Oral hearing: Evinacumab (homozygote familiäre Hypercholesterinämie, ≥ 12 Jahre)

Schönen guten Tag, meine sehr geehrten Damen und Herren, ich begrüße Sie herzlich zu unserer Anhörung heute Morgen. Wie Sie sehen, ist Herr Professor Hecken heute nicht anwesend. Ich heiße Christian Zahn, bin stellvertretendes unparteiisches Mitglied des Gemeinsamen Bundesausschusses und stellvertretender Vorsitzender des Unterausschusses Arzneimittel. Unsere heutige Anhörung ist formal eine Doppelanhörung. Sie bezieht sich auf den Wirkstoff Evinacumab. Hierbei handelt es sich zum einen um die Markteinführung von Evinacumab für Jugendliche ab zwölf Jahren und Erwachsene mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie, bei denen diätetische und medikamentöse Optionen zur Lipidsenkung ausgeschöpft worden sind, und zum anderen um ein neues Anwendungsgebiet des Wirkstoffes für Kinder und Jugendliche von fünf bis zwölf Jahren. Die Anhörung heute bezieht sich auf die Nutzenbewertung des IQWiG vom 8. April 2024. In schriftlicher Form haben zunächst der pharmazeutische Unternehmer Ultragenyx Germany und dann die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft Stellung genommen. Zudem gibt es eine gemeinsame Stellungnahme klinischer Experten der Arbeitsgemeinschaft für angeborene Stoffwechselstörungen in der inneren Medizin, der ASIM, von Herrn Professor März von CaRe High, von D-A-CH, Gesellschaft für Prävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, von der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie, der DGE, von der Deutschen Gesellschaft zur Bekämpfung von Fettstoffwechselstörungen und ihren Folgeerkrankungen in der DGFF, Lipid-Liga, von der Gesellschaft für Pädiatrische Nephrologie, der GPN, und der Deutschen Gesellschaft für Nephrologie, der DGfN. Darüber hinaus haben Amgen, Chiesi und Daiichi sowie der Verband Forschender Arzneimittelhersteller und der Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie schriftliche Stellungnahmen eingereicht. Wie Sie wissen, führen wir bei diesen Anhörungen immer Wortprotokoll, sodass ich gehalten bin, die Anwesenheit der Teilnehmer formal festzustellen. – Für den pharmazeutischen Unternehmer sind Herr Benkenstein, Herr Schirk, Frau Frick und Herr Schulze zugeschaltet. Von der AkdÄ sind Herr Professor Rascher und Frau Dr. Einhart zugeschaltet. Von der D-A-CH Gesellschaft für Prävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen sollten Herr Professor Dr. Parhofer, Herr Professor Klose, Frau Dr. Taylan und Herr Professor März zugeschaltet sein. – Herr Professor März fehlt offenbar noch. Von der Deutschen Gesellschaft zur Bekämpfung von Fettstoffwechselstörungen und ihren Folgeerkrankungen, der DGFF, sind Frau Dr. Vogt und Frau Dr. Otte zugeschaltet, von Amgen Frau Dr. Zielinski und Frau Stein, von Chiesi Herr Dr. Eisen und Frau Dr. Mendler, von Daiichi Frau Dr. Philipp und Frau Dr. Claes sowie vom Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie Herr Dr. Wilken und vom vfa Herr Bussilliat. Seien Sie alle herzlich willkommen! Wie immer beginnen wir mit der Stellungnahme des pharmazeutischen Unternehmers. Wer macht das von Ihnen?

Herr Vorsitzender, das würde ich gerne machen!

Bitte schön. – Das ist Herr Benkenstein, nicht?

Nein, mein Name ist Schulze. Ich bin Geschäftsführer bei der Firma Ultragenyx.

Entschuldigung. – Herr Schulze. Sie haben das Wort.

