Oral hearing: Dostarlimab (Neues Anwendungsgebiet: primär fortgeschrittenes oder rezidiviertes Endometriumkarzinom mit dMMR/ MSI-H, Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel)

Meine sehr verehrten Damen und Herren, erneut ein herzliches Willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses zum Anhörungsmontag. Wir fahren jetzt fort mit Dostarlimab im neuen Anwendungsgebiet „Primär fortgeschrittenes oder rezidivierendes Endometriumkarzinom“. Basis der heutigen Anhörung ist das Dossier des pharmazeutischen Unternehmers und die darauf beruhende Dossierbewertung des IQWiG vom 27. März dieses Jahres, wozu zum einen der pharmazeutische Unternehmer GSK Stellung genommen hat und zum anderen als weitere pharmazeutische Unternehmen AstraZeneca, Eisai und MSD Sharp & Dohme sowie als Fachgesellschaften die Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe, die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie und die Nordostdeutsche Gesellschaft für Gynäkologische Onkologie sowie als Verband der Verband Forschender Arzneimittelhersteller Stellung genommen haben. Ich muss zunächst wieder die Anwesenheit kontrollieren, damit sie im heute wiederum geführten Wortprotokoll dokumentiert werden kann. Für GSK, also den pharmazeutischen Unternehmer, sind Frau Dr. Lutter, Frau Gleißner, Herr Dr. Tuffy und Herr Westermayer zugeschaltet. Für die DGHO sind Frau Professor Dr. Lüftner und Herr Professor Wörmann und für die Nordostdeutsche Gesellschaft für Gynäkologische Onkologie ist Herr Dr. Grabowski zugeschaltet. Außerdem sind Herr Dr. Höller und Herr Mann von Eisai zugeschaltet. Von MSD sind Frau Strahwald und Herr Busley zugeschaltet, ferner von AstraZeneca Frau Dr. Buschmann und Frau Bölz. Und Herr Dr. Rasch ist gnadenlos auch immer noch da. Ist sonst noch jemand da, der nicht aufgerufen worden ist? – Das ist nicht der Fall. Dann gebe ich dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit, einzuführen. – Bitte schön, Frau Gleißner.

