Oral hearing: Pembrolizumab (Neues Anwendungsgebiet: Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs, PD-L1-Expression ≥ 1, HER2-, Erstlinie, Kombination mit Fluoropyrimidin- und Platin-basierter Chemotherapie)

Meine sehr verehrten Damen und Herren, herzlich willkommen zurück im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses. Nach der Mittagspause fahren wir mit unseren Anhörungen fort. Wir haben jetzt auch wieder eine Doppelung: D-1023 und D-1024, beide Male Pembrolizumab, HER2-positives Adenokarzinom des Magens, Erstlinie, und Adenokarzinom des Magens oder GEJ, HER-2, PD-L1, Erstlinie. Hierzu haben wir zwei Dossierbewertungen des IQWiG zu den entsprechenden Dossiers, erstens vom 26. März 2024 zu D-1023 und zweitens vom 27. März 2024 zu D-1024. Wir haben zum Dossier D-1023 Stellungnahmen vom pharmazeutischen Unternehmer MSD, von den Fachgesellschaften, namentlich der Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie in der Deutschen Krebsgesellschaft, AIO, außerdem von der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie und der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten in einer gemeinsamen Stellungnahme sowie vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Zum zweiten Dossier D-1024 haben wir neben der Stellungnahme des pharmazeutischen Unternehmers MSD noch Stellungnahmen von weiteren pharmazeutischen Unternehmen, hier Amgen GmbH, Astellas Pharma GmbH und Eisai, und dann auch wieder eine gemeinsame Stellungnahme der Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie der DGHO und der DGVS und eine des vfa. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, weil wir auch hier wieder Wortprotokoll führen, worin sie zu dokumentieren ist. Für den pharmazeutischen Unternehmer sind Frau Frank-Tewaag, Frau Bauer, Frau Frénoy, Herr Dr. Kiessling, Frau Cvejic und Frau Gau zugeschaltet. Für die DGHO sind Herr Professor Wörmann und Herr PD Dr. Thuss-Patience zugeschaltet. Für Eisai sind Frau Stern und Herr Dr. Peters zugeschaltet, für Astellas sind es Frau Dr. Büssgen und Herr Dr. Felder. Außerdem sind Frau Stein und Frau Servatius von Amgen zugeschaltet. Bei Frau Vinz von BeiGene machen wir zunächst ein Fragezeichen, während Frau Rohr von BeiGene zugeschaltet ist. Herr Dr. Rasch ist auch wieder zugeschaltet. Ist sonst noch jemand anwesend, der nicht aufgerufen worden ist? – Das ist nicht der Fall.

Frau Vinz ist jetzt da!

– Frau Vinz ist da, höre ich. Dann gebe ich dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit, in beide Dossierbewertungen einzuführen. – Frau Frénoy, bitte schön.

Vielen Dank. – Ich werde die Erörterung der beiden Anwendungsgebiete gemeinsam in einem Statement einleiten.

Ja, wunderbar.

