleszente Endokrinologie und Diabetologie Frau PD Dr. von Sengbusch und Herr PD Dr. Biester, für die Deutsche Diabetes Gesellschaft Herr Professor Dr. Gallwitz und Herr Professor Dr. Müller-Wieland sowie für den vfa Herr Dr. Rasch. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pU die Möglichkeit, einzuführen. Wer macht das für Böhringer?

Ich mache das.

Bitte schön, Herr Dr. Henschel.

Vielen Dank, Herr Professor Hecken. Zuerst möchte ich Ihnen kurz meine Kolleginnen vorstellen: Heute dabei ist Frau Dr. Franziska Engelking.

Guten Morgen.

Frau Engelking ist verantwortlich für das Dossier bei uns im Bereich Marktzugang. Außerdem ist Frau Cornelia Schepers aus der Biostatistik heute Teil unseres Anhörungsteams.

Guten Morgen.

Frau Schepers ist unsere Dosierstatistikerin für diese Indikation von Empagliflozin. Aus unserer medizinischen Fachabteilung ist Frau Dr. Tina Lukas dabei.

Guten Morgen.

Frau Lukas hat das Projekt aus medizinischer Perspektive begleitet. Ich heiße Andreas Henschel. Mein Team und ich sind bei Boehringer für die Nutzenbewertung verantwortlich. Heute möchten wir mit Ihnen, wie von Ihnen erwähnt, Herr Hecken, über die neue Kinderindikation von Empagliflozin sprechen. Im Dezember letzten Jahres hat die EMA die Zulassung von Empagliflozin auf Kinder und Jugendliche ab zehn bis 17 Jahre mit Typ-2-Diabetes erweitert. Die entsprechende Zulassungsstudie dazu ist die DINAMO-Studie, die wir im Dossier dargestellt haben. Ergänzend wurden im Dossier die Ergebnisse der Empagliflozin-Studie mit Erwachsenen auf die pädiatrische Population übertragen. Lassen Sie mich kurz auf die Erkrankung und die Evidenz der DINAMO-Studie eingehen: Das Hauptziel der Behandlung des Typ-2-Diabetes bei Kindern und Jugendlichen ist die effektive und langfristige Kontrolle des Blutzuckerspiegels. Die diabetesbedingten Folgekomplikationen sollen so verhindert werden, vor allem, wenn die Erkrankung bereits in so jungem Alter beginnt und zu sehr langen Krankheitsverläufen führen kann. Um das kurz einzuordnen, möchte ich die Ergebnisse der TODAY-Studie aus den USA erwähnen. Diese Studie hat 500 Jugendliche mit Typ-2-Diabetes untersucht. Dort zeigte sich mindestens eine Folgekomplikation bei circa 60 Prozent der jungen Patientinnen und Patienten bis zum Studienende. Bei fast 30 Prozent waren es sogar zwei oder mehr Komplikationen. Ganz allgemein stehen für pädiatrische Patienten im Vergleich zu Erwachsenen weniger Therapieoptionen zur Verfügung. Die in der zVT benannten Substanzen Metformin als Mittel der ersten Wahl und Insulin führen häufig nicht zu einer effektiven und lang anhaltenden Blutzuckerkontrolle. Vor allem Insulin macht den jungen Patientinnen und Patienten das Leben schwer. Die Insulinspritzen erschweren die Therapieadhärenz der Kinder und Jugendlichen. Wenn das Insulin dann doch gespritzt wird, führt es zu weiterer Gewichtszunahme, etwas, was man bei den jungen Typ-2-Patienten gerade vermeiden möchte. Die DINAMO-Studie hat gezeigt, dass Empagliflozin auch bei Kindern und Jugendlichen den Blutzucker effektiv senken kann. Außerdem wirkt Empagliflozin gewichtsneutral oder sogar gewichtsreduzierend. Dazu kommt, dass die einmal tägliche orale Gabe unkompliziert ist. Sie kann den Beginn einer Insulintherapie hinauszögern oder sogar vermeiden. Das Sicherheitsprofil der Substanz ist mit dem bei erwachsenen Patienten vergleichbar. In der Gesamtschau der Ergebnisse der DINAMO-Studie, ergänzt durch die Ergebnisse eines Evidenztransfers sehen wir einen Zusatznutzen von Empagliflozin in dieser speziellen Therapiesituation. – Wir freuen uns nun auf die Diskussion mit Ihnen. Danke schön.

