Oral hearing: Pegzilarginase (Hyperargininämie (ARG1-D), ≥ 2 Jahren)

Meine sehr geehrten Damen und Herren! Ich begrüße Sie herzlich zu unserer ersten Anhörung heute Morgen. Wie Sie sehen, ist Herr Professor Hecken nicht anwesend. Mein Name ist Christian Zahn. Ich bin stellvertretendes unparteiisches Mitglied des Gemeinsamen Bundesausschusses und stellvertretender Vorsitzender des Arzneimittelausschusses des G-BA. Unsere Anhörung heute Morgen bezieht sich auf den Wirkstoff Pegzilarginase zur Behandlung von Arginase-1-Mangel bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern im Alter von zwei Jahren. Es handelt sich hier um ein Orphan. Die Nutzenbewertung der FB Med vom 15. April 2024 liegt dieser Anhörung zugrunde. Schriftliche Stellungnahmen haben neben dem pharmazeutischen Unternehmer Immedica Pharma Germany, die Fachgesellschaft Österreichische Gesellschaft für Kinder- und Jugendheilkunde sowie Herr Dr. Köhler vom Universitätsklinikum Düsseldorf, Herr Professor Das von der Medizinischen Hochschule Hannover sowie Professor Rutsch vom Universitätsklinikum Münster und der vfa eingereicht. Wie immer bei diesen Anhörungen müssen wir ein Wortprotokoll führen, sodass ich gehalten bin, die Anwesenheit festzustellen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Immedica Pharma Germany GmbH sollten anwesend sein Herr Zucca, Herr Dr. van den Boom, Herr Simon und Herr Beuermann, Herr Professor Dr. Rutsch für das Universitätsklinikum Münster, Frau Professor Dr. Karall – Sie ist nicht anwesend – für die Österreichische Gesellschaft für Kinder- und Jugendheilkunde, für die Medizinische Hochschule Hannover Herr Professor Dr. Das, für das Universitätsklinikum Düsseldorf Herr Dr. Köhler und für den Verband Forschender Arzneimittelhersteller Herr Bussiliat. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Wie immer beginnen wir die Anhörung mit der Stellungnahme des pharmazeutischen Unternehmers. Wer macht das von Ihnen? – Sie, Herr Zucca. Dann haben Sie das Wort, bitte schön.

Sehr geehrter Herr Zahn! Sehr geehrte Mitglieder des Gemeinsamen Bundesausschusses! Sehr geehrte Damen und Herren! Wir bedanken uns für die Gelegenheit, heute bei Ihnen in der mündlichen Anhörung zu sein, um Stellung zur Nutzenbewertung unseres Wirkstoffs Pegzilarginase zur Behandlung des Arginase-1-Mangels zu nehmen. Herr Zahn, sofern Sie gestatten, würden wir uns gerne zu Beginn als Team persönlich vorstellen.

Selbstverständlich, machen Sie das. Bitte schön.

Vielen Dank. Damit übergebe ich an meine Kollegen.

Mein Name ist Jörg van den Boom, und ich bin Medical Lead bei der Firma Immedica Pharma Germany und dort verantwortlich für Deutschland, Österreich und die Schweiz.

Mein Name ist Daniel Simon, und ich bin zuständig für das Dossier.

Mein Name ist Janik Beuermann, und ich bin für die Biostatistik zuständig.