Sehr geehrter Herr Vorsitzender, sehr geehrte Damen und Herren, vielen Dank für die Gelegenheit, unsere Perspektive darzustellen. Zuallererst möchte ich Ihnen meine Kolleginnen und Kollegen noch mal vorstellen. Wir sind heute ein recht großes Team, weil wir ja diese zwei Anwendungsgebiete abdecken. Anna-Lena Bauer und Christine Gau sind vom Bereich HTA und haben die Dossiers maßgeblich erstellt. Julia Frank-Tewaag und Mladena Cvejic sind verantwortlich für die gastrointestinale Onkologie im Bereich Market Access, und Dr. Stephan Kiessling leitet bei uns den Bereich gastrointestinale Onkologie in der Medizin. Mein Name ist Edith Frénoy, und ich koordiniere bei MSD den Bereich Nutzenbewertung. In dieser Anhörung besprechen wir Adenokarzinome des Magens und des gastroösophagealen Übergangs. Die Prognose ist schlecht, und mehr als 40 Prozent der jährlich circa 15 000 Neupatientinnen und -patienten sterben im ersten Jahr nach Diagnosestellung. Die relative Fünf-Jahres-Überlebensrate im Stadium IV liegt bei etwa 5 Prozent. Im fortgeschrittenen Stadium werden Patientinnen und Patienten nur noch palliativ behandelt, um das Überleben zu verlängern und Symptome zu verzögern. Therapiestandard gemäß deutschen Leitlinien ist eine platin-und fluoropyrimidinbasierte Chemotherapie, die bei Vorliegen eines positiven HER2- und PD-L1-Status erweitert werden kann. Trotz einiger Fortschritte in den letzten zehn Jahren besteht weiterhin ein großer Bedarf an neuen, wirksameren Therapieoptionen. Wir befassen uns hier mit den Nutzenbewertungen zu zwei Anwendungsgebieten bei Patientinnen und Patienten mit PD-L1-positiven, nicht resektablen Magen- und Übergangskarzinomen im fortgeschrittenen Stadium, HER2-negative und HER2-positive Karzinome. Anwendungsübergreifend weisen wir darauf hin, dass die von MSD eingereichte Evidenz auf dem Vergleich mit den leitlinienkonformen platin- und fluoropyrimidinbasierten Kombinationstherapien beruht. Dies entspricht den ursprünglich vom G-BA benannten zweckmäßigen Vergleichstherapien. Durch die kurzfristigen Änderungen der zweckmäßigen Vergleichstherapien wurde die vorliegende Evidenz nicht umfassend berücksichtigt. Wir sehen die kurzfristig erfolgte Einschränkung der zweckmäßigen Vergleichstherapien als nicht sachgerecht an. Dies vorausgesetzt, möchte ich zuerst auf die Situation für die große Mehrheit der Patientinnen und Patienten eingehen, die HER2-negativ sind. Seit November 2023 ist Pembrolizumab in Kombination mit einer Chemotherapie bei einem PD-L1 mit einem CPS ≥ 1 zugelassen. Gegenüber der Chemotherapie bringt Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie eine beträchtliche Verlängerung des Gesamtüberlebens bei Vorteilen in der Lebensqualität und einem späteren Einsetzen von Symptomen wie Schmerz oder Angst. Diese Ergebnisse konnte MSD in einer Metaanalyse aufgrund dreier randomisierter Phase-III-Studien zeigen. Ich möchte jetzt auf die HER2-positiven Karzinome eingehen. Der heutige Erstlinientherapiestandard ist seit zehn Jahren Trastuzumab in Kombination mit einer Chemotherapie. Nach zehn Jahren ohne therapeutischen Fortschritt hat die EMA im August 2023 die Kombination von Pembrolizumab plus Trastuzumab und Chemotherapie für HER2-positive Karzinome mit einer PD-L1-Expression von CPS ≥ 1 zugelassen. In der randomisierten Phase-III-Studie KEY-NOTE 811 überlebten Patientinnen und Patienten beträchtlich länger und hatten ein deutlich geringeres Risiko zu versterben, und dies bei einem ausgeglichenen und bekannten Nebenwirkungsprofil. Zusammenfassend sind folgende drei Aspekte von besonderer Bedeutung: Erstens. Bei Magen- und Übergangskarzinomen ist die bisherige Prognose für Patientinnen und Patienten schlecht, und es besteht ein großer Bedarf an neuen Therapieoptionen. Zweitens. Die eingereichte Evidenz sollte in ihrer Gesamtheit berücksichtigt werden, denn die in den Studien eingesetzten Chemotherapien gelten als Therapiestandard in der Versorgungssituation und entsprechen den ursprünglich vom G-BA benannten zweckmäßigen Vergleichstherapien. Drittens. Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie bzw. mit Trastuzumab und Chemotherapie bringt bei einem gut bekannten Sicherheitsprofil Vorteile beim Gesamtüberleben sowie bei der Lebensqualität. Insgesamt ergibt sich somit ein beträchtlicher Zusatznutzen von Pembrolizumab in Kombination mit Trastuzumab und Chemotherapie. – Vielen Dank, und wir stellen uns jetzt sehr gerne der Diskussion.