Sehr geehrter Herr Professor Hecken, sehr geehrte Damen und Herren, vielen Dank für die einleitenden Worte und auch die Möglichkeit, hier Stellung zu nehmen. Ich möchte als Erstes das GSK-Team kurz vorstellen. Als Vertreter von GSK sind in der heutigen Anhörung Herr Liam Tuffy für die medizinische Abteilung, Herr Bernd Westermayer als Biostatistiker und Frau Johanna Lutter dabei, die das Dossier seitens Market Access für GSK verantwortet hat. Mein Name ist Erika Gleißner, und ich leite den Bereich Market Access Onkologie bei GSK. Worüber wollen wir uns heute unterhalten? Unser Thema ist die Nutzenbewertung von Dostarlimab in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel für Patientinnen mit einem dMMR/MSI-H Endometriumkarzinom in der primären Therapiesituation. Dies stellt eine seit Jahrzehnten dringend benötigte Verbesserung der Behandlungsmöglichkeiten für die betroffenen Patientinnen dar, die sich bei gleichzeitig gut bekanntem und handhabbarem Sicherheitsprofil sowohl in Mortalität und Morbidität als auch in der Lebensqualität zeigt. Was ist nun das Besondere an Dostarlimab? Wirksamkeit und Sicherheit von Dostarlimab in Kombination mit der Chemotherapie wurden in der RUBY-Studie gegenüber der alleinigen Therapie mit Carboplatin und Paclitaxel nachgewiesen. Bei dieser Studie handelt es sich um eine hochwertige randomisierte, kontrollierte, doppelblinde Phase-III-Studie gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie. Die Wirksamkeit insbesondere im Bereich Mortalität ist beeindruckend. Für die bewertungsrelevante Teilpopulation der dMMR/MSI-H-Patientinnen konnte im ersten Datenschnitt im Dostarlimab-Arm ein gegenüber der zVT um 70 Prozent geringeres Sterberisiko beobachtet werden. Mittlerweile liegen auch die Daten des zweiten Datenschnitts vor, der nach weiteren zwölf Monaten erfolgte. Nach wie vor ist das Sterberisiko im Dostarlimab-Arm gegenüber der zVT deutlich reduziert, nämlich um 68 Prozent. Diesen zweiten Datenschnitt haben wir mit der Stellungnahme auch an den G-BA übermittelt. Der Überlebensvorteil zeigt sich ebenfalls eindrucksvoll anhand der Überlebensraten. Während im Kontrollarm nach 36 Monaten lediglich 46 Prozent der Patientinnen noch am Leben waren, konnte im Dostarlimab-Arm im zweiten Datenschnitt noch immer eine Überlebensrate von 78 Prozent beobachtet werden. Die Frage ist nun, für welche Population sich dieser Zusatznutzen zeigt. Die gesamte dMMR-Population profitiert insbesondere aufgrund des deutlich längeren Überlebens von der Therapie mit Dostarlimab in Kombination mit der Chemotherapie. Eine Unterteilung in weitere Subgruppen ist nicht sachgerecht, da die Stichprobe dann sehr klein werden würde. In der Subgruppe mit FIGO-Stadium III befinden sich beim zweiten Datenschnitt nur noch 23 Patientinnen, die sich auf die zwei Behandlungsarme aufteilen. Aus derart kleinen Gruppen können keine validen und fundierten Schlussfolgerungen abgeleitet werden, denn schon wenige Ereignisse beeinflussen das Ergebnis stark in die eine oder andere Richtung. Ferner gibt es auch keine biologischen Hinweise, die einen Unterschied zwischen den Krankheitsstadien begründeten. Die dMMR-Population muss daher als komplette Gruppe betrachtet werden. Nun stellt sich auch die Frage: Muss diese Wirksamkeit denn durch andere Nachteile in der Therapie erkauft werden? Hier ist die Antwort ganz klar Nein. Ich möchte betonen, dass sich der Einsatz der Dreifachkombination aus Dostarlimab, Carboplatin und Paclitaxel nicht negativ auf Gesundheitszustand und Krankheitssymptomatik sowie auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität auswirkt. Für die Lebensqualität können sogar in zwei der fünf Funktionsskalen des EORTC QLQ-C30 Vorteile für die Behandlung mit Dostarlimab in Kombination mit der Chemotherapie festgestellt werden, nämlich in der Rollenfunktion und in der sozialen Funktion. Unerwünschte Ereignisse, die sich während der Studie im Dostarlimab-Arm zeigten, waren insbesondere den immunvermittelten unerwünschten Ereignissen zuzuordnen und entsprechen dem, was bereits in der sekundären Therapiesituation bei der Monotherapie mit Dostarlimab beobachtet wurde. Diese konnten so erwartet werden und sind gut handhabbar. Was ist nun die Folge dieser Vorteile für die Patientenversorgung? Die Kombination aus Dostarlimab und Chemotherapie ist aufgrund der Daten der RUBY-Studie bereits jetzt der neue Therapiestandard im Anwendungsgebiet. Dadurch wird sich auch die Zielpopulation verändern. Uns ist wichtig zu betonen, dass die Zielpopulation in der sekundären Therapiesituation nicht größer sein kann als die in der primären Therapiesituation. Aufgrund der enormen Verbesserung in der primären Therapiesituation ist zu erwarten, dass sich die Anzahl der Patientinnen in der sekundären Situation, also derjenigen Patientinnen, die während oder nach der Chemotherapie einen Progress erleiden, deutlich verringern wird. Deswegen haben wir in der Stellungnahme auch eine entsprechend angepasste Berechnung für die sekundäre Therapiesituation eingeführt. Ich möchte also kurz festhalten: Wir sind eigentlich stolz, dass wir heute mit Ihnen diese positiven Ergebnisse der RUBY-Studie diskutieren können. Dostarlimab in Kombination mit Chemotherapie hat durch den in der RUBY-Studie nachgewiesenen Zusatznutzen einen bisher einzigartigen Therapiewandel für die Patientinnen mit einem dMMR/MSI-H Endometriumkarzinom eingeläutet. – Wir freuen uns auf Ihre Fragen und auf eine rege Diskussion.

