Oral hearing: Ublituximab (schubförmige Multiple Sklerose)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Wir haben wieder Montag, Anhörungstag, und fahren jetzt fort mit Ublituximab, Markteinführung, zur Behandlung der schubförmigen Multiplen Sklerose. Basis der heutigen Anhörung sind das Dossier des pharmazeutischen Unternehmers und die Dossierbewertung des IQWiG vom 25. April 2024, zu der Stellung genommen haben: zum einen die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, die Deutsche Gesellschaft für Neurologie und das Krankheitsbezogene Kompetenznetz Multiple Sklerose, Herr Professor Dr. Gold von der Neurologischen Abteilung des St. Josef Hospital der Ruhr-Universität Bochum. Als Verbände haben Stellung genommen der Verband Forschender Arzneimittelhersteller und der Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller. Als sonstige pharmazeutische Unternehmen haben Merck Healthcare Germany, Novartis Pharma und Sanofi-Aventis Deutschland eine Stellungnahme abgegeben. Selbstverständlich hat sich auch der pharmazeutische Unternehmer Neuraxpharm Arzneimittel GmbH positioniert. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Neuraxpharm Arzneimittel GmbH müssten anwesend sein Herr Dr. Krampe, Herr Professor Schmitt, Herr Reindl und Herr Berkemeier, für die Ruhr-Universität Bochum Herr Professor Dr. Gold, für das Krankheitsbezogene Kompetenznetz Multiple Sklerose Herr Professor Dr. Mäurer, der Facharzt für Neurologie Herr Professor Nelles, für die Deutsche Gesellschaft für Neurologie Herr Professor Dr. Berthele, für die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft Herr Professor Dr. Lempert, für den Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller Herr Boden

Nicht irritiert sein, der BAH ist seit letzter Woche Pharma Deutschland. Der Umtrag im Vereinsregister hat stattgefunden.

und Herr Liebenhoff von Pharma Deutschland. – Merken Sie, so gehen diese Systemumbrüche. – Dann für Merck Healthcare Germany Frau Osowski – sie fehlt – und Frau Giesl, für Sanofi-Aventis Deutschland Frau Dr. Henke und Frau Dr. Pfeiffer, für Novartis Pharma Herr Peterlik und Frau Ohler sowie für den vfa Herr Bussilliat. Ist noch jemand anwesend, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pU die Möglichkeit zur Einführung. Dann kommt unsere Frage-und-Antwort-Runde. Wer macht das für den pU? – Herr Krampe, Sie haben das Wort. Bitte schön.

Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für die Gelegenheit zur Einführung. Bevor ich anfange, würde ich Ihnen gerne unser Team vorstellen. Herr Professor Schmitt verantwortet als Neurologe in unserer Medizin die Indikation der Multiplen Sklerose. Herr Berkemeier und Herr Reindl sind für die Themen Marktzugang und Erstattung tätig und verantwortlich für die Erstellung des Nutzendossiers. Mein Name ist Olaf Krampe, ich leite den Bereich Market Access bei Neuraxpharm. Zu Beginn möchte ich gerne auf einige Besonderheiten eingehen, die möglicherweise von Relevanz für die heutige Diskussion sind. Mit Ublituximab steht seit Januar der zweite i.v.verabreichte CD20-Antikörper zur Behandlung der schubförmigen Multiplen Sklerose RMS zur Verfügung. Die Zulassung erfolgte bereits im Mai des letzten Jahres. Der Wirkstoff wurde durch TG Therapeutics entwickelt und im August 2023 von uns einlizenziert. Neuraxpharm ist seit fast 40 Jahren auf die Versorgung von Patientinnen und Patienten mit Erkrankungen des ZNS spezialisiert. Als Mittelständler mit Hauptsitz im Rheinland sind wir seit langem auf die wirtschaftliche Versorgung mit etablierten Therapien fokussiert. Mit Ublituximab gehen wir als Unternehmen einen großen Schritt und sind stolz darauf, Patientinnen und Patienten mit MS nun eine innovative und hochwirksame Therapie anbieten zu können. Warum sage ich Ihnen das? Ublituximab ist unser erstes AMNOG-Verfahren. Wir haben uns die jüngeren Verfahren im gleichen Anwendungsgebiet genau angeschaut, Ocrelizumab beispielsweise, Ozanimod und zuletzt Mitte 2022 Ponesimod. Das Design der Zulassungsstudien von Ponesimod und Ublituximab ist nahezu identisch. Es handelt sich um zwei hochwertige RCTs mit einer Studiendauer von zwei Jahren, ULTIMATE I und ULTIMATE II. Das Anwendungsgebiet ist gleich. Auch in der Leitlinie konnten wir in Bezug auf das Therapieschema oder Anhaltspunkte für eine hochaktive Erkrankung gegenüber dem letzten Verfahren zu Ponesimod keine Änderungen feststellen. Daher haben wir die Daten analog aufbereitet und dachten, damit sachgerecht vorzugehen. Wir haben vor diesem Hintergrund auch auf die Beratung verzichtet, weil wir keinen Anhaltspunkt für eine Änderung des Standes des medizinischen Wissens sahen. Zwei Wochen vor Dossiereinreichung, das heißt Mitte Januar dieses Jahres, erfolgte dann die Veröffentlichung des Beschlusses für Dimethylfumarat bei Patienten ab 13 Jahren. Die Einteilung der Patientenpopulation ist darin konsistent zur bisherigen Spruchpraxis. Wir sahen dies als Bestätigung unserer Vorgehensweise und haben Ende Januar unser Dossier eingereicht. Die Einteilung der Patientenpopulation sowie die Definition der zVT in der Nutzenbewertung weichen nun aber von der bisherigen Spruchpraxis in der RMS ab. Gerne würde ich dazu an Herrn Reindl übergeben, um unser Vorgehen im Dossier sowie die Daten, die wir mit der Stellungnahme nachgereicht haben, kurz zu erläutern.