Mein Name ist Fabrizio Zucca. Ich führe das operative Geschäft für Immedica in Deutschland. Im Folgenden möchte ich unsere Überzeugung teilen, warum Pegzilarginase als erste zielgerichtete Therapie einen bedeutsamen Mehrwert für betroffene Patienten mit dem seltenen Leiden Arginase-1-Mangel bietet und wir somit einen Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen für gerechtfertigt halten. Der Arginase-1-Mangel ist eine tückische Erkrankung. Säuglinge mit diesem Leiden erscheinen zunächst gesund, aber bereits im Kleinkindalter treten Wachstumsstörungen, Krampfanfälle, Entwicklungsstörungen und spastische Lähmungen auf. Die Patienten wirken unbeholfen, stolpern, fallen oft und entwickeln einen charakteristischen Zehenspitzengang. Häufig bleibt die Diagnose zunächst unklar, und Jahre können vergehen, bis die richtige Diagnose gestellt wird. Auch nach der Diagnose schreitet die Krankheit oft fort, wobei die Patienten im Verlauf ihre mentalen und motorischen Fähigkeiten verlieren. Das Endstadium ist durch schwere geistige Behinderung und vollständige Lähmung der unteren Extremitäten gekennzeichnet, was zu verringerter Lebenserwartung und stark eingeschränkter Lebensqualität führen kann. Selbst einfache Infekte können die Situation dramatisch verschlimmern, da sie die Argininspiegel weiter entgleisen lassen. Der Arginase-1-Mangel ist eine schwere, chronische und progrediente Stoffwechselerkrankung, die durch eine Mutation im Arginase-1-Gen verursacht wird. Diese Mutation führt zu einem Mangel an Arginase-1, einem Enzym, das eine Schlüsselrolle im Harnstoffzyklus spielt. Ohne ausreichende Arginase-1-Aktivität entstehen toxische Argininspiegel im Blut, was zu schwerwiegenden neurologischen Schäden führt. Des Weiteren werden toxische Konzentrationen an Guanidino-Verbindungen gebildet, die massiv zur Schädigung des zentralen Nervensystems beitragen. Infolge dessen leiden die Patienten unter spastischer Lähmung, Anfällen, Entwicklungsverzögerungen und intellektuellen Behinderungen sowie weiteren schweren gesundheitlichen Problemen. Die bisher verfügbaren Maßnahmen sind unzureichend und können den Argininspiegel nicht effektiv kontrollieren, sodass die schädlichen Konzentrationen an Krankheitsnoxen den Zustand der Betroffenen ungehindert verschlimmern. Das Einhalten einer eiweißarmen Diät führt oft zu Nährstoffmangel und Wachstumsstörungen. Selbst bei rigoroser Einhaltung ist es oft nicht möglich, die pathologisch erhöhten Argininkonzentrationen ausreichend zu kontrollieren, sodass der Krankheitsverlauf weiterhin progressiv bleibt. Insgesamt ist festzuhalten, dass Arginase-1-Mangel eine chronische, schwere, schwächende und fortschreitende Stoffwechselerkrankung ist. Mit den bisher verfügbaren Optionen kann diese Erkrankung nicht zufriedenstellend behandelt werden; denn es fehlte bislang an Therapien, die das krankheitsverursachende Arginin senken. Unterstrichen wurde das Fehlen zufriedenstellender Therapieoptionen durch das im Juli vergangenen Jahres durch das BfArM bestätigte Arzneimittel-Härtefallprogramm für Pegzilarginase; denn mit der innovativen Enzymtherapie Pegzilarginase steht den betroffenen Patienten nun erstmals eine Therapie zur Verfügung, die den Mangel ausgleicht, indem das schädliche Arginin gezielt und effektiv gesenkt und damit das zentrale Therapieziel bei Arginase-1-Mangel erreicht wird. Pegzilarginase ist ein modifiziertes, rekombinantes, menschliches Arginase-1-Enzym, das entwickelt wurde, um den krankheitsverursachenden Enzymmangel gezielt zu kompensieren. In der randomisierten, kontrollierten Studie PEACE, für die die Evidenzstufe 1b vorliegt, zeigten Patienten, die Pegzilarginase erhielten, klinisch bedeutsame Verbesserungen. Die Arginin-Werte konnten effektiv und langfristig gesenkt werden. Nahezu alle Patienten, die Pegzilarginase erhielten, erreichten gar Werte im Normbereich, während dies keiner der Patienten in der Placebogruppe schaffte. Infolge der Senkung der Arginin-Werte zeigten die Patienten erhebliche Fortschritte und Verbesserungen der motorischen Funktionen. Patienten, die mit Pegzilarginase behandelt wurden, zeigten dementsprechend auch Vorteile in der Lebensqualität. Diese effektive und langfristige Senkung der Arginin-Werte können zugleich in der Langzeitbetrachtung bestätigt werden. Bei Patienten, die vom Placebo auf Pegzilarginase wechselten, konnte ebenfalls die klinisch bedeutsame Senkung der Arginin-Werte erreicht werden. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Pegzilarginase eine bahnbrechende Therapie für Patienten mit Arginase-1-Mangel mit guter Verträglichkeit ist. Mit Pegzilarginase liegt erstmals eine Therapie vor, die die bei Arginase-1-Mangel toxisch erhöhten Arginin-Werte effektiv und langfristig normalisiert. Hierdurch konnte der Krankheitsprozess nicht nur aufgehalten werden, es zeigte sich sogar eine Verbesserung der motorischen Fähigkeiten der Patienten, was zu einem spürbaren Vorteil in der Lebensqualität führt. In Anbetracht der zuvor erwähnten Studienergebnisse sind wir davon überzeugt, dass die Therapie mit Pegzilarginase eine beträchtliche Verbesserung des Versorgungszustandes von Patienten mit Arginase-1-Mangel darstellt. Wir sind zuversichtlich, dass sich dies auch im klinischen Alltag bestätigen wird. Ich danke Ihnen für Ihre Aufmerksamkeit. Unser Team steht Ihnen gerne für Fragen zur Verfügung.