Ganz herzlichen Dank, Frau Gleißner, für diese Einführung. Da sind wir auch sofort bei dem entscheidenden Punkt, den Sie zunächst adressiert hatten. Wir sehen ja in der Nutzenbewertung, dass auf der Basis der Subgruppenergebnisse für Patientinnen im FIGO-Stadium IV und mit rezidivierender Erkrankung insbesondere aufgrund der Verlängerung des Gesamtüberlebens vom IWQiG ein erheblicher Zusatznutzen gesehen wurde. Demgegenüber – das haben Sie ja adressiert, Frau Gleißner – sieht das IQWiG bei den Patienten im FIGO-Stadium III einen geringeren Nutzen, da für diese Subgruppe einzig Nachteile bei den schweren UEs identifiziert werden konnten. Deshalb lautet meine Frage an die Kliniker: Wie beurteilen Sie diese wirklich krass unterschiedlichen Ergebnisse in den Subgruppen aus klinischer Sicht? Gibt es dafür eine Rationale? – Frau Lüftner, Sie hatten die Hand gehoben, oder war das keine Wortmeldung?

Nein, das war gar keine Wortmeldung. Ich wollte eigentlich nur meine Meinung kundtun, dass ich das Wort „Stolz“ hier sehr gerne gehört habe. Für mich sind die FIGO-III-Patienten, diese 23 Patienten, ein random Fehler. Ich wüsste beim besten Willen nicht, warum man denen jetzt einen Schaden zufügen sollte. Also, ich halte es für ein Zufallsereignis, dass das so irgendwie herausgekommen ist.

Danke schön. – Herr Wörmann oder Herr Grabowski, wie sehen Sie das?

Der übergeordnete Gesichtspunkt ist, dass wir die Patienten in diesen Stadien bisher nicht unterschiedlich behandeln. Das ist nicht ganz einfach; dazu können Herr Grabowski und Frau Lüftner vielleicht noch etwas sagen. Die Unterscheidung zwischen Stadium III und IV bezüglich der Diagnostik hängt genau von deren Präzision ab, und bisher gibt es keine Hinweise, dass sie sich anders verhalten. Das wäre jetzt das erste Mal, dass wir sehen würden, dass hier eine dramatische Schädigung – eher ein Schaden – eintreten würde, was wir sonst in der Gesamtkonstellation nicht sehen würden. Insofern fürchten wir, dass diese 24 Patientinnen nicht ausreichen, um da einen Unterschied gut zu dokumentieren, falls es so ist. Ich sage mal umgekehrt: Das passt zu dem, was wir heute Vormittag diskutiert haben. Wir haben biologische Parameter. Hier ist nicht PD-L1-Expression der entscheidende Wert für die Immuncheckpoint-Inhibitoren, sondern hier ist es die Mikrosatelliten-Instabilität, die auch schon vorher ganz klar als dominantes prognostisches und prädiktives Merkmal für die Immuncheckpoint-Therapie eingeführt wurde. Das würde sich konsequent als Linie argumentativ eigentlich fortsetzen, mit Ausnahme eben gerade dieses Stadiums III. Das bedeutete eigentlich, dass es eine komplett andere Erkrankung wäre. Dann würden wir nachvollziehen können, warum wir hier auf einmal mit derselben Therapie einen Schaden bewirken, wenn wir sonst nur von einem Nutzen reden, und diesen Anhaltspunkt haben wir überhaupt nicht. Selbst unabhängig von dem, was Frau Lüftner in Bezug auf die rein methodische Frage sagte: Wir kennen es biologisch nicht, dass das Stadium III etwas komplett anderes wäre als das Stadium IV. Das macht uns so kritisch gegenüber diesen Daten, und deshalb unsere Vermutung, dass es sich um ein Problem der kleinen Zahl handelt. Noch einmal ganz deutlich: Wenn es wirklich eine komplett andere Erkrankung wäre, selbst wie wir es eben bei Lymphomen diskutiert haben, selbst bei Myelomen, bei denen Stadien von Patienten relevant sind, dann merken wir, dass die Biologie der Erkrankung im hohen Stadium etwas anderes sein kann. Das kennen wir nicht von Stadium III und IV, jetzt speziell vom Stadium III, und deswegen sind wir an dieser Stelle so dezidiert und können nicht nachvollziehen, hier eine so unterschiedliche Bewertung vorzunehmen. In Leitlinien tun wir das nicht.

