Oral hearing: Elranatamab (Multiples Myelom, rezidiv und refraktär, nach mind. 3 Vortherapien)

Meine sehr geehrten Damen und Herren, ich darf Sie ganz herzlich zu unserer nächsten Anhörung begrüßen. Sie sehen, dass Herr Professor Hecken heute nicht da ist. Ich vertrete ihn. Mein Name ist Christian Zahn. Ich bin stellvertretendes unparteiisches Mitglied des G-BA und stellvertretender Vorsitzender des Unterausschusses Arzneimittel. Unsere heutige Anhörung bezieht sich auf den Wirkstoff Elranatamab. Elranatamab wird angewendet als Monotherapie zur Behandlung erwachsener Patienten mit rezidiviertem und refraktärem Multiplem Myelom, die zuvor bereits mindestens drei Therapien erhalten haben, darunter einen immunmodulatorischen Wirkstoff, einen Proteasom-Inhibitor und einen Anti-CD38-Antikörper, und die während der letzten Therapie eine Krankheitsprogression gezeigt haben. Die Anhörung heute bezieht sich auf die Nutzenbewertung des IQWiG vom 11. April 2024. Dazu haben auf schriftlichem Wege der pharmazeutische Unternehmer Pfizer, die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie gemeinsam mit der Deutschen Studiengruppe Multiples Myelom (DSMM) und der German-speaking Myeloma Multicenter Group (GMMG) sowie die Unternehmen Regeneron, Sanofi und Stemline Stellungnahmen eingereicht, zudem der Verband Forschender Arzneimittelhersteller (vfa). Wie immer bei unseren Anhörungen führen wir Wortprotokoll, sodass ich gehalten bin, jetzt auch die Anwesenheit festzustellen. Vom pharmazeutischen Unternehmer sind Frau Böhme, Frau Dr. Herzberg, Frau Dr. Grabow-Schlesinger und Herr Kürschner zugeschaltet. Von der AkdÄ ist Herr Professor Ludwig zugeschaltet.

Herr Dr. Fetscher kann heute möglicherweise nicht! Ich habe heute Morgen mit ihm telefoniert, er hat sehr viel klinisch zu tun!

– Okay. – Herr Professor Wörmann von der DGHO ist noch nicht zugeschaltet. Von der DSMM ist Herr Professor Knop zugeschaltet. Von der GMMG ist Herr Professor Raab noch nicht zugeschaltet, während ich Frau Professorin Weisel sehe. Von Sanofi ist Herr Dr. Damm nicht zugeschaltet, während Frau Wülfing zugeschaltet ist. Von Regeneron ist Frau Dr. Rüb zugeschaltet, Frau Briswalter jedoch nicht.

Frau Briswalter sollte demnächst auch kommen!

– Okay. – Von Menarini Stemline sind Frau Borghoff und Frau Dr. Deichmann und vom vfa ist Herr Bussiliat zugeschaltet. Wie immer beginnen wir mit der Stellungnahme des pharmazeutischen Unternehmers. –Frau Böhme, Sie haben dazu das Wort, bitte schön.

Sehr geehrte Damen und Herren, sehr geehrter Herr Vorsitzender! Zunächst möchte ich kurz meine Kolleginnen und Kollegen vorstellen, die heute mit mir anwesend sind. Frau Dr. Claudia Herzberg ist als Medizinische Direktorin im Bereich Hämatologie und Biosimilars verantwortlich. – Frau Dr. Regina Grabow-Schlesinger ist Senior Medical Affairs Scientist im Team von Frau Herzberg und für medizinische Aspekte verantwortlich. – Herr Niklas Kürschner ist Senior Manager Health Technology Assessment und für das Nutzendossier verantwortlich. – Mein Name ist Sarah Böhme. Ich leite bei Pfizer das Team, das für alle Projekte im Zusammenhang mit der Nutzenbewertung verantwortlich ist. Ihr Einverständnis vorausgesetzt, sehr geehrter Herr Vorsitzender, werden Frau Herzberg und ich uns die einführenden Worte aufteilen.

Damit bin ich selbstverständlich einverstanden. Außerdem kann ich sagen, dass Herr Professor Wörmann inzwischen auch anwesend ist. – Bitte schön, Sie haben das Wort.

