Oral hearing: Vamorolon (Duchenne-Muskeldystrophie, ≥ 4 Jahren)

Meine sehr geehrten Damen und Herren! Zunächst möchte ich mich bei Ihnen entschuldigen, dass wir etwas später beginnen. Die letzte Anhörung hat länger gedauert, als wir vorgesehen hatten. Wie Sie sehen, ist Herr Professor Hecken heute nicht da. Mein Name ist Christian Zahn. Ich bin stellvertretendes unparteiisches Mitglied des Gemeinsamen Bundesausschusses und stellvertretender Vorsitzender des Arzneimittelausschusses. Unsere Anhörung am heutigen Tag bezieht sich auf den Wirkstoff Vamorolon zur Behandlung der Duchenne-Muskeldystrophie bei Patienten ab vier Jahren. Es handelt sich um ein Orphan. Die Bewertung dieses Wirkstoffes vom Bereich Medizin des G-BA stammt vom 15. April 2024. Darauf bezieht sich heute unsere Anhörung. Schriftliche Stellungnahmen haben eingereicht: der pharmazeutische Unternehmer Santhera Pharmaceuticals sowie als Fachgesellschaft die Gesellschaft für Neuropädiatrie, die GNP, Frau Professor Walter vom Friedrich-Bauer-Institut der LMU München, Frau Dr. Köhler von der Ruhr-Universität Bochum sowie die ITF Pharma GmbH, Pfizer, Roche und der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Wie Sie wissen, wird bei diesen Anhörungen ein Wortprotokoll geführt, sodass ich gehalten bin, die Anwesenheit festzustellen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Santhera Pharmaceuticals müssten anwesend sein Herr Förster, Frau Hutz, Herr Tilmann und Frau Loske, für das Klinikum der LMU München Frau Professor Dr. Walter, für die Ruhr-Universität Bochum Frau Dr. Köhler, für die Gesellschaft für Neuropädiatrie Frau PD Dr. Blaschek und Frau Dr. Weiß, für Roche Pharma Herr König und Herr Dr. Masoudi, für ITF Pharma Frau Dr. Fuchs und Herr Schmitt, für Pfizer Pharma Herr König und Frau Dr. Trescher sowie für den vfa Herr Bussilliat. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Wie immer beginnen wir mit der Stellungnahme des pharmazeutischen Unternehmers. Wer von Ihnen macht das?

Das mache ich.

Sie haben das Wort, Herr Förster. Bitte schön.