Sehr geehrter Herr Vorsitzender, meine sehr geehrten Damen und Herren, ich möchte Ihnen ganz kurz unser Team vorstellen, das für Ultragenyx an der Anhörung teilnimmt. Das ist zum einen Frau Dr. Frick von der SKC Beratungsgesellschaft. Zum anderen sitzen neben mir Herr Dr. Schirk, Medizinischer Leiter der Firma Ultragenyx, und Herr Dr. Benkenstein, Senior Medical Manager ebenfalls von Ultragenyx. Eingangs würde gerne noch auf einige Punkte eingehen, die in der vorläufigen Nutzenbewertung unserer Ansicht nach noch nicht ganz eindeutig geklärt wurden. Das Evinacumab ist zugelassen zur Behandlung der homozygoten familiären Hypercholesterinämie, der schwersten Form erblich bedingter Cholesterinerhöhung, und zwar zusätzlich zu anderen lipidsenkenden Therapien. Für diese besonders schwer betroffenen Patienten sind die bisherigen therapeutischen Optionen nicht ausreichend. Diesen Patienten ermöglicht Evinacumab eine schnelle und anhaltende Senkung des LDL-Cholesterins um 50 Prozent über das mit bisherigen Therapieoptionen mögliche Maß hinaus. Die randomisierte Zulassungsstudie hat nachgewiesen, dass die maximale Senkung des LDL-Cholesterins bereits nach acht Wochen erreicht wird. Da das LDL-Cholesterin ursächlich für die bei der HoFH schon im frühen Kindesalter einsetzende Arteriosklerose und deren Folgeschäden ist, ist die effektive Senkung des LDL-Cholesterins das primäre Ziel der Behandlung der HoFH. Mit dessen Senkung geht also eine Senkung des kardiovaskulären Risikos einher, und eine ganz neue Publikation bestätigt diesen Effekt für Evinacumab. Die Zielpopulation für Evinacumab sind ausschließlich Patienten, bei denen die medikamentösen lipidsenkenden Behandlungsmöglichkeiten bereits ausgeschöpft sind, also Patienten, die trotz Vorbehandlung mit Statinen in der höchstverträglichen Dosierung, mit Ezetimib und Evolocumab ihre LDL-Zielwerte verfehlen. Diese Zielpopulation ist auch im neuesten Consensus Statement der European Artherosclerosis Society, der EAS, genau so beschrieben. Ich möchte deswegen an dieser Stelle ganz kurz beschreiben, was hier lege artis ist. Eine lipidsenkende Therapie ist bei der HoFH sofort nach der Diagnose einzuleiten, und dazu gehören Statine, Ezetimib und, falls das nicht ausreicht, ein Behandlungsversuch mit Evolocumab von acht Wochen Dauer. Das Ansprechen auf Evolocumab hängt von der genetischen Prädisposition der Patienten ab, was die Notwendigkeit einer patientenindividuellen Behandlung unterstreicht. Wird der LDL-Zielwert durch PCSK9-Inhibition verfehlt, empfiehlt die EAS Evinacumab oder Lomitapid, und ich halte es für durchaus bemerkenswert, dass eine so neue Substanz hier bereits an prominenter Stelle erwähnt wird. Das deutet darauf hin, dass Evinacumab von Experten als bedeutende Innovation eingeschätzt wird. Da von den beiden genannten Optionen in Deutschland nur Evinacumab zur Verfügung steht, stellt Evinacumab die einzige Möglichkeit zur leitliniengerechten Behandlung dar. Um Missverständnissen vorzubeugen, betone ich, dass die Lipoprotein-Apherese und Evolocumab keine austauschbaren Alternativen darstellen, sondern bei diesen sehr schwer behandelbaren Patienten in aller Regel kombiniert werden. Die extrem hohen LDL-Cholesterin-Werte bei der HoFH zwingen die Behandler dazu, alle Möglichkeiten zur Senkung des LDL-Cholesterins auszuschöpfen. Die Behandlungsrealität zeigt, dass die in Deutschland flächendeckend verfügbare Lipoprotein-Apherese bei fast allen Patienten zur Anwendung kommt. Eine wöchentliche Lipoprotein-Apherese kann bei der HoFH als Mindestmaß angesehen werden, ist aber meist immer noch nicht ausreichend, um das LDL-Cholesterin ausreichend zu senken und das kardiovaskuläre Risiko einzudämmen. Viele Patienten nehmen daher sogar zweimal pro Woche Lipoprotein-Apherese in Anspruch, was aufgrund des invasiven und zeitraubenden Charakters dieser Behandlung für Betroffene eine große Belastung und starke Einschränkung ihrer Lebensqualität darstellt. Veröffentlichte Daten zeigen, dass in Deutschland jeder zweite Jugendliche mit HoFH zweimal wöchentlich Apherese in Anspruch nimmt. Bei vielen weiteren Patienten wäre eine häufigere Lipoprotein-Apherese als einmal wöchentlich angezeigt; doch ist dies oftmals aufgrund des damit verbundenen Zeitaufwands von vier Stunden pro Sitzung zuzüglich An- und Abreise beispielsweise für berufstätige Patienten oder aber berufstätige Eltern von Patienten gar nicht möglich. Das gilt natürlich insbesondere für kleine Kinder, die nicht alleine die Behandlungszentren aufsuchen können, sodass die ganze Familie stark belastet wird. Die Zulassungsstudie hat nachgewiesen, dass Evinacumab bei vielen Patienten die LDL-Cholesterin-Werte unter das Niveau absenken kann, das eine Lipoprotein-Apherese erforderte. Sowohl die Langzeitbehandlung in der Open-Label-Extension-Studie als auch Erfahrungen aus der deutschen Behandlungsrealität bestätigen, dass durch Evinacumab einigen Patienten eine seltenere Inanspruchnahme der Lipoprotein-Apherese ermöglicht wird und einige Patienten sogar ganz darauf verzichten können, was einen in hohem Maße patientenrelevanten Nutzen darstellt. Davon profitieren sowohl erwachsene als auch pädiatrische Patienten. Dieser hohe Nutzen von Evinacumab wird auch nicht durch unerwünschte Ereignisse geschmälert, da das Sicherheitsprofil von Evinacumab sehr gut ist. Das ist auch nicht verwunderlich, da die Inhibition des Angiopoietin-Like-3-Proteins als Wirkprinzip von Evinacumab eine natürlich vorkommende Mutation nachahmt, die ihren Trägern eine niedrige kardiovaskuläre Morbidität und hohe Lebenserwartung beschert. Unserer Ansicht nach stellt Evinacumab für die Behandlung der HoFH einen großen Fortschritt dar, da sein innovativer Wirkmechanismus das volle Ausmaß der LDL-Cholesterin-Senkung auch bei fehlender Funktion des LDL-Rezeptors ermöglicht, und die praktischen Erfahrungen bestätigen dies vollumfänglich. Ich hoffe, dass diese auch Gegenstand unserer heutigen Diskussion sein werden. – Vielen Dank.