Vielen Dank für das Einverständnis; herzlich willkommen, Herr Professor Wörmann. Elranatamab wurde am 6. Dezember 2023 in der Europäischen Union zur Behandlung erwachsener Patienten mit rezidiviertem und refraktärem Multiplem Myelom zugelassen. Die Patientinnen und Patienten müssen zuvor bereits mindestens drei Therapien erhalten haben, darunter einen immunmodulatorischen Wirkstoff, einen Proteasom-Inhibitor und einen Anti-CD38-Antikörper, und während der letzten Therapie eine Krankheitsprogression gezeigt haben. Der Zulassung von Elranatamab liegt die einarmige multinationale Studie MagnetisMM-3 zugrunde. Mit dem Dossier haben wir die Ergebnisse der Studie MagnetisMM-3 eingereicht, basierend auf den Datenschnitten von März und April 2023. Zudem wurde ein indirekter Vergleich mit einem externen Kontrollarm aus der deutschen Datenbank „TherapieMonitor Multiples Myelom“ durchgeführt. Aufgrund der fehlenden Überlappung der Patientengruppen wurden die Daten des externen Kontrollarms jedoch als nicht geeignet für einen validen Vergleich eingestuft. Somit stellen die Ergebnisse der einarmigen Zulassungsstudie MagnetisMM-3 die bestverfügbare Evidenz zur Bewertung des Zusatznutzens von Elranatamab im vorliegenden Anwendungsgebiet dar. Am 15. April ist die Nutzenbewertung des IQWiG erschienen. Das IQWiG sieht darin einen Zusatznutzen als nicht belegt an. Im Rahmen der Stellungnahme hat Pfizer einen aktualisierten Datenschnitt der Zulassungsstudie MagnetisMM-3 eingereicht, die den Zusatznutzen von Elranatamab weiter untermauert. So überlebten Patienten in der bewertungsrelevanten Kohorte der Studie im Median mehr als 21 Monate, und dies in einem Therapiestadium, in dem die Patienten stark vorbehandelt sind. Zusammenfassend zeichnet sich Elranatamab durch eine schnelle und nachhaltige Wirksamkeit bei insgesamt vorhersehbarem und beherrschbarem Verträglichkeitsprofil aus. Auf Basis der verfügbaren Evidenz sehen wir einen Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen von Elranatamab. Basierend auf der anhaltend intensiven Erforschung neuer Therapieoptionen ergibt sich im vorliegenden Anwendungsgebiet eine sehr dynamische, sich rasant weiterentwickelnde Therapielandschaft. Die hohe Dynamik führt zu Herausforderungen für die Nutzenbewertung. Im Zuge dessen fehlen aus Sicht von Pfizer bei der Bestimmung der zweckmäßigen Vergleichstherapie beispielsweise wichtige innovative Therapieoptionen, die im Anwendungsgebiet von Elranatamab zugelassen und vom G-BA im Rahmen der Nutzenbewertung bereits bewertet wurden. Gleichzeitig enthält die zweckmäßige Vergleichstherapie Therapieschemata, die auch in der fortgeschrittenen Therapielinie nicht mehr dem aktuellen medizinischen Standard entsprechen. Für die medizinische Perspektive zu diesem und zu weiteren Aspekten übergebe ich nun an Frau Dr. Herzberg.