Danke schön, Herr Zahn. Vielen Dank auch an die anderen anwesenden Damen und Herren. Danke für die Möglichkeit, hier einige einleitende Worte zu sagen. Ich möchte gerne zu Beginn unser Team vorstellen: Die Dame in Weiß und maritim gekringelt ist Frau Dr. Birgit Hutz. Sie ist Geschäftsführerin für Santhera Pharmaceuticals Deutschland, Österreich und die Schweiz. Neben mir, blaues Hemd, blaues Sakko, Dr. Wido Tilmann. Er ist Medical Director für diese Länder. Neben mir sitzt Sonja Loske vom Beratungsunternehmen SmartStep, das uns maßgeblich bei der Erstellung des Nutzendossiers unterstützt hat. Mein Name ist Douglas Förster. Ich verantworte den Bereich Market Access bei Santhera. Kurz zur Vorstellung des Pharmaunternehmens: Santhera Pharmaceuticals ist ein Mikro-Pharmaunternehmen. Wir haben derzeit circa 70 festangestellte Mitarbeiter und sind auf die Behandlung seltener Erkrankungen spezialisiert. Im Jahr 2020 standen wir bereits einmal kurz vor der Lancierung eines Präparates in der Duchenne-Muskeldystrophie, kurz DMD. Damals musste die Entwicklung eingestellt werden, und wir sind deshalb umso glücklicher, jetzt mit Vamorolon, Handelsname AGAMREE, eine zugelassene Behandlungsoption für DMD-Patienten ab vier Jahren unabhängig von zugrunde liegender Mutation und Gehfähigkeit anbieten zu können. Sie haben es erwähnt, es handelt sich um ein Orphan Drug. AGAMREE ist seit Dezember 2023 zentral von der EMA zugelassen. Das Präparat ist seit Januar dieses Jahres in Deutschland verfügbar. Die Duchenne-Muskeldystrophie, oder kurz DMD, ist eine seltene, schwere neuromuskuläre Erkrankung, der eine Mutation des Dystrophien-Gens zugrunde liegt. Diese ist auf dem X-Chromosom loziert, weshalb fast ausschließlich Jungen betroffen sind. Das Protein Dystrophin dient in Muskelfasern dazu, die kontraktilen Elemente mit der Membran zu verknüpfen, und ist deshalb essenziell für die Kontraktion von Muskelfasern. Ein Mangel an funktionalen Dystrophien führt dazu, dass Muskelgewebe zugrunde geht und durch Fett- oder Bindegewebe ersetzt wird. Das manifestiert sich klinisch zunächst in einer verzögerten körperlichen Entwicklung. Ab circa vier bis fünf Jahren sind die Patienten in einer sogenannten Plateauphase. Der weitere Krankheitsverlauf ist dann progredient; Verlust der Gehfähigkeit zwischen dem achten und 14. Lebensjahr. Es kommt zu einer zunehmenden Schwäche der oberen Extremität und der Atemmuskulatur. Letzteres führt dazu, dass Patienten bei der Atmung zunächst unterstützt werden und dann vollständig künstlich beatmet werden müssen. In den letzten Dekaden ist es so, dass sich insbesondere dank der erwähnten assistierten Beatmung die Lebenserwartung von Duchenne-Patienten verlängert hat. Heutzutage versterben DMD-Patienten gegen Ende ihrer 20-er Jahre meist an kardialen Komplikationen. Die Diagnosestellung für Duchenne erfolgt im Mittel zwischen dreieinhalb und vier Jahren. Das stellt naturgemäß einen sehr extremen Einschnitt für Eltern und das gesamte familiäre Umfeld dar. Die Eltern werden mit der Tatsache konfrontiert, dass sich ihr Sohn nicht normal wird entwickeln können, dass er zunehmend pflegebedürftig sein und frühzeitig versterben wird. Außerdem sind DMD-Patienten sehr häufig verhaltensauffällig, und bis zu ein Drittel der Patienten wird dem autistischen Spektrum zugeordnet. Das steht einer normalen schulischen Laufbahn ebenso wie die Behinderung durch Rollstuhl und später Beatmungsgerät im Wege. Darüber hinaus gibt es keine bereits zugelassene Behandlungsoption, was grundsätzlich weitere psychologische Belastungen darstellt. Internationale und deutsche Behandlungsrichtlinien empfehlen den Einsatz von best supportive care, einschließlich Physiotherapie und Ernährungsberatung sowie den Off-Label-Einsatz von Glucocorticoiden, hier entweder 0,75 Milligramm pro Kilogramm pro Tag Prednison oder 0,9 Milligramm pro Kilogramm pro Tag Deflazacort. Der G-BA hat diese Einschätzung im Rahmen eines Beratungsgesprächs gemäß § 35 a SGB V im Januar 2023 bestätigt. Bei Glucocorticoiden handelt es sich um Steroidhormone. Sie entfalten ihre Wirkung, indem sie an den Glucocorticoid-Rezeptor binden und Gene in verschiedenen Zelltypen über mehrere Mechanismen regulieren. Die therapeutische Wirkung dieser alten Substanzklasse geht mit einer sehr hohen Anzahl von schweren Nebenwirkungen wie Hyperglykämie, Osteoporose, Verhaltensauffälligkeiten, Gewichtszunahme und Wachstumsverzögerungen einher. Deshalb wurde in den letzten Jahren verstärkt an sogenannten selektiven Glucocorticoid-Rezeptoragonisten geforscht, die die Nebenwirkungen von Corticosteroiden von ihrer vorteilhaften entzündungshemmenden Wirkung trennen. Vamorolon ist ein neuartiges Korticosteroid, das sich strukturell von anderen Mitgliedern der Klasse der Glucocorticoide unterscheidet und das erste dissoziative Korticosteroid, das klinische Studien erfolgreich abgeschlossen hat. Diese Innovation von Vamorolon als Steroid der nächsten Generation wird durch die Zulassung durch EMA, FDA und kürzlich auch MHRA in UK anerkannt. Eingesetzt bei Duchenne-Patienten können Glucocorticoide den Krankheitsverlauf gemessen am Erreichen von Meilensteinen verlangsamen. Allerdings ist es so, dass aufgrund der bereits genannten Nebenwirkungen häufig Patienten oder respektive deren Eltern eine Steroidtherapie ablehnen oder die Dosierung heruntergefahren werden muss, was mit Wirksamkeitsverlusten einhergeht, oder dass die Therapie gänzlich abgebrochen werden muss. Anders als vom G-BA dargestellt, ist die in der Studie untersuchte tägliche Dosierung von 0,75 Milligramm pro Kilogramm Prednison keinesfalls mit einer weitgehend regelhaften Behandlung mit Glucocorticoiden in der Versorgung gleichzustellen. Wie mit FDA und EMA abgestimmt, wurde die Zulassungsstudie VISION-DMD für einen Vergleich gegenüber Placebo geplant und entsprechend gepowert. Aus diesem Placebo-Vergleich lässt sich ein beträchtlicher Zusatznutzen für Vamorolon ableiten. Der Vergleich gegen 0,75 Milligramm Prednison sollte nur die vergleichbare Wirksamkeit gegenüber der empfohlenen Startdosierung darstellen. Gemäß dem Crossover-Design in der Studie wechselten nach 24 Wochen Patienten, die bis dahin Placebo oder Prednison erhielten, in einen der Vamorolon-Arme, und die 48-Wochen-Daten wurden in einem externen Vergleich gegen Daten aus der Vor-DMD-Studie verglichen. Auch dieses Vorgehen war mit den regulatorischen Behörden abgesprochen. Wir akzeptieren allerdings, dass der G-BA diesen Indirect Treatment Comparison aus formalen Gründen nicht akzeptiert, wobei damit längerfristige Effekte und insbesondere positive Veränderungen bei Knochenumbau-Parametern und Wachstum nach einem Wechsel von Prednison auf Vamorolon unberücksichtigt bleiben. Kurz zusammengefasst: In Kombination mit der nachgewiesenen Wirksamkeit und dem differenzierten Sicherheitsprofil im Vergleich zu herkömmlichen Kortikosteroiden zeigt Vamorolon als ein innovatives Medikament zur Behandlung der Duchenne-Muskeldystrophie einen beträchtlichen Zusatznutzen für schwerstkranke Patienten, die bislang keine zugelassene Therapie in Deutschland bekommen konnten. Damit bedanke ich mich für die Möglichkeit und freue mich auf die Diskussion mit Ihnen.