Bitte, Herr Reindl.

Vielen Dank, Herr Professor Hecken. Sehr geehrte Damen und Herren! Wie Sie wissen, wurde bisher im Anwendungsgebiet RMS zwischen zwei Patientenpopulationen unterschieden. Für therapienaive Patienten sowie vorbehandelte Patienten, deren Erkrankung nicht hochaktiv ist, wurde zuletzt unter anderem Teriflunomid als zweckmäßige Vergleichstherapie definiert. Das ist der Komparator der Zulassungsstudien von Ublituximab ULTIMATE I und II. Für vorbehandelte Patienten mit hochaktiver Erkrankung war Teriflunomid dagegen auch bisher nicht Teil der zVT. Da es nach wie vor keine evidenzbasierte Definition für eine hochaktive Erkrankung gibt, haben wir für das Dossier die identische Definition wie im letzten Verfahren im Anwendungsgebiet angewendet. Das war Ponesimod mit Beschluss im Mai 2022. Der Anteil von vorbehandelten Patienten mit hochaktiver Erkrankung liegt dabei mit 6,4 Prozent weit unter 20 Prozent. Dementsprechend haben wir die gepoolten Ergebnisse der Gesamtpopulationen beider Studien im Dossier dargestellt, um den Zusatznutzen in der bisherigen Population therapienaiver sowie vorbehandelter Patienten, deren Erkrankung nicht hochaktiv ist, darzulegen. Für dieses Anwendungsgebiet zeigt sich eine Reduktion der jährlichen Schubrate um circa 54 Prozent gegenüber Teriflunomid auf 0,084 unter Ublituximab. Das ist mehr als eine Halbierung. Patienten müssen bei einer Therapie mit Ublituximab nur circa alle zwölf Jahre mit einem Schub rechnen. Das bedeutet praktisch einen Stillstand der Erkrankung. Darüber hinaus zeigen sich weitere signifikante und klinisch relevante Vorteile in der Morbidität, bei Behinderung und Fatigue sowie in einer Vielzahl von Skalen zur Lebensqualität. Mit der Dossierbewertung von Ublituximab wurde die Einteilung der Patientenpopulationen geändert. Teriflunomid ist nunmehr ausschließlich für therapienaive Patienten ohne Hinweise auf einen schweren Krankheitsverlauf Teil der zVT. Herr Krampe erwähnte bereits, dass diese Änderung für uns überraschend war. Aus unserer Sicht liegen keine Änderungen am Stand der medizinischen Erkenntnisse vor, die eine Änderung der bisher konsistent angewendeten Einteilung der Anwendungsgebiete erforderlich machen würden. Zwar fanden seit dem letzten Verfahren 2022 Überarbeitungen in der Leitlinie statt, diese betreffen jedoch nach unserem Verständnis weder die Aktivität der Erkrankung noch das diesbezüglich empfohlene Therapieschema. Auch in den jüngsten Beschlüssen zu Dimethylfumarat bei Kindern und Jugendlichen aus dem Januar und erneut aus dem Mai dieses Jahres entspricht die Einteilung der Patientenpopulationen dem bisherigen Vorgehen und nicht der Einteilung, wie sie in der IQWiG-Bewertung für Ublituximab vorgenommen wurde. Unabhängig davon haben wir mit der Stellungnahme sämtliche Daten für die neue Teilpopulation therapienaive Patienten ohne Hinweise auf einen schweren Krankheitsverlauf zur Verfügung gestellt. Die Operationalisierung dieser Patienten in klinischen Studien ist dabei leider nicht ganz trivial. Anders als bei vorbehandelten Patienten beziehen sich die in der Leitlinie genannten Anhaltspunkte für einen wahrscheinlich hochaktiven Verlauf auf den Krankheitsbeginn und werden in klinischen Studien regelhaft nicht vollumfänglich erfasst. So liegt zum Beispiel üblicherweise der EDSS zum Zeitpunkt des Screenings vor, das jedoch Jahre nach Erstdiagnose erfolgen kann. Dementsprechend haben wir uns am Vorgehen des IQWiG im Rahmen der der vergleichenden Nutzenbewertung zur hochaktiven RMS von 2023 orientiert und die Kriterien der Leitlinie für das Auftreten von Schüben und/oder MRT-Aktivität herangezogen. Die Ergebnisse sind dabei konsistent zur Gesamtpopulation. Die jährliche Schubrate wird gegenüber Teriflunomid um fast 60 Prozent reduziert und liegt mit einem Absolutwert von 0,035 so niedrig, dass rechnerisch unter Ublituximab nur alle 30 Jahre ein Schub zu erwarten ist. Auch zeigen sich konsistente, statistisch signifikante und klinisch relevante Vorteile in mehreren Skalen zur Lebensqualität. Wir halten die Einteilung der Patientengruppen im Sinne der vergangenen RMS-Verfahren weiterhin für sachgerecht und sehen einen beträchtlichen Zusatznutzen für Ublituximab. Die konsistenten Ergebnisse der nachgereichten Teilpopulation bestätigen aus unserer Sicht die Robustheit der Vorteile von Ublituximab. Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank, dass Sie uns die Möglichkeit gegeben haben, unsere wichtigsten Punkte noch einmal aufzuführen. Wir sind jetzt offen, Ihre Fragen zu beantworten, und freuen uns, mit Ihnen in den Dialog einzusteigen und darüber zu diskutieren. Danke schön.