Vielen Dank, Herr Schulze, für diese Ausführungen. Ich möchte fürs Protokoll zunächst feststellen, dass Herr Professor März seit 11:09 Uhr ebenfalls an dieser Anhörung teilnimmt. Ich habe an die Kliniker zunächst eine erste Frage. In der Studie ELIPSE wurden 98,5 Prozent der Jugendlichen und Erwachsenen mit einer maximal tolerierten lipidsenkenden Therapie behandelt, wiesen allerdings dennoch sehr hohe Lipidwerte auf. Entspricht dies aus Ihrer Sicht dem Versorgungsalltag, und wäre es hier medizinisch angezeigt gewesen, diesen Patientinnen und Patienten eine weitere lipidsenkende Therapie wie Evolocumab oder LDL-Apherese anzubieten? – Wer könnte zu dieser meiner ersten Frage an die Kliniker Stellung nehmen? – Bitte schön, Frau Dr. Taylan.

Tatsächlich entspricht das genau unseren Beobachtungen. Dazu haben wir mit den Kollegen der Apherese-Zentren in Deutschland vor einigen Jahren alle Kinder ausgewertet, die an der Lipoprotein-Apherese sind, und haben festgestellt, dass von 24 erhobenen Patienten lediglich 11 mit der maximalen Therapie – das bedeutet zweimal in der Woche Lipoprotein-Apherese plus alle möglichen medikamentösen Maßnahmen – die damals noch höheren empfohlenen Zielwerte von 135 mg/dl erreicht haben. Somit kann ich das, was gesagt wird, aus der Praxis tatsächlich bestätigen.

Vielen Dank. – Ergänzend dazu Herr Professor Klose, ebenfalls von der Gesellschaft für Prävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen. – Herr Klose, bitte.

Ich freue mich, dass ich hier mit dazu beitragen darf, diesen Wirkstoff jetzt den einzelnen Betroffenen zur Verfügung zu stellen. Die Kernfrage für die heutige Sitzung ist die Eignung der Nutzenbewertungskriterien, die das IQWiG hat. Hierzu liegt die schriftliche Stellungnahme von den acht Fachgesellschaften vor, die angesprochen sind. Auf Ihre jetzige konkrete Frage, Herr Zahn, ist zu antworten, dass die Prognose von Betroffenen von homozygoter familiärer Hypercholesterinämie vom Ausmaß der LDL-Senkung abhängig ist. Je besser die LDL-Senkung gelingt, desto besser ist die Prognose, was die Mortalität dieser Betroffenen betrifft. Also, es ist gar keine Frage, dass jede Möglichkeit gesucht werden und angewandt werden muss, um die Betroffenen in einen therapeutischen Bereich zu bringen, innerhalb dessen sie eine günstige Prognose haben.

Herr Professor März, bitte.