Vielen Dank, Herr Förster, für diese Ausführungen. Ich habe gleich eine Frage an die Kliniker: Ab welchem Alter und in welchem Umfang wird eine Steroidtherapie bei Patienten mit Duchenne-Muskeldystrophie im deutschen Versorgungsalltag eingesetzt? Daran anschließend die wichtige Frage: Wird erwartet, dass die Verfügbarkeit des dissoziativen Korticosteroids Vamorolon zur Änderung in der bisherigen Steroidtherapie führt? Diese Einschätzung würde ich gern von den Klinikern hören. Wer kann dazu etwas sagen? – Frau Dr. Weiß von der Gesellschaft für Neuropädiatrie, bitte schön.

Bislang wurde in der Regel entweder mit Prednison oder Deflazacort im fünften bis sechsten Lebensjahr begonnen. Wir erwarten durchaus, dass mit der Zulassung von Vamorolon eher etwas jüngere Kinder mit Steroid behandelt werden.

Könnten Sie auch etwas zu der Prognose sagen, wie sich die Verfügbarkeit auswirken wird? Führt dieses neue Medikament zur Änderung der bisherigen Steroidtherapie? Wie schätzen Sie das ein?

Es ist noch zu früh, dazu eine verlässliche Antwort zu geben. Aber ich schätze es so ein, dass es sehr wohl dazu führen wird, dass die Kinder etwas früher behandelt werden. Gerade Eltern, die steroidskeptisch sind und Sorge davor haben, dass die Kinder dann nicht mehr wachsen werden, werden sich eher geneigt sehen, ihre Jungen früh behandeln zu lassen, und das kann dann einen früh einsetzenden prophylaktischen Effekt haben.

Danke, Frau Dr. Weiß. Können die anderen Kliniker dazu auch eine Prognose oder eine Einschätzung abgeben? Ist das möglich?