Ganz herzlichen Dank, Frau Frénoy. – Ich will sofort bei der Diskussion um die zweckmäßige Vergleichstherapie ansetzen und hierzu die Kliniker befragen, weil sie zu beiden Dossiers diesbezüglich auch Anmerkungen gemacht hatten. Beim Dossier D-1023 haben Sie bemängelt, dass die zweckmäßige Vergleichstherapie nicht den Platinwirkstoff Oxaliplatin umfasst, da er für das vorliegende Anwendungsgebiet nicht zugelassen ist. Dadurch wird natürlich die vorliegende Nutzenbewertung berührt, die für eine Auswertung der entsprechenden Teilpopulationen der Studie eine gesonderte Auswertung erforderlich macht. Sie beschreiben in Ihrer schriftlichen Stellungnahme, dass in der klinischen Praxis dem Wirkstoff Oxaliplatin aufgrund gleicher Wirksamkeit und günstigeren Nebenwirkungsprofils im Anwendungsgebiet ein höherer Stellenwert zukomme als Cisplatin. In diesem Zusammenhang wäre ich sehr dankbar, wenn Sie noch einige vertiefende Anmerkungen machen könnten, weil das ja doch auch für die zweckmäßige Vergleichstherapie und möglicherweise deren Überprüfung sehr relevant ist. Im zweiten Dossier beschreiben Sie In ihrer schriftlichen Stellungnahme, dass die Chemotherapie-Doublette aus 5-FU oder Capecitabin und Cisplatin oder Oxaliplatin die Basis der Erstlinientherapie im vorliegenden Anwendungsgebiet bilde, und führen aus, dass die Lokalisation „gastroösophagealer Übergang“ oder „Magen“ hierbei eigentlich keine entscheidende Rolle spiele. Vielmehr halten Sie fest, dass dem Wirkstoff Oxaliplatin in der klinischen Praxis aufgrund gleicher Wirksamkeit und günstigeren Nebenwirkungsprofils eben ein höherer Stellenwert zukomme als dem zugelassenen Cisplatin; das hatten wir eben auch. Daher wäre ich auch an der Stelle dankbar, wenn Sie jetzt hier, bezogen auf diese Übergangsproblematik, den Stellenwert der beiden Platin-Analoga nochmals erläutern und vielleicht auch etwas dazu sagen könnten, wie Sie den Stellenwert der zulassungsbedingt auf das Adenokarzinom des Ösophagus eingeschränkten Therapieoption Cisplatin plus 5-FU in der Therapie des Adenokarzinoms des Magens einschätzen. Wir müssen also im Prinzip die zVT-Debatte jetzt an den Anfang ziehen. – Wer kann dazu etwas sagen, wer möchte dazu etwas sagen? – Bitte schön, Herr Professor Wörmann.