Ganz herzlichen Dank, Herr Dr. Henschel. Meine erste Frage geht an die Kliniker. Wie sieht der aktuelle Versorgungsstand – Herr Henschel hat es gerade angesprochen – von Kindern und Jugendlichen mit Typ-2-Diabetes aus? Was wird üblicherweise bei den 10- bis 17-Jährigen gemacht? Hier stellt sich für mich die Frage, ob in der Versorgung von dem kürzlich von uns bewerteten Dulaglutid – das haben wir noch nicht in der zweckmäßigen Vergleichstherapie – ein größerer Raum eingenommen wird. Vielleicht können Sie uns dazu einen etwas weitergehenden Einblick geben. – Wer möchte dazu etwas sagen? Ich schaue in die Runde. Frau von Sengbusch, bitte.

Wir haben in unseren Leitlinien die Empfehlung, bei Manifestationen entsprechend des HbA1c-Wertes und der Ketonämie zu handeln. Sie müssen wissen, die Manifestation des Typ-2-Diabetes zeigt sich ganz vielgestaltig. Kinder können quasi mit einer Zufallsdiagnose nach einem Oralen Glukosetoleranztest erkannt werden bis hin zu einer schweren Ketoazidose, wo man am Anfang noch nicht weiß, welcher Diabetes eigentlich vorliegt. Entsprechend des HbA1c und der Ketonämie und des Grades der Stoffwechselentgleisung startet man mit Metformin, Lebensstilmodifikation oder Insulin, wobei das Insulin so rasch wie möglich reduziert werden soll, weil es zu einer Gewichtszunahme beiträgt. Im weiteren Verlauf gibt es in unseren Leitlinien ein Schema, wo wir GLP-1-Analoga oder SGLT-2-Hemmer mit Metformin kombinieren. Manchmal muss eine Therapie im Verlauf auch wieder mit Insulin eskaliert werden, wenn zum Beispiel ein fieberhafter Infekt auftritt, Metformin pausiert werden muss oder ein Insulinbedarf partiell wieder eintritt. Die Therapie ist komplex, denn Jugendliche und Kinder haben Schwierigkeiten mit Injektionen. Es ist leichter, eine Therapie zu starten, die mit einer Tablette einhergeht. Die Kinder sind bei der Manifestation schwer krank, und sie haben, wie eben gesagt, häufig schon bei Manifestation erhebliche Komplikationen, startend mit einer Fettleber, Bluthochdruck oder auch schon einer Albuminausscheidung im Urin, zusätzlich zu psychischen und psychiatrischen Erkrankungen. Wir haben es mit einem ganz besonders schweren Krankheitsbild zu tun, bei dem uns die Breite der Therapieformen zur Verfügung stehen muss, damit wir diesen Kindern helfen können.

Danke schön, Frau von Sengbusch. Gibt es dazu Ergänzungen? – Herr Dr. Biester, bitte.

Vielleicht noch kurz ergänzend zu dem, was Frau von Sengbusch gesagt hat: Entgegen dem, was man aus der Erwachsenenwelt kennt, ist der Typ-2-Diabetes in der Pädiatrie immer noch ein seltenes Krankheitsbild. Wir hier in Hannover, wo ich arbeite, sind das größte Zentrum, das Kinder mit Diabetes versorgt. Wir versorgen im Moment zwölf Kinder mit Typ-2-Diabetes, gegenüber 800 mit Typ-1-Diabetes. Das heißt, der Erfahrungsgrad ist nicht groß. Es dauert lange, bis so etwas wie Dapagliflozin, das wir, ich glaube, vor zwei Jahren durch Sie genehmigt haben – – Die Erfahrung ist einfach sehr gering. Sie haben das Dulaglutid in Ihrer Frage erwähnt. GLP-1-Analoga ziehen wir gegenüber dem Insulin immer vor, weil das erst kommen sollte, wenn wirklich keine eigene Insulinsekretion mehr vorliegt, also nach langem Krankheitsverlauf. Explizit Dulaglutid oder auch Liraglutid sind aufgrund des massiven Hypes nicht verfügbar, den wir im Moment erfahren. Es gibt regelmäßig Meldungen der Hersteller, auch über die gelbe Liste, dass die Medikamente einfach nicht verfügbar sind. Ich habe neulich die Situation gehabt, dass ich für einen Jugendlichen kein zugelassenes GLP-1-Analogon bekommen habe. Es ist einfach nicht da. Wir stehen im Moment wirklich mit dem Rücken an der Wand, was die Therapieoptionen angeht.

Danke schön, Herr Dr. Biester. – Herr Professor Gallwitz.

