Oral hearing: Fezolinetant (Vasomotorische Symptome (VMS), mit der Menopause assoziiert)

Meine sehr verehrten Damen und Herren, es sind alle da; deshalb beginnen wir eine Minute früher. Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel: Heute ist Montag und somit Anhörungstag. Wir diskutieren heute über Fezolinetant zur Behandlung von mit der Menopause assoziierten moderaten bis schweren vasomotorischen Symptomen, ein Produkt, das neu auf den Markt gekommen ist. Basis der Diskussion sind das Dossier des pharmazeutischen Unternehmers und die Dossierbewertung des IQWiG vom 25. April 2024, wozu zum einen der pharmazeutische Unternehmer Astellas Pharma, der auch noch Daten nachgereicht hat, eine Stellungnahme abgegeben hat. Zum anderen haben als weitere pharmazeutische Unternehmer Bayer Vital und Theramex Ireland Limited Stellungnahmen abgegeben, daneben als Fachgesellschaften die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, die Deutsche Gesellschaft für Gynäkologische Endokrinologie und Fortpflanzungsmedizin e. V. und die Deutsche Menopause Gesellschaft e. V. sowie als Verband der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst für die Dokumentation in unserem Protokoll die Anwesenheit feststellen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Astellas sind Herr Dr. Felder, Frau Dr. Julian, Frau Dr. Zimmermann und Frau Hoffmann zugeschaltet. Für die Deutsche Gesellschaft für Gynäkologische Endokrinologie und Fortpflanzungsmedizin ist Herr Professor Dr. Kiesel zugeschaltet, für die Deutsche Menopause Gesellschaft e. V. sind Frau Dr. Schwenkhagen und Frau Dr. Schaudig zugeschaltet sowie für die AkdÄ Herr Dr. Paulus und Frau Dr Einhart. Für Bayer Vital sind Herr PD Dr. Deten und Frau Dr. Plate zugeschaltet, für Theramex Ireland sind es Herr Wüstenberg und Frau Matischak. Herr Bussilliat vom vfa ist ebenfalls wieder zugeschaltet. Zunächst gebe ich dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit, aus seiner Sicht in die Dossierbewertung und in den Wirkstoff einzuführen. Anschließend werden wir in die Frage-und-Antwort-Runde einsteigen. Wer macht das für den pU?

Das würde ich gerne übernehmen!

– Ja, bitte schön; Herr Dr. Felder, Sie haben das Wort.