Herzlichen Dank, Herr Dr. Krampe, herzlichen Dank, Herr Reindl, für diese Einführung. Meine erste Frage richtet sich an die Kliniker ganz allgemein, jenseits der vorgelegten Studien und der nachgereichten Unterlagen, über die wir sicher noch sprechen werden: Wie beurteilen Sie den aktuellen Stellenwert von Ublituximab in der Versorgung? Welche Patientinnen und Patienten werden in der Praxis, in Ihrer Versorgungspraxis nach Ihren Erfahrungen mit diesem Wirkstoff behandelt? Das wäre zunächst für uns interessant. Herr Professor Gold hat sich gemeldet. Sie haben das Wort.

Danke, Herr Professor Hecken. Ich mache es kurz. Auch nach mehr als 30 Jahren, die ich in der MS-Therapie bin, erlebt man Paradigmenwechsel. Einer davon ist, dass man für die Langzeitstabilität unserer Patientinnen und Patienten schon früh hochaktive Präparate einsetzt – dazu ist das Ublituximab zu rechnen –, gleichzeitig primär, selbst bei relativ schwachem Krankheitsverlauf, daneben die Indikation bei hochaktivem Krankheitsverlauf als eine der letzten Therapeutika mit guter Hoffnung auf Stabilisierung. Es entspricht dem Fortschritt der Zeit und ist in den Leitlinien so wiedergegeben worden. In den Hochschulambulanzen kannte man noch vor 30 Jahren keine Patienten über 55 Jahre mit MS. Mittlerweile sehen wir etwa ein Viertel der Patienten jenseits der 60 Jahre noch in sehr gutem Zustand. Deshalb würde ich sagen, das ist eine zeitgerechte Entwicklung. – Danke.