Es ist eine etwas grundsätzlichere Frage, und dies hat zu einer relativ lebhaften Diskussion der ohnehin diskussionsfreudigen Expertengruppe geführt. Der Hintergrund ist ja, dass wir in der Vergangenheit auch mit Ihnen regelhaft den Terminus „fluoropyrimidin- und platinhaltige Therapie“ verwendet haben, und das betrifft die Entität des Adenokarzinoms des Magens. Das geht zuerst zu Ihrer zweiten Frage. Da schließen wir inzwischen die Adenokarzinome des gastroösophagealen Übergangs mit ein. Der wichtige Punkt daran ist: Im Ösophagus gibt es zwei unterschiedliche Karzinome, zum einen die Plattenepithelkarzinome, diejenigen, die typischerweise in den oberen zwei Dritteln sitzen, und zum anderen die Adenokarzinome im Ösophagus; das betrifft das letzte Drittel. Da gibt es einen Übergang zum Magenkarzinom, wo sie sich biologisch sehr ähnlich verhalten. Das hat dazu geführt, dass wir in den Studienkonzepten, aber auch in dem, wie wir es in der Praxis machen, die Adenokarzinome des Magens und der Grenzregion eben des Übergangs zusammenfassen, während wir die Plattenepithelkarzinome komplett anders behandeln, weil sie sich auch anders verhalten. Das haben Sie auch hier schon diskutiert, unter anderem im Hinblick auf die Rolle der Strahlentherapie. Erster Punkt. Wir würden hier im Moment GEJ, gastroesophageal Junction Cancer, mit Adenokarzinomen des Magens zusammenfassen, weil biologisch sehr, sehr ähnlich und therapeutisch nicht unterschiedlich behandelt. Der größere zweite Punkt ist, dass gerade bei diesen Magenkarzinomen unter anderem in Deutschland vor einigen Jahren eine wegweisende Studie über die perioperative Therapie des lokal fortgeschrittenen, aber nicht metastasierten Adenokarzinoms publiziert wurde. Dafür wurde ein Schema etabliert, das sogenannte FLOT-Schema. FLOT steht für 5-FU, L für Leucovorin – das ist die Folinsäure –, O ist das Oxaliplatin darin, und T steht für Docetaxel, ein Taxan. Das heißt, wir haben das Oxaliplatin ganz, ganz frühzeitig in die Therapie dieses Adenokarzinoms integriert. Das reflektiert, wie wir die Substanz sehen. Im Bereich des metastasierten wie des hier diskutierten Magenkarzinoms geht es vor allem um die Nebenwirkungen. Cisplatin ist übel; wir haben Ihnen oft genug dargestellt, dass dies so ist: Es verursacht starke Übelkeit, hat ein hohes nephrotoxisches Potenzial und auch ein neurotoxisches Potenzial und ist hoch belastend. Die vergleichenden Studien zeigen, dass Oxaliplatin gleichwertig ist, was die Wirksamkeit angeht, aber deutlich weniger Nebenwirkungen hat. Bei dem Patientenkollektiv hier, wo es metastasiert ist, wo wir nicht von Kuration reden, ist die Lebensqualität noch mal von besonderer Bedeutung. Deswegen konnten wir bisher sehr gut mit Ihrer übergeordneten Formulierung leben, zu sagen, fluoropyrimidin- und platinhaltige Therapien sind der Standard. Das entspricht dem, was wir tun. Uns ist völlig bewusst, welchen Hintergrund Sie hier haben, was die Zulassung angeht, und dass es unterschiedliche Kriterien sind, abhängig davon, ob man hier die Preisbildung beeinflusst oder ob wir in Leitlinien reden. Ein Teil unseres Engagements hat auch damit zu tun, dass wir nicht zu sehr auseinanderlaufende Verfahren haben möchten. Wir können natürlich in Leitlinien weiter sagen, wir machen das genau wie bisher – das können wir auch gut begründen, und so wird es auch durchgeführt –, während Sie auf einem anderen Planeten Ihre Nutzenbewertung machen und andere Schemata verwenden, auch wenn der Planet vielleicht nicht so weit entfernt ist. Trotzdem ist es für uns schon wichtig, dass in dem, was in der Übermittlung von Ergebnissen herüberkommt, die Unterschiede nicht so weit auseinandergehen. Unser größtes Risiko ist, dass Kolleginnen und Kollegen, die die Patienten behandeln, als Reaktion darauf, dass Oxaliplatin nicht mehr drinsteht, und wenn sie die Worte „kein Zusatznutzen“ sehen, diese Differenzierung nicht vornehmen und dann auf einmal Cisplatin einsetzen, damit sie sozusagen formal richtig sind. Meine Schlussfolgerung hier ist: In der Versorgung ist Oxaliplatin weitestgehend der Standard, und dafür habe ich Herrn Thuss dabei, der das gleich bestätigen darf. Herrn Thuss kennen Sie schon: Er war sehr lange an der Charité tätig und ist jetzt Chefarzt bei Vivantes, hat aber deswegen auf gar keinen Fall an Kompetenz eingebüßt, sondern eher in der Praxis noch Erfahrungen dazugewonnen. Uns wäre es wichtig, dass die Verfahren nicht so weit auseinandergehen, und deswegen wäre es für uns hilfreich, wenn Sie zu der bisherigen Formulierung 5-FU, also fluoropyrimidin- und platinhaltig, zurückkämen, wissend, dass damit nicht die komplette Zulassung abgedeckt ist.