Vielen Dank, Herr Zucca, für diese Ausführungen. Ich habe gleich eine Frage an die Kliniker. Herr Zucca hat zu den Punkten, die ich jetzt frage, schon einiges gesagt, aber könnten Sie uns noch einmal den typischen Krankheitsverlauf bei Patientinnen und Patienten mit Arginase-1-Mangel beschreiben? Welchen Einfluss hat die Ernährung bzw. das Einhalten einer Diät auf die Progression der Erkrankung? Welche Therapieziele werden durch eine Enzymersatztherapie angestrebt? Gibt es Faktoren, wie zum Beispiel Alter, Progredienz der Erkrankung oder Entwicklungsstand, die einen Einfluss auf den Therapieerfolg haben können? Das würden wir gern von den Klinikern noch einmal zusammengefasst hören. Wer könnte dazu den Anfang machen?

Da ich ausschließlich Erwachsene behandele, würde ich Herrn Das oder Herrn Rutsch vorschlagen.

Herr Das, dann gebe ich Ihnen das Wort, danach Herr Rutsch.

Die Kinder sind nach der Geburt meistens wenig auffällig. Es entwickelt sich dann zunehmend eine degenerative Erkrankung mit motorischen Auffälligkeiten, die mit zunehmendem Alter zunehmen. Das betrifft insbesondere die untere Extremität mit Spastiken, und die Kinder lernen erst gar nicht zu laufen, oder wenn sie es gelernt haben, wird es recht schnell wieder verlernt. Epileptische Anfälle sind auch möglich. Die Therapie bislang war rein diätetisch unzureichend. Damit konnte man zwar die Arginin-Werte senken, aber nicht in einen Bereich, der für die Patienten unschädlich ist. Es kam trotzdem noch zu einer Progredienz der Erkrankung. Deshalb gab es Bemühungen, die Guanidino-Verbindungen, die in der Pathophysiologie eine entscheidende Rolle spielen, mit anderen Aminosäuren, Kreatiningabe zu senken, dann Gabe von Benzoat. Das alles hat dazu geführt, dass die Guanidino-Verbindungen abgefallen sind, aber sich nicht normalisiert haben. Damit konnte man den Krankheitsverlauf etwas aufhalten, aber die Progredienz des Krankheitsbildes nicht wesentlich verhindern. Die Arginin-Werte waren trotz der therapeutischen Bemühungen deutlich erhöht und nicht in den Normalbereich zu senken. Was ich noch anmerken würde, ist, dass in der Studie Patienten eingeschleust waren, die schon etwas älter waren. Wenn man die Patienten früher behandeln würde – dazu braucht man eine frühe Diagnose, zum Beispiel über ein Neugeborenenscreening, was man eventuell etablieren könnte –, dann sollten die Symptome gar nicht erst zum Ausbruch kommen. Das Outcome sollte dann noch besser sein, als in den Studien gezeigt, in denen die Patienten schon bei Therapiebeginn, zumindest die meisten, klinisch auffällig waren.