Herzlichen Dank. – Herr Professor Nelles, bitte.

Die Anti-CD20-Therapien haben die Behandlung der schubförmigen Multiplen Sklerose revolutioniert. Wir sehen unter diesen Therapien praktisch keine Schübe mehr. Wir haben seit den letzten fünf Jahren Erfahrung mit zwei weiteren Anti-CD20-Therapien, nämlich Ocrelizumab und Ofatumumab. Insbesondere für Patienten mit hochaktiver Erkrankung ist das die wesentliche Stabilisierung, die wir erreichen können. Nun haben wir in den Praxen, gerade in den ambulanten Zentren der MS-Zentren, die Problematik, dass wir aufwendige Therapien mit besonderen Ressourcen bereitstellen müssen. Die Ressourcen müssen wir zunehmend sorgfältig aussuchen und schonen. Deshalb ist die Applikationsform und Dauer bei uns von entscheidender Bedeutung. Ublituximab hat hier den wesentlichen Vorteil, dass die Anwendung nur zweimal pro Jahr erfolgt und zum Zeitpunkt der Anwendung eine relativ kurze Behandlungsdauer ermöglicht. Das ist ein Innovationsschub, den wir hier sehen. – Danke.

Herzlichen Dank, Herr Professor Nelles. – Herr Professor Berthele, bitte.

Vielen Dank. Ich spreche für die Leitliniengruppe. Eben wurde erwähnt, dass wir die Substanz in die Wirksamkeitskategorie 3 zu den anderen B-Zell-Therapeutika eingeordnet haben. Ich glaube, das Hauptproblem ist das Abbilden unserer Erkrankungsgruppen. Es ist schon gefallen, dass wir in der Entscheidung, welches Medikament man zur Anwendung bringen will, den vormaligen Verlauf der Erkrankung gut kennen will und gut kennen muss. Das ist etwas, was sich in den Phase-III-Stunden relativ schwer widerspiegelt. Insofern ist es von unserer Seite so, dass die Kategorisierung, die jetzt neu vorgenommen wurde, sehr unserem Leitlinien-Algorithmus entspricht. Umgekehrt entsteht das Dilemma, dass sich diese Patienten in der tatsächlich behandelten Population der Phase-III-Studie sehr schwer identifizieren lassen. Das ist ein wenig das Spannungsfeld, in dem wir uns dabei befinden. Ich glaube, von der Anwendung und von der Potenz der Substanz gibt es unter uns Klinikern wenig Diskussion: hochpotent, ein gutes Medikament, aber wie gesagt, die Bewertung und die Frage, welche Population man nehmen kann, ist tatsächlich schwierig.

Herzlichen Dank, Herr Professor Berthele. – Herr Professor Lempert von der AkdÄ.

Im Anschluss an Herrn Berthele ist gerade die Frage, warum kein Komparator aus der Wirksamkeitskategorie 3 gewählt wurde. Es verwundert keinen MS-Spezialisten, dass diese aktuelle Substanz besser als Teriflunomid ist, was gemeinhin als eher schwach wirksame Substanz gilt und deshalb von der Leitlinie in der Wirksamkeitskategorie 3 angesiedelt wurde. Wenn Ublituximab zeigen will, dass es nicht einfach ein Me-Too-Präparat ist, dann muss es gegen gleichwertige Gegner antreten. Es ist auch die klinische Entscheidung, welchen der CD20-Antikörper man bei Patienten mit einer hochaktiven Erkrankung einsetzt. Das heißt, die wesentlichere Fragestellung 2 ist mit den bisherigen Daten nicht zu beantworten.

Herzlichen Dank, Herr Professor Lempert. Jetzt hat sich Herr Professor Schmitt vom pharmazeutischen Unternehmer gemeldet. Bitte schön, Herr Schmitt.

Ich wollte gerade auf diesen Kommentar kurz eingehen. Man muss bedenken, dass ein Studienprogramm wie das für Ublituximab vor sieben bis acht Jahren konzipiert wurde. Das heißt, zu diesem Zeitpunkt gab es keinen anderen Anti-CD20, den man irgendwie in dieses Studiendesign hätte aufnehmen können.

Herzlichen Dank, Herr Schmitt. – Herr Nelles, bitte.