Sehr geehrte Damen und Herren, gerne stelle ich Ihnen in den nächsten Minuten die Therapiesituation für Patienten im Anwendungsgebiet dar, ebenso, welche Rolle Elranatamab in dieser Situation spielt. In welcher Situation befinden sich rezidivierte und refraktäre Patienten, die drei vorangegangene Therapien erhalten haben und progredient sind? Elranatamab ist für Patienten zugelassen, die ein rezidiviertes und refraktäres Multiples Myelom haben und drei vorangegangene Therapien erhielten, darunter einen Immunmodulator, einen Proteasom-Inhibitor und einen Anti-CD38-Antikörper, und die während der letzten Therapie eine Krankheitsprogression zeigten. Die Medikamente aus diesen drei Substanzklassen werden in den frühen Linien bereits als Kombinationsregime verabreicht und haben die Prognose der Myelompatienten deutlich verbessert. Das Multiple Myelom ist jedoch weiterhin nicht heilbar und geprägt durch genetische Veränderungen im Verlauf der Erkrankung. Jedes Rezidiv führt zu einem erhöhten Risiko von Therapieresistenzen, verkürzter Remission und geringerem Ansprechen auf nachfolgende Therapien. Die betroffenen Patienten weisen außerdem nach mehrfachen Vortherapien ein höheres Alter auf, sind oft multimorbide und haben durch progressionsbedingte Symptome und Intoleranzen gegenüber den Vortherapien eine verschlechterte Lebensqualität. Oft sind sie auch mit Müdigkeit, Infektanfälligkeit, Nierenschädigungen und Knochenschmerzen konfrontiert. Die LocoMMotion-Studie untersuchte die klinische Versorgung von Patienten ab der vierten Therapielinie, die ebenfalls alle drei Substanzklassen erhalten haben und von 2019 bis 2020 in die Studie rekrutiert wurden. Mit einem medianen progressionsfreien Überleben von 4,6 Monaten und einem medianen Gesamtüberleben von 13,8 Monaten hatten die Patienten eine schlechte Prognose. Aus diesem Grund ist die Verfügbarkeit von neuen Therapiemöglichkeiten mit alternativen Zielstrukturen wie dem BCMA, dem B-Zell-Reifungsantigen, für Patienten in der Zielpopulation essenziell, um die Prognose, das Ansprechen und das Überleben in diesem späten Krankheitsstadium zu verbessern. Wie hat sich nun die Therapielandschaft für diese stark vorbehandelten Patienten in den letzten Jahren gewandelt bzw. wie sieht sie jetzt aktuell aus? Für vorbehandelte Patienten, die alle drei Substanzklassen erhalten haben, gibt es nicht den einen festgelegten Standard. Es gibt vielmehr eine Vielzahl an Optionen, die in Abhängigkeit von Vortherapie sowie Tiefe und Dauer des Ansprechens patientenindividuell eingesetzt und die in evidenzbasierten Leitlinien empfohlen werden. Zu beachten ist, dass die Leitlinien der ESMO und der DGHO vor der Zulassung zum Beispiel der CAR-T-Zellen und bispezifischen Antikörper und von Selinexor publiziert wurden. Von daher sind diese auch noch nicht in den Empfehlungen enthalten. Hervorheben möchte ich außerdem, dass sich die Empfehlungen vor allem auf Dreifachkombinationen stützen und Zweifachkombinationen bzw. Monotherapien nicht in gleicher Weise empfohlen werden. Die Leitlinien der AWMF, also die S3-Leitlinien aus dem Jahr 2022, haben bereits das zu dieser Zeit neu verfügbare Ide-Cel als empfohlene Standardoption aufgeführt, und die aktuellen NCCN-Leitlinien aus dem