Herr Thuss, bitte.

Ich pflichte natürlich Herrn Wörmann voll bei und würde es vielleicht noch ein bisschen ergänzen. Gerade im Moment überarbeiten wir die Nationalen S3-Leitlinien. Ich leite da genau die Arbeitsgruppe, die die palliative Therapie aktualisiert. Es ist in der Tat so, dass wir zum einen in der palliativen Behandlung zwischen Adenokarzinom des gastroösophagealen Übergangs und des Magens wirklich keinen Unterschied machen. Auch genetische Analysen besagen, dass dies sehr ähnliche Tumore sind, die gleich behandelt werden. Das ist sozusagen der eine Punkt. Zum anderen geht es um Oxaliplatin bzw. Cisplatin. Es gibt auch in der palliativen Therapie große Studien, die das verglichen haben. Die sogenannte REAL-2-Studie hat genau ein Cisplatin-5-FU-Regime mit einem Oxaliplatin-Fluoropyrimidin-Regime verglichen und gezeigt, dass das gleichwertig ist, aber besser verträglich für viele Patienten. Deshalb ist es eine ganz wesentliche Ergänzung. In den Studien, die hier verhandelt werden, wurde es den Behandlern freigestellt, welches Regime sie wählen. Nicht umsonst haben 80, 85 Prozent das oxaliplatinhaltige Regime gewählt, weil es eben schlichtweg für die meisten Patienten besser verträglich ist. Es gibt eine kleine Gruppe von Patienten, bei denen Cisplatin eventuell sinnvoller ist. Oxaliplatin verursacht Taubheitsgefühl und Kribbeln an den Fingern. Bei Leuten, die Diabetes und sowieso schon eine Polyneuropathie haben, ist Cisplatin möglicherweise auch ein wichtiges Medikament, oder vielleicht ist bei Patienten, die schon mit Oxaliplatin bei der Operation vorbehandelt worden sind, Cisplatin auch ganz sinnvoll. Also, auch Cisplatin hat weiterhin einen Stellenwert, aber genau wie Herr Wörmann sagt: Oxaliplatin hat es weitgehend ersetzt, und wie gesagt, 85 Prozent haben nicht umsonst das so gewählt. Ich glaube, es ist ein ganz wichtiger Punkt, dass das offengelassen wird, dass also beide Medikamente ihren Stellenwert haben.

Ganz herzlichen Dank, Herr Dr. Thuss. – Jetzt habe ich notiert, dass es zwei Fragen gibt. – Frau Groß, GKV-SV, bitte.

Meine Fragen haben Sie zumindest zum Teil schon beantwortet. Die erste Frage wäre gewesen, warum in den Leitlinien bisher die möglicherweise vorrangige oder für bestimmte Patienten vorrangige Anwendung von Oxaliplatin noch nicht zum Tragen kommt. Bisher wird dort auch bei den HER2-überexprimierenden Tumoren noch Cisplatin empfohlen, und die Oxaliplatin-Gabe wird als Off-Label-Use bezeichnet. Eine überarbeitete oder eine Konsultationsfassung liegt uns noch nicht vor bzw. würden wir uns nach dieser ja auch nicht richten können, weil sie eben noch nicht final ist. So, wie ich das verstanden habe, würde sich das dann in kommenden Leitlinien möglicherweise widerspiegeln. Aber die Frage ist auch: Ist Oxaliplatin generell vorrangig? Das haben Sie auch schon zum Teil beantwortet. Also, Sie sehen durchaus noch einen Stellenwert für Cisplatin. Gibt es da tatsächlich Kriterien, sodass man wirklich vorab sagen kann, man richtet sich in der Therapieentscheidung danach und hat also schon Auswahlkriterien, die definierbar sind, welche der beiden Optionen man hier wählen würde?

