Oral hearing: Rezafungin (invasive Candidainfektionen)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des G-BA. Wir können eine Minute früher anfangen, weil alle da sind. Ich begrüße Sie ganz herzlich. Es ist Montag, unser Anhörungstag; wir beginnen mit dem zweiten Teil. Jetzt geht es um Rezafungin, ein Orphan, und dessen Markteinführung zur Behandlung invasiver Candidainfektion bei Erwachsenen. Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung des Gemeinsamen Bundesausschusses vom 2. Mai 2024, zu der wir Stellungnahmen bekommen haben, und zwar vom pharmazeutischen Unternehmer Mundipharma GmbH und von den Fachgesellschaften bzw. Einzelsachverständigen, zunächst von Herrn Professor Andreas Groll von der Pädiatrischen Hämatologie und Onkologie des Universitätsklinikums in Münster, außerdem von der Deutschen Gesellschaft für Infektiologie, von der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie und der Arbeitsgemeinschaft Infektionen in der Hämatologie und Onkologie sowie vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, weil wir auch heute wieder Wortprotokoll führen. Für Mundipharma sind Frau Dr. Baumgardt, Frau Dr. Spohr, Herr Hein und Herr Dr. Schnorpfeil anwesend. Außerdem ist Herr Professor Groll vom Universitätsklinikum in Münster zugeschaltet. Herr Professor Cornely von der Deutschen Gesellschaft für Infektiologie ist anwesend. Herr Professor Ruhnke und Herr PD Dr. Schmidt-Hieber von der DGHO sind zugeschaltet. Und Herr Bussiliat vom vfa ist auch dabei – zum vierten Mal für heute. Dann möchte ich zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit geben, kurz zum Wirkstoff, in das Anwendungsgebiet und in die Dossierbewertung einzuführen und seine wichtigen Gesichtspunkte vorzutragen. Danach werden wir die übliche Frage- und Antwortrunde beginnen. Wer macht das für Mundipharma?

Ich werde das übernehmen.

Ja, bitte schön, Frau Baumgardt, Sie haben das Wort.

Vielen Dank, Professor Hecken. – Sehr geehrte Damen und Herren! Erst einmal vielen Dank, dass ich hier die Gelegenheit habe, Sie in dieser Diskussionsrunde willkommen zu heißen. Ich würde zu Beginn gerne einmal vorstellen, wer für Mundipharma in der Anhörung vertreten ist. Wir haben Frau Dr. Ingrid Spohr als unsere Senior Medical Direktorin für alle medizinischen Fragen hier, Herrn Julian Hein, unseren Market Access Lead, der Rezafungin im Rahmen des AMNOG-Prozesses übergeordnet verantwortet, sowie Herrn Dr. Willi Schnorpfeil von der Firma WS Value & Dossier, der uns bei der Dossiererstellung unterstützt hat. Mein Name ist Lindy Baumgardt. Ich bin Geschäftsführerin der Mundipharma in Deutschland und jetzt schon seit einigen Jahren mit dem Arzneimittel beschäftigt. Wie eingangs von Herrn Professor Hecken erwähnt, beschäftigen wir uns heute mit Rezafungin, einem neuen Arzneimittel gegen seltene Leiden der invasiven Candidainfektion. Diese ist eine lebensbedrohliche Pilzerkrankung, verursacht durch verschiedene Candidaspezies, die sich im Blutkreislauf ausbreiten und lebenswichtige Organe wie Gehirn, Nieren, Herz, Lunge und Leber befallen können. Diese Infektionen treten insbesondere bei vulnerablen Patientengruppen auf, die bereits immungeschwächt sind. Etwa 50 Prozent dieser Fälle treten auf Intensivstationen auf. Häufig werden sie erst nosokomial erworben. Alle Patienten stehen nach einer Infektion vor einem lebensbedrohlichen Risiko. In Europa versterben aktuell 37 von 100 Patienten innerhalb eines Monats. Zusätzlich weisen die WHO, das amerikanische CDC und das RKI zu Recht auf Resistenzen gegen bestehende Therapieoptionen hin, die ein immer größer werdendes Problem darstellen. Angesichts der allseits akzeptierten Berücksichtigung von Resistenzen bei der Bewertung von Antibiotika im SGB V und der Verfahrensordnung des G-BA möchten wir die Chance nutzen, auch ein Augenmerk auf Antimykotika zu legen, bei denen die Problematik vergleichbar ist, die aber in der Bewertung bislang unberücksichtigt bleiben. Bei dieser kritischen Patientenpopulation gilt es, in der Therapie keine Zeit zu verlieren. Eine rasche Eradikation des Candidaerregers und die schnelle Bekämpfung des Infektionsherdes sind entscheidend für einen Therapieerfolg. Rezafungins höhere Initialdosis in Verbindung mit der verlängerten Wirkdauer ermöglicht eine schnellere Eradikation der Pilzerreger zu Beginn der Behandlung. Außerdem wird Rezafungin im Vergleich zu allen anderen zugelassenen Therapien bei stabiler Wirksamkeit nur einmal wöchentlich statt einmal täglich verabreicht. Eine wöchentliche Gabe kann für geeignete Patienten eine frühere Entlassung aus der Klinik bedeuten. Rezafungins tiefere Gewebepenetration erlaubt eine wirksame Behandlung von Infektionsherden im Tiefengewebe, die derzeit nur schwer behandelbar sind. Rezafungin zeigt ein breites Wirkspektrum gegenüber verschiedenen Candidaspezies sowie eine antimykotische Aktivität auch gegenüber einigen Caspofungin-resistenten Isolaten, zum Beispiel bei Candida auris. Trotz Status als Orphan Drug können wir bei Rezafungin dabei auf Ergebnisse zweier randomisierter kontrollierter Studien mit direktem Vergleich zwischen Rezafungin und der Standardtherapie Caspofungin vertrauen. Vorteile für Rezafungin zeigen sich in der Zeit bis zur ersten negativen Blutkultur, die unter Rezafungin signifikant früher erreicht wird als unter Caspofungin. Damit wird die Blutstrominfektion frühzeitig behoben und die Ausbreitung der Infektion auf weitere Organe vermieden. Diese negative Blutkultur ist entscheidend für die Therapiesteuerung, da sie als klarer Indikator für die erfolgreiche Bekämpfung der Candidainfektion gilt. Sie misst als einziges hartes Kriterium das Therapieziel der Candidainfektion, die Heilung. Deshalb sehen wir die „Zeit bis zur ersten negativen Blutkultur“ als patientenrelevanten Endpunkt an, der in der Nutzenbewertung berücksichtigt werden sollte. Zusätzlich zeigt sich für Patienten unter Rezafungin ein signifikanter und patientenrelevanter Vorteil beim Abklingen der systemischen Anzeichen und Symptome einer Candidainfektion an Tag 14. Alle erhobenen Symptome sind für die Patienten spürbar und relevant. Daher plädieren wir dafür, diesen ebenfalls als patientenrelevanten Endpunkt in der Nutzenbewertung zu berücksichtigen. Angesichts der signifikanten und klinisch relevanten Reduktion der Zeit bis zum Erreichen der negativen Blutkultur und der systemischen Anzeichen und Symptome der invasiven Candidainfektion sowie eines guten Sicherheitsprofil sehen wir für Rezafungin einen Hinweis für einen beträchtlichen Zusatznutzen. – Vielen Dank.