Jahr 2023 empfehlen für vorbehandelte Patienten im Anwendungsgebiet Elranatamab, Teclistamab, Talquetamab, Selinexor und die beiden CAR-T-Zell-Produkte, was auch den aktuellen Behandlungsstandards laut Fachgesellschaften und Studiengruppen entspricht. Man kann festhalten, dass nach der Exposition mit Medikamenten aus den drei Substanzklassen der Bedarf für eine neue Zielstruktur hoch ist und dass diese Therapien zeitnah als empfohlener Standard in aktuelle Leitlinien aufgenommen wurden. Bei den nun anstehenden Updates der deutschen DGHO- und S3-Leitlinien ist von einer Aufnahme dieser innovativen Therapien mit entsprechender Evidenz im Bereich der Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten auszugehen. Wir stellen daher fest, dass laut Empfehlungen und derzeitigem klinischem Vorgehen die vom G-BA definierte Auswahl an zweckmäßigen Vergleichstherapien den aktuellen therapeutischen Standard nicht ausreichend abbildet. Folgende Therapien und Kombinationen, die auch die Verfahren zur Nutzenbewertung abgeschlossen haben, sollten als akzeptierte und empfohlene Standards hinzugefügt werden. Das wären das Ide-Cel, das Cilta-Cel, Teclistamab, Talquetamab, ebenso Selinexor in Kombination mit Dexamethason und Melphalanflufenamid in Kombination mit Dexamethason. Welchen Stellenwert nimmt nun Elranatamab in diesem Therapieumfeld ein? Die Zulassung von Elranatamab im besprochenen Anwendungsgebiet beruht auf der offenen multizentrischen einarmigen Phase-II-Studie MagnetisMM-3. Die Patienten im Anwendungsgebiet von Elranatamab zeichnen sich durch eine hohe Anzahl an Vortherapien aus. Nahezu alle Patienten waren nicht nur dreifach exponiert, sondern auch dreifach refraktär gegenüber mindestens einer Substanz aus den drei Wirkstoffklassen. Viele Patienten waren sogar fünffach exponiert. Sie haben mindestens zwei Immunmodulatoren, mindestens zwei Proteasom-Inhibitoren und einen Anti-CD38-Antikörper erhalten. Es handelt sich folglich um ein stark vorbehandeltes Patientenkollektiv. Dennoch zeigte die Studie MagnetisMM-3 ein langes Gesamtund progressionsfreies Überleben sowie ein tiefes und langanhaltendes Ansprechen bei einem handhabbaren Verträglichkeitsprofil. Mit dem aktuellen Datenschnitt konnte eine allgemeine Ansprechrate von 61 Prozent, ein medianes progressionsfreies Überleben von 17,2 und ein medianes Gesamtüberleben von 21,9 Monaten gezeigt werden. Dabei ist Elranatamab einfach anzuwenden, mit einer fixen, gewichtsunabhängigen Dosierung. Gemäß MagnetisMM-3-Protokoll wird in der Fachinformation zur Verbesserung der Verträglichkeit bei vorhandenem Ansprechen, von Partial Remission oder besser, eine Applikation alle zwei Wochen ab Woche 25 vorgegeben. Dieses vereinfachte, patientenfreundliche Regime konnten auch nahezu alle Patienten in der MagnetisMM-3-Studie beginnen. Derzeit wird in der Studie auch der Übergang auf ein vierwöchentliches Dosisintervall bei Patienten geprüft, die sechs Zyklen lang das zweiwöchentliche Regime durchlaufen haben. Dieses vierwöchentliche Dosisschema könnte ebenso perspektivisch in die Fachinformation eingefügt werden, um eine sichere, aber auch verträgliche Anwendung von Elranatamab weiter zu unterstützen. – Vielen Dank. Ich freue mich auf die Diskussion.

