Oral hearing: Pembrolizumab (Neues Anwendungsgebiet: Biliäre Tumore, Erstlinie, Kombination mit Gemcitabin und Cisplatin)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Ich heiße Sie erneut herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses. Pembrolizumab, die Zweite bzw. formal: Pembrolizumab, die Dritte, weil wir eben, in der vorangegangenen Anhörung, ja zwei Dossiers beraten haben. Jetzt beraten wir: Erstlinienbehandlung nicht resezierbarer oder metastasierter biliärer Tumore. Wir haben hier ein neues Anwendungsgebiet; Basis sind das Dossier des pharmazeutischen Unternehmers und die Dossierbewertung des IQWiG vom 27. März dieses Jahres, zu denen der pharmazeutische Unternehmer MSD und als weitere pharmazeutische Unternehmer AstraZeneca und Servier Stellung genommen haben. Als Fachgesellschaften haben die Arbeitsgemeinschaft Internistische Dermatologie, die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie (DGHO) und die Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten eine gemeinsame Stellungnahme eingereicht. Außerdem hat der Verband der Forschenden Arzneimittelhersteller Stellung genommen. Auch jetzt muss ich wieder die Anwesenheit feststellen; denn wir führen Wortprotokoll. Frau Frénoy ist wieder für den pharmazeutischen Unternehmer anwesend. Auch Frau Eberle, Herr Dr. Winter und Herr Dr. Menzler sind für MSD anwesend. Von der DGHO ist Herr Professor Dr. Wörmann zugeschaltet. Herr Professor Dr. Arnold ist noch nicht zugeschaltet. Ich sehe ihn nicht. – Okay, dann lassen wir das mal offen. Für Servier sind Frau Riediger-Röhm und Herr Dr. Weidl anwesend. Für AstraZeneca sind Frau Dr. Wißbrock und Herr Professor Dr. Friedrich zugeschaltet. Und für den vfa ist wieder Herr Dr. Rasch anwesend. Ist sonst noch jemand dabei, der nicht aufgerufen wurde? – Ich frage noch einmal nach Herrn Professor Arnold. – Nein. Er ist noch nicht da. Dann würde ich zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit geben, einzuführen. Danach werden wir die Frage- und Antwortrunde beginnen. – Frau Frénoy, Sie haben das Wort.

Vielen Dank. – Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für diese Gelegenheit, noch einmal auf unsere Sicht der Dinge eingehen zu können. Ich möchte Ihnen die Kollegen vorstellen, die jetzt hier mit mir zusammen im Raum sitzen. Dr. Jacob Menzler ist im Bereich Market Access Onkologie für das Dossier zuständig. Sonja Eberle vom Bereich HTA hat das Dossier maßgeblich erstellt. Und Dr. Stephan Winter ist Experte für gastrointestinale Onkologie in der Medizin. Ich bin – Sie haben mich, wie gesagt, schon gesehen – Edith Frénoy, und ich koordiniere bei MSD den Bereich Nutzenbewertung. In dieser Anhörung beschäftigen wir uns mit biliären Karzinomen. Das sind Krebserkrankungen, die in den Gallengängen oder der Gallenblase auftreten. An biliären Karzinomen erkranken in Deutschland ungefähr 7 500 Menschen pro Jahr. 60 bis 70 Prozent der Erkrankungen werden erst im fortgeschrittenen, inoperablen, rezidivierenden oder metastasierenden Stadium diagnostiziert. Für diese Patientinnen und Patienten ist die Prognose mit einer 5-Jahres-Überlebensrate bei 3 Prozent für Frauen und bei 5 Prozent für Männer schlecht. Im fortgeschrittenen Stadium kann nur noch palliativ behandelt werden – mit dem Ziel, das Leben zu verlängern und die Symptome zu lindern. Therapie der ersten Wahl ist eine systemische Therapie. Es besteht weiterhin ein großer Bedarf an neuen Therapieoptionen. Die Zulassung von Pembrolizumab in Kombination mit Gemcitabin und Cisplatin stellt einen klinisch bedeutsamen Therapiefortschritt für die Patientinnen und Patienten dar. Dieser Fortschritt wurde bereits vor Zulassung in die S3-Leitlinie aufgenommen. In der offenen, multizentrischen, randomisierten und aktiv kontrollierten Phase-III-Studie KEYNOTE 966 konnte MSD eine signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens im Vergleich zu Gemcitabin und Cisplatin zeigen. Zudem wurde die Zeit bis zur Folgetherapie verlängert, und Patientinnen und Patienten hatten ein niedrigeres Risiko, zu sterben. So konnte die 2-Jahres-Überlebensrate von 18 Prozent auf 25 Prozent erhöht werden. Das bekannte Sicherheitsprofil von Pembrolizumab wurde bestätigt. Insgesamt ergibt sich somit ein Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen von Pembrolizumab in Kombination mit Gemcitabin und Cisplatin bei der Erstlinienbehandlung von Erwachsenen mit lokal fortgeschrittenem, nicht resezierbarem oder metastasierendem biliärem Karzinom. – Vielen Dank. Wir stellen uns gerne der Diskussion.