Vielen Dank für die einleitenden Worte, Herr Professor Hecken. – Sehr geehrte Damen und Herren, wir freuen uns, heute mit Ihnen die offenen Fragen zum Wirkstoff Fezolinetant zur Behandlung von moderaten bis schweren vasomotorischen Symptomen – in der Folge werde ich es mit VMS abkürzen –, die mit der Menopause assoziiert sind, diskutieren zu können. Bevor ich tiefer einsteige, würde ich allerdings gerne zuerst unser Anhörungsteam vorstellen. Mit mir sind heute anwesend Frau Dr. Julian, die als externe Beraterin maßgeblich die Erstellung des Dossiers koordiniert hat, Frau Hoffmann für medizinische Fragestellungen sowie Frau Dr. Zimmermann für methodische Themen. Mein Name ist Dr. Stephan Felder; ich leite den Bereich Value und HTA bei Astellas. Für die heutige Anhörung zu Fezolinetant sind uns folgende Aspekte besonders relevant: erstens der hohe medizinische Bedarf im Anwendungsgebiet, zweitens die Bewertungsrelevanz des umfangreichen Datenpaketes sowie drittens die bedeutenden Vorteile von Fezolinetant. Kommen wir nun zu Punkt 1: Wie groß ist der medizinische Bedarf im Anwendungsgebiet, und welchen Stellenwert hat Fezolinetant? Erlauben Sie mir zu Beginn noch eine kurze Einführung ins Indikationsgebiet, da dieses anders als manch andere Indikation heute auch zum ersten Mal im Plenum diskutiert wird. Patientinnen mit VMS leiden an plötzlichen und unerwarteten Hitzewallungen und Nachtschweiß, die die Leitsymptome postmenopausaler Beschwerden darstellen. Oftmals wird die Symptomatik von erheblichem Schwitzen und Erröten begleitet, ist dadurch nach außen sichtbar und erzeugt in der Folge einen zusätzlichen Leidensdruck. Neben der Schwere der VMS werden die betroffenen Patientinnen gleichzeitig auch durch deren Häufigkeit stark beeinträchtigt. Wir sprechen in Einzelfällen von einer Frequenz von über 100 Hitzewallungen und 50 Episoden mit Nachtschweiß, und das allein pro Woche. Dies hat einen negativen Einfluss auf den Schlaf mit entsprechenden Folgen des Schlafmangels und geht in der Konsequenz mit weiteren Beschwerden sowohl im privaten als auch im beruflichen Alltag einher. All dies beeinflusst die Lebensqualität und das alltägliche Leben der Patientinnen in erheblichem Maße. Insgesamt wird die Symptomatik daher auch als schwerwiegend empfunden. Bezüglich der Versorgungssituation stellt gemäß der Leitlinie für Patientinnen, die für eine Hormontherapie infrage kommen, diese auch den Therapiestandard dar. Für diese Teilpopulation wurde weder im Dossier noch in der Stellungnahme ein Zusatznutzen beansprucht. Der Großteil der Patientinnen kommt in diesem beratungsintensiven Indikationsgebiet allerdings nicht für eine Hormontherapie in Frage, weil sie beispielsweise Kontraindikationen aufweisen oder sich nach ärztlicher Beratung explizit gegen diese entscheiden. Für diese Teilpopulation gab es bis zur Zulassung von Fezolinetant weder eine zugelassene noch eine wirksame Behandlungsoption. Nun steht für diese Patientinnen erstmalig eine nicht-hormonelle, sichere und hochwirksame Behandlungsoption zur Verfügung. Die Wirksamkeit und Sicherheit wurde in einem umfangreichen Studienprogramm anhand von vier RCT und mehr als 2.000 Patientinnen untersucht. Bei Fezolinetant handelt es sich somit um eine echte Sprunginnovation, die den betroffenen Patientinnen einen erheblichen Therapiefortschritt ermöglicht. Gehen wir nun zu Punkt 2 über: Warum ist das umfangreiche Evidenzpaket zu Fezolinetant bewertungsrelevant? Im eingereichten Dossier wurde das Nicht-Infragekommen für eine Hormontherapie anhand von vier Kategorien definiert. Dieses Nicht-Infragekommen für eine Hormontherapie galt als erfüllt, wenn mindestens eine dieser Kategorien oder mehrere Kategorien gleichzeitig bei einer Patientin erfasst wurden. Unter Berücksichtigung der vier randomisierten kontrollierten Studien wurde im Dossier ein Beleg für einen erheblichen Zusatznutzen abgeleitet. Im Rahmen der Nutzenbewertung wurde diese umfassende und relevante Evidenz hauptsächlich aufgrund der verwendeten Operationalisierung für das Nicht-Infragekommen für eine Hormontherapie nicht berücksichtigt. Während drei der vier Kategorien akzeptiert wurden, ist gemäß IQWiG das Kriterium eines alleinigen Auftretens eines Risikofaktors ohne weitere Nutzen-Risiko-Abwägung nicht adäquat operationalisiert. Im Rahmen der Stellungnahme wurden daher alle Patientinnen anhand der vier Kategorien für das Nicht-Infragekommen analysiert; nachfolgend wurde aufgeschlüsselt, bei welchen Patientinnen nur eine oder aber mehrere der genannten Kategorien gleichzeitig zutrafen. So wurde bei 71 der 452 Patientinnen der AMNOG-Studie DAYLIGHT, was einem Anteil von 15,7 Prozent entspricht, das alleinige Kriterium eines Risikofaktors ohne individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung kodiert. Damit besteht für diese Patientinnen die Möglichkeit, potenziell für eine Hormontherapie infrage kommen zu können. In den umfassenden Analysen zur Stellungnahme wurden diese Patientinnen ausgeschlossen, damit die Kritik vollumfänglich adressiert und die methodischen Unklarheiten beseitigt. Die nachgereichten Daten untermauern den Beleg für einen erheblichen Zusatzsatz von Fezolinetant, sind bewertungsrelevant und daher auch in die Ableitung zum Zusatznutzen einzubeziehen. Last but not least zu Punkt 3: Welche Vorteile ergeben sich durch die Behandlung mit Fezolinetant? In den vorgelegten Daten zum Dossier und der Stellungnahme zeigen sich konsistente und durchweg signifikante Effekte zugunsten von Fezolinetant. VMS konnten nicht nur in ihrer Schwere, sondern auch in der Häufigkeit, dargestellt anhand verschiedener Schwellenwerte, in erheblichem Ausmaß reduziert werden. Die Wahrscheinlichkeit für eine klinisch relevante Verbesserung war im Vergleich zu Placebo teils doppelt so hoch oder höher. Darüber hinaus konnten klinisch relevante Verbesserungen in Bezug auf Schlafstörungen, Arbeitsproduktivität und Aktivität im Alltag sowie auf die Lebensqualität erzielt werden. Die hohe Wirksamkeit von Fezolinetant, die unmittelbar nach Behandlungsbeginn einsetzt, das heißt bereits ein bis zwei Tage danach, geht dabei nicht zulasten der Sicherheit. Das Nebenwirkungsprofil liegt auf Placeboniveau. Lassen Sie mich abschließend noch einmal kurz zusammenfassen: Fezolinetant deckt als erste und derzeit einzige nicht-hormonelle Behandlungsoption die Versorgungslücke bei Patientinnen, die nicht für eine Hormontherapie infrage kommen. Die hohe Wirksamkeit bei sehr gutem Sicherheitsprofil konnte anhand eines umfangreichen Evidenzpaketes nachgewiesen werden. Die Kritik im Rahmen der Stellungnahme wurde vollständig adressiert, sodass das Evidenzpaket als bewertungsrelevant zu beurteilen und in die Ableitung des Zusatznutzens einzubeziehen ist. Aus unserer Sicht ergibt sich in der Gesamtschau und insbesondere unter Berücksichtigung der Robustheit der Evidenzlage ein Beleg für einen erheblichen Zusatznutzen. Wir freuen uns nun auf die Diskussion mit Ihnen und stehen Ihnen gerne für Ihre Fragen zur Verfügung. – Ganz herzlichen Dank.