Vielen Dank, Herr Professor Das. – Herr Professor Rutsch, können Sie dazu noch etwas ergänzen?

Was wir bei unserer Patientin noch gesehen haben, ist, dass sie eine Neigung zu Hyperammonämien hat. Das ist etwas, was bei dem Arginasemangel auftritt. Diese Hyperammonämien waren schon bei der Erstmanifestation ein großes Problem. Die Patientin hat deshalb eine Scavenger-Therapie mit Natriumbenzoat und einem anderen Medikament gebraucht. Unter der Therapie mit Arginase konnten wir die Scavenger-Therapie letztlich sogar beenden. Es sind keine Hyperammonämien mehr aufgetaucht. Diese Gefahr der Hyperammonämien besteht bei den Patienten mit Arginasemangel. Es gibt auch Patienten, die im Rahmen einer Hyperammonämie verstorben sind.

Wenn ich darf, würde ich hier jetzt einhaken.

Wer hat sich jetzt zu Wort gemeldet? Herr Köhler? – Dann haben Sie das Wort. Bitte schön.

Ich muss mich erst einmal entschuldigen, meine Webcam ist leider kaputt. Deshalb kann ich mich nur akustisch einschalten.

Alles in Ordnung. Ich habe nur die herzliche Bitte, dass Sie sich im Chat mit einem X melden, wenn Sie sich zu Wort melden. Ich habe auf meinem Bildschirm nur eine sehr kleine Übersicht von Teilnehmern, sodass es für mich schwierig ist, zu erkennen, wer sich gemeldet hat. Herr Köhler, Sie haben das Wort.

Wenn ich an Herrn Rutsch und die Hyperammonämien anschließen darf: Wir betreuen in Düsseldorf in dem Teil der Ambulanz, den ich überblicke, nur erwachsene Patienten. Wir haben in den letzten 20 Jahren fünf Arginase-1-Patienten gehabt. Vier der fünf Patienten sind in den letzten 20 Jahren verstorben. Der letzte Patient, den wir mit der Arginase-1 verloren haben, war ein 20-jähriger Junge, der in einer massiven Hyperammonämie, die trotz massiver Intensivtherapie nicht mehr zu kontrollieren war und verstorben ist, sodass man sagen muss, der Arginase-1-Mangel ist im Erwachsenenalter als Langzeitprognose hochgefährlich und auch letal mit der Gefahr der Hyperammonämie, sodass man noch einmal unterstreichen muss, dass die diätetische und die Ammoniak-Scavenger-Therapie den Patienten keine volle Sicherheit geben. Was man über den anderen Patienten, den wir noch haben, berichten muss, ist, dass der Patient jetzt 38 Jahre alt ist. Er ist sehr gut entwickelt gewesen, hatte bis zum 30. Lebensjahr keine Bewegungseinschränkungen und entwickelt jetzt zunehmende Spastiken der unteren Extremität, trotz einer optimalen diätetischen Therapie. Der Patient beklagt, er hat drei Kinder, dass er mit denen nicht mehr Fußball spielen kann, weil er jetzt angefangen hat, unter der Spastik zu humpeln und auf einen Gehstock angewiesen ist. Das Ganze hat dazu geführt, dass er eine schwere Depression entwickelt hat; ein deutlicher Verlust seiner Lebensqualität und das trotz einer optimalen Therapie. Er nimmt 30 bis 40 Gramm natürliches Eiweiß zu sich. Das sind schon deutliche Einschränkungen, was die Ernährung angeht. Er bekommt die bisherige Ammoniak-Scavenger-Therapie, und nichtsdestotrotz können die Therapieziele, einen Progress der Erkrankungen zu stoppen, nicht erreicht werden. Er hat unter dieser Therapie immer noch Arginin-Werte von 300 bis 400, sodass wir, bis die Enzymersatztherapie auf dem Markt kam, keine suffiziente Therapie anbieten konnten.

Vielen Dank, Herr Dr. Köhler. – Ich stelle für das Protokoll fest, dass Frau Professor Karall seit 10:14 Uhr an unserer Anhörung teilnimmt. Frau Professor Karall, Sie haben das Wort. Bitte schön.