Ganz herzlichen Dank, Frau Frénoy. – Ich habe gesehen, dass Herr Professor Arnold jetzt zugeschaltet ist. – Jawohl. Ich sehe: Er nickt. Ich stelle also für das Protokoll fest: Herr Professor Arnold ist auch zugeschaltet, sodass beide Kliniker, Herr Arnold und Herr Wörmann, anwesend sind. Meine erste Frage geht auch an die Kliniker. Sie haben in Ihrer schriftlichen Stellungnahme ja darauf hingewiesen, dass auf der ESMO-Skala in der vorliegenden Indikation der klinische Nutzen von Pembrolizumab nur mit Grad 1 eingestuft wird. Zudem gehen Sie auf die Vergleichbarkeit von Pembrolizumab und Durvalumab jeweils in Kombination mit Gemcitabin und Cisplatin ein. Das ist eine sehr spannende Situation. Vielleicht können Sie uns da einleitend ein bisschen mitnehmen und uns sagen, wie Sie hier die Head-to-Head-Situation, das Kopf-an-Kopf-Rennen, Pembro versus Durva jeweils mit den Kombinationspräparaten sehen. – Herr Professor Wörmann, Sie hatten sich als Erster gemeldet.

Ich fange aber nur an. In der aktuellen S3-Leitlinie ist die Therapie für diese Entität jetzt Gemcitabin, Cisplatin und Durvalumab mit einer Soll-Empfehlung – also die stärkste Evidenz. Das macht es für Sie immer ein bisschen schwieriger. Vorhin haben wir es kritisiert, dass Sie so flexibel sind. Jetzt müssen wir Sie auffordern, so flexibel zu sein. Für uns hat sich der Standard geändert, weil das Plateau in der Gruppe der Patienten, die länger überleben, mit Immuncheckpoint-Inhibitor deutlich höher ist. Das ist jetzt der Standard geworden. Das heißt, wenn wir formal ganz korrekt sind, dann muss das eigentlich gegeneinander verglichen werden. Uns ist völlig klar, dass es fast überhaupt keine vergleichenden Studien zwischen Immuncheckpoint-Inhibitoren gibt, auch hier nicht. Das ist sicher auch von vornherein nicht zu fordern. Aber wenn man die Daten übereinanderlegt, dann sehen Sie, dass das mediane Überleben im Vergleichsarm und auch im Immuncheckpoint-Inhibitor-Arm fast auf den Monat identisch ist. Sie sehen auch relativ übereinstimmend, dass die Rate der Remissionen nicht steigt. Der Gewinn liegt wirklich darin, dass es unter diesen Therapien Langzeitüberlebende gibt. Deswegen haben wir das relativ stark formuliert. Der Standard ist heute nicht mehr, die reine Chemotherapie zu geben. Der Standard ist jetzt die Kombinationstherapie. Wenn wir formal korrekt sind, müssen wir das dazu tun. Die ESMO-Skala – Herr Arnold ist in der ESMO sehr aktiv – hat sehr stringente Kriterien. Da ist unter anderem progressionsfreies Überleben enthalten, da ist die Ansprechrate enthalten, und da zeigt sich kein deutlicher Unterschied zwischen den Armen. Der relative Unterschied zugunsten der Gesamtüberlebenszeit ist auch niedrig, sodass hier abweichend von dem, was wir sonst sehen, ein sehr niedriger Score herauskommt. Ich glaube in der Tat, dass es hier ein Methodenproblem der Clinical Benefit Scale ist. Es ist immer ein Problem, wenn man Skalen macht, die auf Kommazahlen angewiesen sind, um gerade eine Signifikanzschwelle zu erreichen. Deswegen ist hier eine unterschiedliche Bewertung herausgekommen.