Ich würde die Aussage von Frau Weiß unterstützen. Ich denke, es werden sich etwas mehr Eltern als bisher überhaupt für eine Steroidtherapie entscheiden. Momentan werden aus Angst vor den Nebenwirkungen nicht 100 Prozent aller Duchenne-Jungs mit Kortison behandelt. Mit diesem etwas reduzierten Auftreten von Nebenwirkungen kann es möglicherweise sein, dass wir eine etwas frühere und etwas größere Population behandeln, wenngleich sich viele andere Dinge, die Steroid-Nebenwirkungen sind, nicht geändert haben. Weiterhin bedarf es einer sehr ausführlichen Aufklärung über alle Arten der Nebenhirnrindeninsuffizienz und all diese Dinge. Die haben sich auch mit dem neuen Präparat nicht verändert.

Vielen Dank, Frau Dr. Blaschek. – Jetzt Frau Professor Walther von der LMU München, bitte.

Ich schließe mich dem Statement von Frau Weiß und Frau Blaschek vollumfänglich an. Ich bin ein wenig am anderen Ende des Spektrums bei den älteren Patienten. Ich gehe davon aus, dass wir wahrscheinlich, wenn sich das mit dem Nebenwirkungsprofil so bestätigt, etwas länger behandeln werden, wie es eigentlich den Leitlinien entspricht, wie es aber in real world meistens aufgrund von Nebenwirkungen nicht passiert.

Vielen Dank. Frau Dr. Köhler aus Bochum hat sich auch gemeldet.

Vielen Dank, Herr Zahn. Im Prinzip schließe ich mich den Vorrednerinnen in allen Punkten an, möchte vielleicht ergänzen, dass wir bereits seit einem kurzen Beobachtungszeitraum praktische Erfahrungen mit Vamorolon haben. Bei uns am Zentrum haben alle Eltern, die in diesem Zeitraum über die Regelvorstellung mit ihren Kindern vorstellig waren, aktiv von sich aus nach der Möglichkeit einer Behandlung mit Vamorolon gefragt, ohne dass ich das primär angesprochen habe. Insbesondere haben die betroffenen Jungen, die bereits mit Kortison vorbehandelt waren und die Wachstumsrezeption erleben, von sich aus aktiv gefragt, ob eine Umstellung möglich ist. Der psychosoziale Impact des Kleinwuchses ist so erheblich, dass ich da eine sehr starke Dynamik, einen sehr starken Wunsch der Betroffenen erleben konnte, mit einem Alternativmedikament nicht mehr diese extreme Kleinwüchsigkeit zu erleben.

Vielen Dank, Frau Köhler. Ich frage die Runde, den Ausschuss: Wer möchte Stellung nehmen, Fragen stellen? – Frau Dr. Blaschek noch einmal, bitte schön.

Ich würde gerne ergänzen, dass alle Aussagen, die wir treffen, auf den Aussagen der Zulassungsstudie basieren, auf den Daten von 48 Wochen, die uns vorliegen. Wir haben keine Aussage, was das in fünf und zehn Jahren bedeutet; nur, dass man sich klar ist, dass diese Aussage, auch der Einfluss auf das Körperwachstum, auf das Gewicht, was im Gutachten – –

Frau Dr. Blaschek, können Sie das bitte noch einmal kurz wiederholen? Wir konnten Sie nicht mehr hören. Sie waren kurz unterbrochen.

Ich möchte betonen, dass alle Aussagen, die wir momentan treffen, auf dem 48 Wochen-Untersuchungszeitraum aus der Zulassungsstudie stammen, dass längerfristige oder langfristige Untersuchungen zu dem neuen oder veränderten Nebenwirkungsspektrum bis dato nicht vorliegen.

Vielen Dank. Das ist wohl zutreffend. – Herr Tilmann, bitte.

Vielen Dank, dass ich das Wort bekommen habe. Ich würde gerne kurz Bezug auf die Langzeitdaten nehmen. Frau Blaschek hat es richtig gesagt, man bezieht sich auf die Zulassungsstudie mit den 48 Wochen Dauer. Nichtsdestotrotz hatten Patienten, die in den Vamorolon-Studien integriert gewesen sind – dazu zählt beispielsweise die vorläufige Phase-2 a-Studie – nach Studienbeendung die Möglichkeit, im sogenannten Extended Access Programm weiterbehandelt zu werden. Diesbezüglich existieren mittlerweile Daten für bis zu sechseinhalb Jahre, die die Wirksamkeit und die Sicherheit bestätigen.