Ganz herzlichen Dank, Herr Dr. Felder, für diese Einführung. Es ist wirklich schade, dass erst jetzt aus dem Stellungnahmeverfahren heraus die in der Tat sehr umfangreichen Daten vorgelegt worden sind, weil sie nun den Stellungnehmern nicht bekannt sind und wir deshalb ein Stück weit eben auch diskutieren müssen, ohne dass alle die neuen Daten kennen, die möglicherweise ja dann auch noch angeschaut werden müssen. Meine erste Frage geht an die Kliniker. Es ist aufgefallen, dass sich in den Studien nicht nur für den Fezolinetant-Arm, sondern auch für den Placeboarm eine Reduktion der vasomotorischen Symptome gezeigt hat. Gibt es dafür eine mögliche Erklärung, mit der man das irgendwie plausibel machen kann? Zweitens stellt sich eine Frage, die aber jetzt teilweise auch durch das Stellungnahmeverfahren und durch die nachgereichten Unterlagen möglicherweise schon in einem anderen Licht diskutiert werden muss. Aber in den Studien SKYLIGHT 1 und SKYLIGHT 2 beträgt die direkt vergleichende Behandlungsphase jeweils nur zwölf Wochen. Wie sehen Sie das aus klinischer Sicht? Lassen sich innerhalb dieses kurzen Zeitraums bereits Aussagen zu patientenrelevanten Endpunkten ableiten? Diese Frage ginge also an die Vertreter der AkdÄ oder an Herrn Professor Kiesel, Frau Dr. Schwenkhagen oder Frau Dr. Schaudig. – Wer kann dazu etwas sagen, wer möchte dazu etwas sagen? – Bitte melden Sie sich im Chat oder heben Sie die Hand. – Ich sehe jetzt eine Wortmeldung von Frau Dr. Schaudig.