Danke schön, Herr Wörmann. – Da bin ich ja beruhigt, dass auch andere Skalen Probleme haben, weil uns ja ansonsten die ESMO sehr häufig als Musterbeispiel präsentiert wird. – Herr Professor Arnold, erklären Sie es uns bitte.

Professor Hecken, vielen Dank. – Nein. Ich habe keine weiteren inhaltlichen Ausführungen dazu. Es ist in der Tat so: Immer, wenn man mit fixen Zeitpunkten arbeitet oder mit Medianen und Medianverschiebungen, kommt man halt an diese Grenzen, wenn es nicht nur auf der Hazard Ratio, auf der Wahrscheinlichkeitsverbesserung beruht bzw. argumentiert wird. Insofern ist dem nichts hinzuzufügen. Ich glaube, die Wertigkeit der Therapie, der Chemo-/Immuntherapie in Kombination, hat Professor Wörmann gut dargestellt. Stichwort ESMO-Magnitude of Clinical Benefit Scale: Das ist ein methodisches Problem; das sehen wir. Das führt dazu, dass auch wir in der ESMO-MCBS ein lernendes System sind.

Danke schön. – Frau Müller, bitte.

Danke schön. – Es wurde eigentlich schon fast alles diskutiert, was ich fragen wollte. Ich habe nur noch eine kleine Nachfrage zum Stellenwert. Professor Hecken hat dazu ja schon gefragt. Durvalumab, was wir bereits bewertet haben, versus Pembrolizumab-Ad-On zu diesen Cisplatin-Kombinationen: Gibt es – Sie haben gesagt, Sie finden es relativ vergleichbar, aber es gibt keine direkten Vergleiche – irgendwelche Alleinstellungsmerkmale aus Ihrer Sicht, irgendetwas, was Sie dazu bringen würde, sich für das eine oder das andere zu entscheiden, außer vielleicht der längeren Erfahrung, die Sie mit Durvalumab vermutlich haben?

Herr Professor Wörmann.

Nein, klinisch sehe ich keinen deutlichen Unterschied. Der Hauptunterschied für uns wäre der Preis. Und damit habe ich den Ball jetzt wieder locker zu Ihnen bzw. zu den Verhandlern im GKV-Spitzenverband zurückgespielt.

Danke schön, Herr Professor Wörmann. – Frau Müller, haben Sie eine Nachfrage?

Nein, keine Nachfrage. – Ich musste bloß lachen.

Ich auch.

Wir haben mit dem Preis gar nichts zu tun; das will ich nur noch einmal festhalten. Das kommt hinterher.

Ja.

Ich bin für die KBV hier. Ich habe damit nichts zu tun. Ja, es ist schon klar, dass sich das, was wir jetzt sehen, darauf auswirken wird; das ist uns klar.

Ja, klar.

Gut, dann kann ich noch mal seriös antworten. Wir sehen wirklich keinen Unterschied. Wir sehen die Rate nicht unterschiedlich. Wenn Sie sich auch noch mal die Abbruchraten angucken, sehen Sie: Auch das ist ungefähr gleich. Sie sehen aber interessanterweise hier auch, dass eine relativ hohe Abbruchrate von weit über 20 Prozent in der reinen Chemotherapie vorhanden ist. Die wird dann noch auf etwas über 25 Prozent in der Kombination gesteigert. Also: Es ist schon eine belastende Therapie. Aber auch hier sind die Daten ähnlich, wie wir es in der ersten Stellungnahme oder im ersten Verfahren mit Durvalumab gesehen haben. Das ist das, was diese Therapie auch in der Kombination macht und die Belastung von den Patienten auch sehr ähnlich erlebt wird.

Ja, klar. Danke schön, Herr Professor Wörmann. – Weitere Fragen? – Herr Kranz, IQWiG.

Vielen Dank. – Ich habe auch an die Kliniker eine Frage. Und zwar ist es hier in der Studie so gewesen, dass die Behandlung mit Cisplatin sowohl im Interventions- als auch im Vergleichsarm auf maximal acht Zyklen begrenzt war, während die Behandlung mit Gemcitabin bis zum Progress oder bis zur zu hohen Toxizität weitergeführt wurde. Mich würde interessieren: Wie machen Sie das denn in der klinischen Versorgung? Also: Geben Sie das Cisplatin auch beschränkt auf maximal acht Zyklen? Und geben Sie das Gemcitabin dann weiter, oder geben Sie beides weiter? Und: Wie verändert sich das potenziell, auch wenn man jetzt den Checkpoint-Inhibitor noch dazu nimmt? Gehen Sie dann anders vor?