Danke schön, Herr Professor Wörmann. Jetzt habe ich noch eine Wortmeldung von Herrn Grabowski. – Bitte schön.

Vielen Dank. Auch wir waren wegen dieser Unterteilung zwischen III und IV überrascht. Weder klinisch noch hinsichtlich der Arten der Therapie, die wir anwenden, unterscheiden sich diese Stadien. Wie Herr Professor Wörmann schon erwähnt hat, ist der MMR-Status das, was die Erkrankung eher verbindet. Das ist als Faktor zu sehen, als stadiumübergreifend. Von daher würde auch ich insbesondere bei der ganz kleinen Gruppe von Stadium III aus klinischer Sicht gar keine Unterschiede zwischen Stadium III und Stadium IV sehen.

Frau Professor Lüftner.

Ich will nur ganz kurz eine kleine Situation schildern. Ich arbeite jetzt an einem Standort, wo irgendwie aufgrund von Tradition bei der Diagnose des Endometriumkarzinoms oder bei den Arztbriefen immer die TNM-Klassifikation hineingeschrieben wird und ich mir dann die FIGO-Klassifikation selber heraussuchen muss. Es ist extrem schwer, aufgrund der diagnostischen Parameter hier wirklich immer IIIb und IV herauszufieseln. Das heißt, was die beiden Kollegen sagen, trifft zu: Meines Erachtens stellen die Stadien IIIb und IV wirklich ein Kontinuum dar. Es ist aufgrund der Bildgebung so schwierig zu unterscheiden, dass es wirklich eins ist; es ist auch molekular eins.

Jetzt Frau Müller, KBV.

Ich habe auch eine Frage zu diesem Themenkomplex. Ich will einfach noch mal ein bisschen nachhaken, damit wir wissen, wovon wir reden. Sie haben immer gesagt, die Teilpopulation FIGO-Stadium III umfasse nur 24 Patienten. Der pharmazeutische Unternehmer hat eben gesagt, im zweiten Datenschnitt seien es nur noch 23. Vielleicht könnten Sie dazu nachher auch noch etwas sagen. Ich würde gerne auf die Anzahl der Ereignisse eingehen, die in dieser kleinen Gruppe zu dem nicht signifikanten Unterschied führt, der auf 3 vs. 1 Todesfällen basiert. Nur, dass einem das klar ist: Es ist ein Todesfall mehr in der anderen Gruppe. Genau davon reden wir im Moment. Der erste Datenschnitt hat noch relativ unreife Daten ergeben. Vielleicht noch ganz kurz: Bei den schweren UEs, bei denen sich der Nachteil zeigt, haben wir auch nur 9 vs. 6 Ereignisse – also, auch da würden es zwei Ereignisse in die eine oder andere Richtung völlig reißen – mit einem extrem breiten Konfidenzintervall von 1,74 bis 19,6. Deshalb meine Frage an den pharmazeutischen Unternehmer, an GSK: Sie haben jetzt den zweiten Datenschnitt nachgereicht und gesagt, der sehr deutliche OS-Vorteil habe sich hier bestätigt. Könnten Sie noch mal dazu ausführen, ob sich die Effektmodifikation im Gesamtüberleben und bei den schweren UEs auch hier zeigt und wie viele Ereignisse hier eigentlich aufgetreten sind?

Herr Westermayer von GSK.