Herr Thuss, Sie hatten eben im Prinzip schon angedeutet – so hatte ich es verstanden –, dass die erste Wahl wegen gleicher Wirksamkeit, aber tendenziell niedrigerem Nebenwirkungspotenzial Oxi wäre, dass Cisplatin aber in Betracht käme, wenn vor der Operation möglicherweise eben das andere Platin gegeben worden ist, dann bei Taubheitsgefühlen etc. pp., sodass Sie da auf einen Anteil von 20, 30 Prozent kamen, die noch für Cisplatin in Betracht kämen. Vielleicht können Sie das noch mal vertiefen. Gibt es da so eine Strichliste oder abzuhakende Punkte, die man verwenden kann?

Das Oxaliplatin ist in der Regel tatsächlich besser verträglich. Es bewirkt weniger Übelkeit, weniger Haarausfall und weniger Durchfälle als das Cisplatin, sodass die meisten – ich auf alle Fälle – in der Regel eher das Oxaliplatin anwenden, auch im Zusammenhang mit Trastuzumab bei HER2-Positiven. Da bin ich nicht alleine, sondern in Deutschland stimmen alle Experten von der AIO, von der Leitbildgruppe, darin völlig überein, sodass praktisch Cisplatin eine Ausnahme für Patienten ist, bei denen speziell Nebenwirkungen von Oxaliplatin gravierendere Auswirkungen hätten. Wie gesagt, Oxaliplatin bewirkt mehr dieses Taubheitsgefühl und Kribbeln, aber ist nicht genau kreuzresistent zu Cisplatin. Also würde man bei Leuten, die mit Oxaliplatin vorbehandelt worden sind, vielleicht eher Cisplatin wählen, ebenso bei Patienten, die eben Uhrmacher oder Gitarrenspieler sind, sodass man eben Taubheitsgefühl und Kribbeln an den Fingerspitzen nicht haben möchte, oder bei Diabetikern, die eben schon vorher eine Polyneuropathie haben. Also, in der Regel ist Oxaliplatin das verwendete Medikament, in Ausnahmefällen Cisplatin.

Herr Professor Wörmann.

Frau Groß, wir haben keine Strichliste, aber wir müssen ja Patienten heute aufklären, da wir die Optionen haben, unabhängig von Off-Label-Use. Wir haben beide, wir haben gleiche Wirksamkeit, und da entscheidet sich die Mehrzahl der Patientinnen und Patienten für Oxaliplatin. Da sind dann Faktoren wie Alopezie mit enthalten, also Haarausfall. Das ist so. Außerdem kommt noch ein bisschen ganz praktisch Folgendes dazu: Cisplatin braucht deutlich mehr Flüssigkeitsgabe vorher und hinterher. Das heißt, der Aufwand gerade auch im ambulanten Sektor ist für Cisplatin deutlich größer. Das ist auch ein weiches Argument, aber es ist eines, das in der Praxis dann durchaus für Entscheidungen relevant ist, wenn ein Patient sich nicht für eine der beiden Optionen entschieden hat.

Danke schön.

Vielleicht noch eine kurze Ergänzung zu dem Leitlinientext: Darin steht, bei HER2-überexprimierenden Tumoren sollte eine platin-und fluoropyrimidinbasierte Erstlinientherapie um Trastuzumab ergänzt werden. Also, da steht nicht Cisplatin, sondern Platin bzw. keine Platin-Derivate; das ist bewusst offen gehalten.

Okay, danke schön. – Frau Groß, noch eine Nachfrage?

Ich habe bezüglich der Kriterien mitgenommen, dass es vielleicht auch nicht immer nur ganz harte sind; aber dass es zumindest auch patientenbezogene Kriterien gibt, würde ich erst mal so mitnehmen, ja.