Zuerst vielen Dank, dass ich hier auch dabei sein kann. – Der Placeboeffekt ist eigentlich in allen Studien auch mit einer Hormonersatztherapie deutlich sichtbar. Er liegt in aller Regel zwischen 30 und 40 Prozent. Das heißt, das kennen wir aus anderen klinischen Studien auch zu Medikamenten, die zur Behandlung von vasomotorischen Beschwerden bereits zugelassen sind. Das ist also eindeutig aus meiner Sicht ein zu erwartender Effekt und auch nicht ungewöhnlich. Die zweite Frage bezog sich darauf, ob man nach zwölf Wochen schon etwas sagen kann. Das kann man in aller Regel schon, weil wir auch zum Beispiel beim Einsatz von Östrogenen, also einer Hormonersatztherapie, in aller Regel bereits nach zwei Wochen einen Effekt auf die Symptomatik sehen, der sich dann natürlich bei längerer Dauer auch manifestiert. Aber ich würde sagen, ein Zeitraum von zwölf Wochen ist aus klinischer Sicht absolut aussagekräftig.

Danke schön, Frau Dr. Schaudig. – Mich irritiert es wirklich: Ein Placeboeffekt von 30 bis 40 Prozent auch in anderen Studien? – Gut, ich sehe Nicken.

Ja, das ist so. Ich bin gespannt, was die anderen Kolleginnen und Kollegen dazu sagen.

Okay. – Jetzt habe ich eine Wortmeldung von Herrn Professor Kiesel.

Vielen Dank für diese Runde. Ich hatte in meiner Stellungnahme bereits zu dem Punkt ausgeführt, den Sie, Herr Professor Hecken, als Erstes genannt haben, nämlich zur Frage des hohen Placeboeffektes. Zu den hormonellen Studien hat bereits Frau Dr. Schaudig gesagt, dass wir das ja kennen, dass das immer wieder in diesem Ausmaß, wie sie es nannte, auftritt. Ich habe aber die Literatur noch mal auch in Bezug auf die nicht-hormonellen Präparate, worum es ja hier geht, durchgesehen. Hier geht es ja eigentlich um die nicht-hormonellen Präparate, und da ist es sogar noch höher. Beispielsweise hatte ich Ihnen auch eine Literatur geschickt, wo es um Paroxetin geht, also ein nicht-hormonelles Präparat, was auch zumindest teilweise einen Effekt auf die vasomotorischen Symptome hat. Da habe ich jetzt die wichtige Kennzahl für diesen Placeboeffekt. Es zeigt sich: 68 bis 79 Prozent der Gesamtwirkung bei Paroxetin ist placebobedingt. Es ist also erkennbar, dass es hier natürlich eine hohe Erwartungshaltung gibt, und das ist schon mal ein bisschen die Erklärung. Wir kennen ja die Hormonangst bei Patienten durch die Vielzahl der Studien, die zu dieser Angst geführt haben, sodass Patienten, denen angeboten wird, das nicht-hormonell anzugehen, bereits eine sehr hohe Erwartungshaltung mitbringen. Zusätzlich zu der bekannten hohen Placebowirkung bei den hormonellen Präparaten kommt wahrscheinlich bei diesen nicht-hormonellen Medikamenten noch ein zusätzlicher Effekt hinzu, sodass man eben von vornherein die Erwartungshaltung dieser hormonellen Placebostudien übertrifft. Das ist so die Bedeutung zur Placebo-Wirkung. Das ist in der Literatur gut belegt, und ich hatte Ihnen bei dieser Literatur vom letzten Jahr von Rhodes et al. diese Daten, die ich Ihnen gerade genannt habe, auch noch mal mitgeteilt. Kurz noch zu der Frage hinsichtlich der 12 Wochen. Es ist schon klar – das wurde von Herrn Felder auch schon gesagt –, dass die Wirkung bereits sehr schnell einsetzt. Das ist bei der hormonellen Therapie auch schon ziemlich schnell der Fall, sodass man bereits ganz frühzeitig erkennen kann, ob hier tatsächlich eine Wirkung vorliegt und ob die Patientin das auch haben möchte. Genau: Nach 12 Wochen bestelle ich zum Beispiel meine Patientinnen, um mit ihnen die Fortführung zu diskutieren. Ich habe und auch die Patientin selbst hat dann bereits die Erkenntnis, ob diese Therapie toleriert wird und auch wirksam ist. Insofern kann man diese Kurzstudie, wenn man das so bezeichnen will, auch schon als Basis nehmen.

Herzlichen Dank, Herr Professor Kiesel. – Jetzt habe ich eine Wortmeldung von Herrn Dr. Paulus von der AkdÄ.