Ich will zu Ihrer Frage noch ganz konkret Folgendes ergänzen: Es ist auch biochemisch bzw. metabolisch völlig plausibel, dass man gerade bei der homozygoten Hypercholesterinämie ein paar limitierte therapeutische Erfolge mit konventionellen Lipidsenkern hat; denn deren Wirkung beruht ja zumeist auf funktionsfähigen LDL-Rezeptoren. Bei einer heterozygoten FH wirken also monoklonale Antikörper gegen PCSK9, Statine und Ezetimib allesamt mehr oder weniger – das ist vom individuellen Fall und von der Mutation abhängig – auf das LDL-Cholesterin. Wenn Sie aber keinerlei LDL-Rezeptoren haben, wenn also dieser Weg im Grunde verstopft ist, dann müssen Sie einen Wirkmechanismus einsetzen, der unabhängig von der Funktion von LDL-Rezeptoren ist. Es ist also völlig plausibel, auch aufgrund der Genetik und der klinischen Situation, dass man mit konventionellen Lipidsenkern – wohlgemerkt bei der homozygoten FH – nicht richtig weiterkommt. Es gibt auch gute Studien, die zeigen, dass PCSK9-Hemmer bei homozygoter FH sehr limitiert wirken, also bei Weitem nicht so gut wie bei heterozygoter FH, bei einigen Patienten praktisch nicht.

Weiter geht es mit Frau Dr. Otte. – Frau Dr. Otte, bitte.

Ich habe aktuell aus der Kinderklinik eine 18-jährige Patientin übernommen. Wir haben wirklich auch die Bempedoinsäure dazugenommen, was ja insbesondere bei LDL-Ausgangswerten von 600 mg/dl nur einen schwachen Effekt hat, und sind mit aller medikamentösen Therapie bestenfalls auf 300, 250 mg/dl LDL-Cholesterin gekommen. Die Lipoprotein-Apherese halte ich eben auch für sehr wichtig, aber diese junge Patientin hat sie erstens vom Kreislauf her nicht vertragen und ist zweitens in einer Ausbildung, wobei einoder gar zweimal wöchentlicher Ausfall das Leben dieser Menschen und die Chance, zu einer gescheiten Ausbildung zu kommen, sehr beeinträchtigt. Insofern freue ich mich sehr, dass wir Evinacumab jetzt zur Verfügung hatten und immerhin beim ersten Mal LDL-Cholesterin-Werte von 135 mg/dl und jetzt sogar einmal 75 mg/dl erreichen konnten. Wenn man bedenkt, dass diese jungen Gefäße ja auch sehr empfindlich sind, hoffen wir, dass wir sie wirklich vor jeglicher kardiovaskulären Erkrankung bewahren können. – Dies nur mal so als klinischer, praktischer Beitrag.

Herr Professor Parhofer, bitte.

Wir sind an einem PC! Ich bitte um Entschuldigung!

– Okay: Frau Dr. Vogt.

Ich wollte das auch nur ganz kurz bestätigen. Es ist genau unser Problem, dass wir bei der homozygoten FH mit allen uns bisher zur Verfügung stehenden Maßnahmen eben nicht die Zielwerte erreichen können. Insofern entsprechen die Daten, die in der Studie genannt sind, auch unserer klinischen Realität.

Jetzt bekommt Herr Professor Rascher das Wort. – Bitte schön, Herr Professor Rascher.

Aus der Sicht der AkdÄ ist diese Substanz potenziell oder theoretisch natürlich sehr gut. Die Studienlage aus der ELIPSE-Studie ist aber sehr problematisch. Wir haben gerade gehört, dass alle diese Patienten schon in der Jugend schwer betroffen sind. In dieser Studie sind die Verum-Patienten im Mittel 44 Jahre, die Placebo-Patienten, also die Kontrollpatienten, 37 Jahre im Mittel. Die Hälfte hat keine KHK. Das sind doch die falschen Patienten, die in der Studie waren, die Sie jetzt eben beschrieben haben; denn nur die Hälfte hat eine manifeste KHK. Somit haben wir in der Studie nicht das Klientel, das wir mit dieser neuen, theoretisch sehr guten Substanz behandeln müssen und behandeln wollen. Zudem ist im Modul 4 A auf Seite 25 beschrieben, Evinacumab sei die einzig verfügbare medizinische Therapie, die die Lipid-Apherese reduzieren könne. Diese Daten habe ich in der Studie leider nicht gesehen. Sie gibt es vielleicht; aber sie hätte man in einem sauberen Design jetzt darstellen können. Aber das fehlt. Und die LDL-Senkung ist ja nicht das Einzige; es wird ja leider auch das HDL gesenkt. Aber dazu kann wahrscheinlich Frau Dr. Einhart von der AkdÄ noch zusätzlich etwas sagen.