Vielen Dank, Frau Herzberg, für diese Ausführungen. – Ich habe eine erste Frage an die Kliniker. Elranatamab stellt eine gegen BCMA gerichtete Therapie dar und kann auch bei Patientinnen und Patienten eingesetzt werden, die bereits mit einer BCMA-gerichteten Therapie vorbehandelt worden sind. Wie schätzen Sie den Stellenwert von Elranatamab nach einer BCMA-gerichteten Vortherapie ein? – Wer könnte zu dieser ersten Frage an die Kliniker etwas sagen? Übrigens bitte ich, da wir 47 Teilnehmer sind, ich aber nur 20 davon auf dem Bildschirm habe, alle Teilnehmer, sich tatsächlich, wie es Frau Weisel auch gemacht hat, mit einem „X“ im Chat einzuloggen. Dann kann ich Sie leichter erkennen, damit ich Ihnen auch das Wort erteilen kann. – Frau Professor Weisel, Sie haben das Wort.

Ich sehe es als eine sehr relevante Datenlage und auch Situation an, dass man bei Zustand nach BCMA-gerichteter Therapie hier Evidenz für die Anwendung von Elranatamab hat, und dies aus sowohl wissenschaftlichen als auch klinischen Gründen, die ich ganz kurz ausführe. Erstens ist es aus wissenschaftlichen Gründen deshalb relevant, weil wir zunehmend Daten sehen, wonach Resistenzen gegen bispezifische Antikörper durch Mutationen in den Bindungsstellen am BCMA-Zielantigen hervorgerufen werden können und man sich zumindest theoretisch auch vorstellen kann, dass dadurch, indem andere Bindungsstellen zur Verfügung stehen, auch Resistenzen überwunden werden können. Zweitens ist es auch aus der klinischen Real-World-Evidenz gerade der US-amerikanischen Kollegen relevant, die über positive Ergebnisse von bispezifischen Antikörpern – jetzt einmal insgesamt über die Substanz hinaus – nach Versagen oder Rückfällen nach CAR-T-Zell-Behandlung berichten. Darüber hinaus ist es natürlich aus klinischer Sicht bedeutsam, da wir wissen, dass die Patientinnen und Patienten mit Multiplen Myelomen aus den gegen BCMA gerichteten Therapien in der Regel oft doch noch mal in relativ gutem Allgemeinzustand herauskommen, und weil wir weiterhin einen Bedarf an Medikamenten haben, die effektiv sind und die wir danach einsetzen können. Insofern ist darin meines Erachtens durchaus ein wesentlicher Aspekt für uns enthalten.

Vielen Dank, Frau Professor Weisel. – Herr Professor Knop hat sich als Nächster gemeldet. – Bitte schön.

Ich kann mich den Ausführungen von Frau Professor Weisel anschließen. Ich denke, die Landschaft und auch die Dynamik sind unglaublich, sowohl was die Therapielandschaft als auch was das Verständnis des Einflusses einer Vortherapie auf eine Folgetherapie anbelangt. Ich glaube, am konsolidiertesten sind die Daten im Moment dafür, dass dann, wenn man zuvor eine nicht-T-Zell-involvierende Therapie, also namentlich ein Immunwirkstoffkonjugat gegen BCMA, eingesetzt hat – dann eine dieser hocheffektiven Immuntherapien –, auf jeden Fall gilt, was auch für Elranatamab zutrifft. Zudem gibt es momentan zumindest eine ganze Reihe anekdotischer Berichte, dass eine gegen BCMA, also dasselbe Antigen gerichtete, antikörperbasierte Elranatamab-Immuntherapie auch nach CAR-T-Zell-Therapie funktionieren kann. Ich glaube, die Substanz erweitert das therapeutische Arsenal, und sie hat den Vorteil, dass sie im Unterschied zu den zellulären Therapien eben direkt in der Apotheke zur Verfügung steht. Das heißt, wenn man heute beschließt, dass ein Patient eine hochwirksame T-Zell-involvierende Therapie braucht, dann kann man das am Nachmittag einsetzen. Die Dosierungsmöglichkeit von Elranatamab, diese Fixdosierung, ist auch etwas, was es im Alltag durchaus handlicher und weniger fehleranfällig macht.

Als Nächster ist Herr Professor Ludwig von der AkdÄ dran. – Bitte schön, Herr Professor Ludwig.

Zunächst einmal ist das, was die beiden Vorredner sagen, die sich intensiv mit dem Multiplen Myelom beschäftigen, unbestritten. Gleichzeitig muss man darauf hinweisen, dass wir eine Vielzahl neuer Arzneistoffe gerade bei der Behandlung des Multiplen Myeloms in den letzten Jahren gesehen haben, ohne dass die Evidenzbasierung tatsächlich zum Zeitpunkt der Zulassung vorlag. Das heißt, wir bewegen uns in einem Bereich, der finanziell extrem lukrativ ist. Ich darf Ihnen sagen, dass Daratumumab mit einer winzigen Verordnungszahl in Deutschland insgesamt, verglichen zu anderen Arzneimitteln, bereits an Position drei der teuersten Medikamente gelandet ist. Das heißt, wir brauchen dringend vernünftige vergleichende Studien. Das geht ja auch aus dem, was die Vertreterin des Herstellers gesagt hat, eindeutig hervor. Wir haben eine Vielzahl Alternativen, aber diese sollten nicht aufgrund nicht-kontrollierter Studien zugelassen werden, sondern wir brauchen diese Studien, um sowohl hinsichtlich Effektivität, aber natürlich auch hinsichtlich Nebenwirkungen, die ja auch bei dem Wirkstoff, den wir gerade besprechen, keineswegs gering sind, Klarheit zu erlangen. Ich empfehle jedem, sich einmal die Fachinformationen anzuschauen. Ich glaube nicht, dass ein behandelnder Arzt in der Lage ist, diese Fachinformationen in der Kürze der Zeit, die er in der Praxis hat, so zu lesen, dass er sie wirklich adäquat in seinem Therapieschema berücksichtigt. Das heißt, wir befinden uns in einem von der Zahl der Medikamente her absolut interessanten und wichtigen Gebiet; aber wir haben gleichzeitig die Forderung – „wir“ heißt jetzt die Bundesärztekammer, die AkdÄ –, dass die Evidenzbasierung dieser Wirkstoffe durch adäquate Studien besser belegt wird. Deswegen haben wir uns auch in unserer Stellungnahme weitgehend der Position des IQWiG angeschlossen. Ich glaube, wir brauchen diese Studien nicht, weil wir zweifeln, dass das wichtige Neuerungen sind, sondern weil wir einfach sowohl hinsichtlich Wirksamkeit als auch hinsichtlich Sequenz und hinsichtlich Nebenwirkungen sehr viel mehr Daten brauchen, bevor Ärzte, die nicht die Zeit haben, alle diese Studien zu lesen, diese Wirkstoffe einsetzen.