Vielleicht zu dem Kommentar von Herrn Lempert: Es ist nicht ganz richtig, dass Teriflunomid eine schwache Vergleichstherapie ist. Wir haben gerade kürzlich in der Phase-III-Studie im Vergleich zu Evobrutinib, ebenfalls eine hochwirksame neue Substanz aus der Gruppe der BTK-Inhibitoren, gesehen, wie wirksam auch Teriflunomid in klinischen Studien sein kann. Das ist eine Substanz, die durchaus ein gewisses Potenzial hat. Man kann nicht sagen, dass das eine schwache Vergleichstherapie ist.

Danke schön. Dann schaue ich in die Runde. Bänke, Patientenvertretung? Wer möchte? – Frau Preukschat vom IQWiG.

Ich würde als erstes gerne alle auf den gleichen Stand bringen, welche Daten der pharmazeutische Unternehmer in seiner Stellungnahme nachgereicht hat und inwiefern das unsere Kritik adressiert. Wir hatten in der Dossierbewertung die Situation, dass wir für die Fragestellung 1, therapienaive Patienten, keine Hinweise auf schweren Krankheitsverlauf, keine geeigneten Daten hatten. Wir haben dann gesehen, es gibt schon eine Subgruppenanalyse für die Therapienaiven, und haben versucht, abzuschätzen, ob wir vielleicht ersatzweise diese Subgruppenanalyse heranziehen können. Das heißt, wir haben anhand des Kriteriums EDSS mit dem Wert 3 geschaut, ob man hier Pi mal Daumen sagen kann, ob die alle einen schweren Krankheitsverlauf haben bzw. nicht. Auf Seite 20 der Dossierbewertung – darauf möchte ich noch einmal verweisen – haben wir umfangreich beschrieben, dass das nur eine Annäherung war und keinesfalls ein Vorschlag unsererseits, wie wir diese Population, die in Fragestellung 1 fällt, optimal operationalisieren würden. Der pharmazeutische Unternehmer hat das jetzt gemacht. Er hat sich dieser nicht ganz einfachen Aufgabe gestellt, eine Population zu operationalisieren. Er hat sich dabei sehr eng an den Kriterien in der Leitlinie im Statement 27 orientiert, wo verschiedene Kriterien dafür beschrieben sind, dass Patienten als wahrscheinlich hochaktiv einzustufen sind. Er hat diese Kriterien genommen, um eine Gegenmenge zu bilden, die dann nicht hochaktiv ist, bzw. das Übertragen auf die Frage, ob sie einen schweren Krankheitsverlauf haben. Er hat sich bei der Teilpopulation, die uns der pharmazeutische Unternehmer jetzt vorgelegt hat, an dem Auftreten der Schübe orientiert, die übrigens rund ein Drittel der ursprünglichen Gesamtpopulation umfasst. In dieser Teilpopulation wurden Patienten eingeschlossen, die < 3 Schübe in den letzten zwei Jahren vor Screening hatten und weniger als zwei Schübe im Jahr vor Screening sowie zudem weniger als zwei gadoliniumanreichernde Läsionen zu Studienbeginn hatten. Den EDSS hat er begründet herausgelassen. Das können wir nachvollziehen. Insgesamt ist das für uns eine hinreichende Operationalisierung einer geeigneten Teilpopulation für diese Fragestellung 1. Das heißt, unsere Einschätzung ist derzeit, vorbehaltlich dessen, was im G-BA noch diskutiert wird, dass wir auf der Basis dieser Daten eine Nachbewertung vornehmen können. Eine kleine Unsicherheit gibt es dennoch. Wir haben gesehen, dass in dieser Population, die eigentlich therapienaiv ist, doch fast 20 Prozent Patienten sind, die vorbehandelt sind, und zwar im Rahmen einer klinischen Studie vorbehandelt. Die haben zum größten Teil Laquinimod bekommen. Bevor ich weitere Punkte adressiere, würde ich als Erstes den pharmazeutischen Unternehmer fragen: Ist bekannt, wie lange diese Vorbehandlung erfolgte? Gibt es Daten dazu, inwieweit das potenziell ein Effektmodifikator ist? Wie gesagt, es sind fast 20 Prozent. Unsere 80 Prozent-Grenze wird nicht gerissen, dennoch ist diese Vorbehandlung, die erfolgt ist, eine potenzielle Unsicherheit für uns. Soweit erst einmal meine Frage an den pharmazeutischen Unternehmer.