Ich darf mich wegen des Placeboeffektes meinen Vorrednern anschließen. Ganz kurz vielleicht auch von unserer Seite der AkdÄ Folgendes zur Frage des Nebenwirkungsprofils: Auf der einen Seite haben wir hier eine sehr überschaubare Studiendauer von 12 und 24 Wochen. Wir wissen auf der anderen Seite: Leberwertveränderungen sollen – da hat sich die FDA in den USA deutlich positioniert – in einem Intervall von drei Monaten durch Leberwertkontrolle erhoben werden. Daher würde man sich über einen etwas längeren Beobachtungszeitraum freuen, um die Nebenwirkungsprofile bezüglich zum Beispiel Leberwertveränderungen und auch Neoplasien, die auch in einem Lancet-Artikel nochmals zumindest artikuliert wurden – Kausalität fraglich, alles unbestritten –, betrachten zu können. Dennoch müsste man sich über die Studiendauer, über die Beobachtungsdauer sicherlich noch etwas mehr Gedanken machen. Wir haben hier in den Studien auch ein sehr selektiertes Patientengut. Wir haben uns zum Beispiel gewundert: Bei Hyperlipidämien kann man sich noch fragen, denn in HRT-Fachinformationen ist es ja nun nicht so streng als Kontraindikation formuliert. Dazu müsste man sich vielleicht auch noch mal Gedanken machen.

Herzlichen Dank, Herr Dr. Paulus. – Frau Dr. Schwenkhagen.

Meine Äußerung betrifft noch einmal Ihre Frage, ob die 12 Wochen ausreichend sind. Wenn man sich die klinischen Daten zur HRT anguckt, dann sieht man in den Studien sehr schön, dass man einen Effekt hat, der relativ schnell anfängt und dann selbst im Niedrigdosisbereich kontinuierlich bis zu etwa zwölf Wochen häufig einfach besser wird. Man sieht einfach so: Es fängt an, dann wird es immer besser, und nach zwölf Wochen – genau das hat Herr Professor Kiesel eben auch schon adressiert – ist so der Zeitpunkt, zu dem wir unsere Patientinnen klassischerweise einbestellen, um zu sehen: Ist diese Therapie effektiv? Dann können wir entscheiden, ob wir den Weg, den wir eingeschlagen haben, weiter beschreiten. Von daher ist es ein Effekt, den wir absolut aus der HRT so kennen, und deshalb finde ich, dass die vorgelegten Daten absolut zu dem passen, was wir schon kennen. Ich halte sie für aussagekräftig. Zudem kann man in den 24-Wochen-Daten sehr schön sehen, dass der Effekt dann auch erhalten bleibt, wie auch in den 52-Wochen-Daten, wobei das nicht der primäre Endpunkt war; vielmehr ging es dabei um das Risikoprofil.

Danke schön, Frau Dr. Schwenkhagen. – Dann schaue ich jetzt in die Runde: Gibt es Fragen seitens der Bänke oder der Patientenvertretung, wer möchte? – Keiner. – Doch, Frau Preukschat vom IQWiG; bitte schön.