Vielen Dank, Herr Professor Ludwig. – Herr Knop dazu noch mal, bitte.

Ich kann das, was Herr Ludwig sagt, nur unterstützen. Wir brauchen natürlich die Evidenz, und diejenige Währung, in der wir Evidenz generieren und auch schätzen, sind natürlich randomisierte Phase-III-Studien. Wenn wir auf die zellulären Immuntherapien zurückgehen oder einen Schritt weiter gehen – je nachdem, wie man es sieht – , dann hatten wir ja beide gegen BCMA gerichteten CAR-T-Zell-Therapien primär auch aus einarmigen Studien zugelassen, denen man dann solche Modellierungsanalysen an die Seite gestellt hat, worin man die Population sozusagen nachahmte und dann zu zeigen versucht hat, dass die experimentelle Substanz wirksamer ist. Für beide CAR-T-Zell-Präparate – ich finde es auch beeindruckend, in welch kurzem Abstand das gelungen ist – gibt es mittlerweile randomisierte Studien, die ja eindrucksvoll beweisen, dass sich die Ergebnisse, die man aus den indirekten Vergleichen zu ziehen geglaubt hat, auch bestätigen lassen. Insofern, ganz klar: Randomisierte Phase-III-Studien brauchen wir. Aber ich glaube, dass das Delta, das aufgeht und jetzt insbesondere beim Elranatamab mit einem progressionsfreien Intervall von 17 Monaten schon eindrucksvoll lang ist, sich auch in einer randomisierten Phase-III-Studie wird reproduzieren können. Aber ganz klar: Im Moment haben wir die Evidenz nicht.

Vielen Dank, Herr Professor Knop. – Ich eröffne die Fragerunde aller 47 Teilnehmer. – Frau Pitura von der KBV, bitte.

Ich habe eine Frage nach der laufenden RCT MagnetisMM-5 an den pharmazeutischen Unternehmer. Die Studie wurde ja nicht für die Nutzenbewertung herangezogen, da noch keine Studienergebnisse vorliegen. Das IQWiG konnte auf Basis der Studieninformation nicht beurteilen, ob die Studie oder eine Teilpopulation aus der Studie grundsätzlich für die vorliegende Nutzenbewertung relevant wäre. Das ist eine dreiarmige Studie: Darin wird das zugelassene Elranatamab als Monotherapie zum einen mit Elranatamab in Kombination mit Daratumumab und zum anderen mit Daratumumab + Pomalidomid + Dexamethason verglichen. Hier wurden Patienten eingeschlossen, die zuvor mindestens eine Therapie bekommen haben; zugelassen wurde es jetzt hier in der weiter fortgeschrittenen Therapielinie. Deswegen meine Frage: Können Sie sagen, wie viele Patienten – Stand jetzt – in das vorliegende Anwendungsgebiet fallen?

Dazu hat sich Frau Herzberg vom pharmazeutischen Unternehmen gemeldet. – Frau Herzberg, bitte.