Wir können gerne zum zweiten Datenschnitt ausführen, der nach zusätzlichen zwölf Monaten Beobachtungszeit ausgeführt worden ist. Insgesamt sehen wir sehr konsistente Ergebnisse zum ersten Datenschnitt, sowohl hinsichtlich der Interaktionen als auch der schweren UEs. Beim Gesamtüberleben sehen wir in diesen weiteren zwölf Monaten zwei zusätzliche Todesfälle in der Placebo-Gruppe. Das heißt, wir sprechen jetzt beim Overall Survival von 3 vs. 3 Todesfällen in dieser Gruppe. Das Hazard Ratio hat sich ebenfalls von 4,8 auf 1,8 verringert. Durch diese zwei weiteren Einzelfälle bei den schweren UEs, so muss man in dieser kleinen Gruppe sagen, ist das Ergebnis relativ konstant geblieben; es gab keine größeren Veränderungen. Da haben wir ein geringfügig anderes Verhältnis, weil wir jetzt, wie schon erwähnt worden ist, im zweiten Datenschnitt nur noch von 23 Patientinnen in Stage III sprechen. Eine Patientin wurde aufgrund des Daten-Cleanings – die Studie ist ja noch laufend – sozusagen in Stage IV umgruppiert; deswegen sind es aktuell in Stage III 9 vs. 14 Patientinnen, also 23. Bei den schweren UEs haben wir jetzt sechs gegen sechs – – Entschuldigung, ich bin in der falschen Zeile gelandet. Bei den schweren UEs sprechen wir jetzt von 8 vs. 7 solcher UEs in der Gruppe. Der Unterschied ist immer noch signifikant, hervorgerufen durch die frühen Eintrittszeiten einzelner unerwünschter Ereignisse im Dostarlimab-Arm.

Frau Müller, Nachfrage?

Vielen Dank, das hat schon geholfen. Also, jetzt sind es 8 vs. 7, vorher hatten wir 9 vs. 6. Da ein Ereignis weniger da ist, nehme ich an, dass dies vermutlich einer der Patienten im ersten Datenschnitt ist – vielleicht sagen Sie dazu auch ganz kurz etwas –, der in einem Arm wahrscheinlich anders klassifiziert wurde. Frau Lüftner hat angesprochen, dass es nicht so ganz einfach wäre. Vielleicht können Sie dazu mal etwas sagen; ansonsten kann ich mir das nicht erklären. Aber es sind immer noch relativ wenig Ereignisse; auch 3 vs. 3 UEs ist ja noch nicht viel.

Herr Westermayer noch einmal dazu.

Ja, das ist eine Patientin, die eben von Stage III auf Stage IV korrigiert wurde, die ein schweres UE hatte. Deswegen haben wir jetzt nur noch acht schwere UEs in der Gruppe versus sieben schwere UEs in der Placebogruppe.

Frau Nink, Sie hatten auch noch etwas zu der Frage von Frau Müller beizutragen. Bitte schön.

Es wurde jetzt schon mehrfach thematisiert, dass dies hier kleine Gruppen sind. Ja, das sind in der Tat sehr kleine Gruppen. Allein die Teilpopulation der Patientinnen mit dem dMMR/MSI-H ist schon eine sehr kleine Gruppe. Das bedeutet natürlich auch für den Interaktionstest, dass er in dieser Konstellation eine sehr geringe Power hat. Das wollte ich nur einfach noch mal zur Einsortierung sagen. Ehrlich gesagt, haben wir auch diskutiert, wie man das hier jetzt eigentlich bewerten soll. Das ist eine schwierige Situation. Frau Müller, Sie sagten, das seien ja nur neun Ereignisse. – Ja, aber das sind 90 Prozent der Patientinnen in dieser Teilpopulation. Wie viele Ereignisse es waren, wissen wir nicht. Aber 90 Prozent der Patientinnen in dem FIGO-III-Stadium hatten demnach ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis in dem damaligen Datenschnitt, und wenn ich es richtig verstanden habe, hat sich das nach wie vor nicht geändert. Das ist dann einfach der kleinen Population geschuldet; aber das sind 90 Prozent.