Ich will zunächst noch einmal bestätigen, dass uns jetzt tatsächlich für die Bewertung geeignete Daten vorliegen. Wir hatten in der Dossierbewertung umfangreich beschrieben, dass einfach unklar war, ob 80 Prozent der Population wirklich die Kriterien für die Fragestellung 2 erfüllen. Diese Fragestellung beinhaltet ganz explizit auch die Vorgabe, dass hier eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung gegen die Therapie und dann auch eine Entscheidung stattgefunden hat. Das hat der pharmazeutische Unternehmer also adressiert; vielen Dank. Er hat die Patienten herausgerechnet, die in diese Kategorie „Risikofaktor“ fallen, bei der wir Unsicherheiten gesehen haben. Wir haben jetzt für die DAYLIGHT und auch für die SKYLIGHT 1 und 2, die wir für zu kurz halten, geeignete Daten, also für alle drei Studien. Die Größe der Teilpopulation schwankt um die 80 Prozent, mal etwas darunter, mal etwas darüber. Als ersten Punkt würde ich gerne ansprechen, dass uns nunmehr für die Bewertung, hinsichtlich derer ich jetzt davon ausgehe, dass wir damit vom Gemeinsamen Bundesausschuss beauftragt werden, noch wenige Details fehlen, die ich jetzt gerne anführen würde. Beginnen würde ich gerne mit dem Endpunkt „Schlafbezogene Beeinträchtigung“; das ist der PRO-MIS SRI SF 8a. Da haben Sie eine Responderanalyse vorgelegt und beschreiben, dass das Response-Kriterium, also die 15 Prozent, 7,05 Punkten entspricht, glaube ich. Aus unserer Sicht müsste das Kriterium 7,5 Punkte lauten. Wir vermuten, dass Sie hier fälschlicherweise die Skalenspannweite eines anderen PROMIS-Fragebogens herangezogen haben. Vielleicht könnten Sie das noch mal prüfen. Der zweite Punkt ist, dass wir gerne Auswertungen für die SOC „Gutartige maligne und nicht spezifizierte Neubildungen“ hätten, auch jetzt für diese modifizierte Population für die drei Studien. Diese Auswertungen liegen uns nicht vor – sie sind auch schon im Hinblick darauf angesprochen worden, dass es hier Unsicherheiten gibt –, und sie wollen wir uns natürlich angucken. Dritter und letzter Punkt: Uns fehlen Angaben zur Anzahl der Patientinnen mit Studienabbruch; vielleicht gab es da auch keine. Vielleicht könnten Sie das auch noch mal prüfen. Das wären ansonsten die Anmerkungen von meiner Seite. Wir sind dann auch in der Lage, eine Bewertung in einem möglichen Addendum vorzunehmen.

Kann der pU unter der hypothetischen Voraussetzung, dass die von Frau Preukschat in den Raum gestellte Beauftragung durch den G-BA erfolgt, zu den drei adressierten Punkten vielleicht schon einmal etwas sagen?

Zum ersten Punkt, zu dem PROMIS SRI SF 8a: Das müssten wir noch mal prüfen. Das schauen wir uns an und reichen es natürlich dann nach. Es kann sein, dass uns das mit der Skalenspannweite untergegangen ist. Dieser Fragebogen ist ja auch nur in den Studien SKYLIGHT 1 und 2 zur Datenerhebung eingesetzt worden, nicht aber in der DAYLIGHT-Studie. Der zweite Punkt betraf die Auswertung der SOC „Neoplasien“. Das hatten wir jetzt in den neuen Daten nicht drin, weil das unterhalb des Schwellenwertes war. Das können wir uns aber natürlich auch noch mal anschauen. Es sind definitiv keine statistischen Unterschiede aufgetreten; ansonsten hätten wir das direkt mit eingereicht. Aber das können wir selbstverständlich noch mal im Detail anschauen. Auch bei den Studienabbrüchen ist nichts aufgefallen, aber schauen wir einfach.

Okay; danke schön, Frau Dr. Julian. – Jetzt hat sich Frau Ludwig vom GKV-SV gemeldet.

Ich habe erst einmal zwei Fragen an die klinischen Stellungnehmer. – Zum einen haben Sie eben gesagt, dass Sie in der Regel nach zwölf Wochen Ihre Patientinnen wieder einbestellen, weil Sie dann den Therapieeffekt sehen. Jetzt ist die Frage: Wenn der Therapieeffekt nach zwölf Wochen eingetreten ist, bleibt er in der Regel dann auch, oder verändert sich auch nach zwölf Wochen noch mal etwas? Wird es dann noch besser, bleibt das dann gleich, oder wird es womöglich auch wieder schlechter, gibt es also nur einen vorübergehenden Effekt? Die zweite Frage richtet sich noch einmal speziell an die AkdÄ. Sie sind eben schon einmal kurz auf die Nebenwirkungen eingegangen. Wir haben ja hier die Behandlung nicht unbedingt einer sehr schwerwiegenden Erkrankung, sondern eher einer Symptomatik, die vor allem die Lebensqualität von Patientinnen beeinträchtigt, und in diesem Zusammenhang spielen natürlich die Nebenwirkungen eine große Rolle. Vor allem sprachen Sie jetzt über die Neoplasien. Sie hatten in Ihrer schriftlichen Stellungnahme etwas zu Ein-Jahres-Daten gesagt. Jetzt ist hier die Frage: Welchen Zeitraum würden Sie als notwendig ansehen, um wirklich etwas zu den Nebenwirkungen aussagen zu können?