Ich möchte aus der Perspektive der Erwachsenenmedizin noch etwas hinzufügen, was die Therapieindikationen für Metformin und Insulin im Stellenwert beleuchtet. Wir haben für die Erwachsenen Daten aus der ORIGIN-Studie, die schon etwas älter ist, die bei Neumanifestationen von Typ-2-Diabetes den Langzeitnutzen von einem Basalinsulin zusätzlich zu Metformin untersucht hat. Die ORIGIN-Studie hat gezeigt, dass Insulin keine Vorteile auf vaskuläre Endpunkte hatte. Ich denke, es ist ein wichtiges Argument, um das in die Pädiatrie zu übertragen, dass hier eine moderne Therapie mit einem SGLT-2-Hemmer oder einem GLP-1-Analogon der Insulin-Therapie eindeutig überlegen sein kann.

Ganz herzlichen Dank, Herr Professor Gallwitz. Ich habe noch eine Frage: Sie haben sich kritisch mit der Ablehnung eines Evidenztransfers durch das IQWiG auseinandergesetzt. Das IQWiG hat gesagt, dass wir hier einen Evidenztransfer aufgrund des hohen kardiovaskulären Risikos der Erwachsenen in der EMPA-REG OUTCOME-Studie nicht vornehmen können, da dieses sehr hohe kardiovaskuläre Risiko bei Kindern und Jugendlichen nur in Ausnahmefällen bestünde. Sie weisen jetzt darauf hin, dass dieser Unterschied im kardiovaskulären Risiko allein durch die Dauer in der Exposition besteht und die Argumentation des IQWiG das Konzept der Prävention von Langzeit-Komplikationen durch frühzeitige Glucosekontrolle negiere, und dann kommt der Hinweis auf das, was Frau Dr. von Sengbusch gesagt hat, dass die körperliche Konstitution der Jugendlichen mit alimentärer Adipositas, arterieller Hypertonie, nichtalkoholischer Fettlebererkrankung durchaus ähnlich der Krankheitsbilder bei Erwachsenen sei. Vielleicht können Sie dazu noch etwas sagen, weil das auch eine wichtige Frage ist. Dazu hat sich Herr Müller-Wieland gemeldet. Bitte schön, Herr Müller-Wieland.

Bei diesem Punkt war ich in der Verallgemeinerung etwas überrascht, und die Daten zu Typ-2-Diabetes sind bei Kindern grenzgradig. Wir wissen, dass bei den Kindern mit Typ-1-Diabetes die Hauptsterblichkeit kardiovaskuläres Risiko ist. Es wird vollkommen unterschätzt, und es ist ein riesiger Medical Need für die Patienten mit Typ-1-Diabetes. Der zweite Punkt ist, man muss das altersadjustiert betrachten. Zumindest gibt es gute Daten aus dem Nationalen Schwedenregister, zum Beispiel für die Gruppe von 18- bis 34-Jährigen. 18 Jahre sind vielleicht nicht ganz so weit weg von 10 bis 17. Da sind die Sterblichkeit und das kardiovaskuläre Risiko im Durchschnitt, und zwar unabhängig, ob Mann oder Frau, im Durchschnitt 3,5-fach erhöht, also im Durchschnitt sogar höher als bei denen mit Typ-2-Diabetes im Erwachsenenalter. Also bitte das kardiovaskuläre Risiko bei Patienten mit Typ-1-Diabetes nicht nivellieren. Das ist der Treiber für Sterblichkeit, und es ist der Treiber für Komorbiditäten und Komplikationen und sogar altersadjustiert.

Danke schön, Herr Professor Müller-Wieland. – Herr Dr. Biester.

Zum einen zur Übertragbarkeit, zur Generalisierung, wie Herr Müller-Wieland das eben gesagt hat: Sicherlich kann man die Daten, wenn es speziell um eine Progression von Nierenerkrankungen geht, nicht direkt übertragen, weil die hohe Rate an Nierenerkrankungen bei den Kindern und Jugendlichen mit Typ-2-Diabetes noch nicht besteht. Das ist auch gut so. Das wollen wir verhindern. Dem gegenüber stehen trotzdem die rein glykämischen Ergebnisse der EMPA-REG OUTCOME-Studie, und die halte ich für uneingeschränkt übertragbar, muss man sagen, weil die adipösen Jugendlichen mit Typ-2-Diabetes konstitutionell wie ein Erwachsener sind. Das ist das Problem, das die haben. Der einleitende Kollege hat die Ergebnisse der TODAY-Studie genannt. Das ist diese große Arbeit von Herrn Bjornstad aus den USA, im New England Journal publiziert, die sehr wohl gezeigt hat, dass gerade die Jugendlichen mit dem Typ-2-Diabetes ein extrem hohes, frühes kardiovaskuläres Risiko haben. Genau deshalb wünschen wir uns ein Medikament, das nicht nur glykämisch, sondern auch auf das Risiko der kardiovaskulären Folgeerkrankung wirkt.