Ganz herzlichen Dank, Frau Dr. Baumgardt, für diese Einführung. – Sie haben die Zeit bis zur ersten negativen Blutkultur angesprochen. Deshalb stelle ich daran anknüpfend auch meine erste Frage an die Kliniker. Was für mich ein bisschen verwirrend war, ist, dass sich doch eindeutig Vorteile für Rezafungin in den Endpunkten „Abklingen der systemischen Anzeichen und Symptome“ einer Candidainfektion zu Tag 14 und bei der „Zeit zur ersten negativen Blutkultur“ zeigen. Sie sagten zu Recht, dass Sie darin einen wesentlichen Vorteil sehen, also in der ersten negativen Blutkultur. Meine Frage ist: Wie beurteilen Sie als Kliniker den Sachverhalt, dass sich diese Vorteile weder in der Mortalität noch in den Endpunkten „Heilung“ oder „Gesamtansprechen“ widerspiegeln? Das wäre zunächst etwas, was nach Bauchevidenz naheliegend wäre, was wir aber in den Daten so nicht sehen. Vielleicht können die Kliniker dafür eine Erklärung oder eine Beurteilung oder eine Einordnung geben. Wer kann und möchte dazu etwas sagen? – Bitte heben Sie die Hand oder melden sich im Chat. – Ich sehe jetzt Herrn Professor Cornely. Bitte schön.

Vielen Dank für die spannende Frage. – Warum drückt sich das nicht in den harten Endpunkten aus? Das Ziel, das wir bei der Behandlung der Candidämie haben, ist, diese möglichst schnell unter Kontrolle zu bekommen. Deswegen muss man auch initial ohne jede Verzögerung sofort therapieren, also sobald man festgestellt hat, dass es sich um eine Candidämie handelt. Dass die Studie nicht in der Lage war, zu zeigen, dass die Sterblichkeit dadurch reduziert wird, mag zum Beispiel daran liegen, dass wir mehrere Faktoren haben, die lebensgefährlich für den Patienten bzw. für die Patientin sind. Eine Erklärung dafür, dass die Kontrolle der Candidämie zwar zu einem besseren Ausgang beiträgt, aber vielleicht nicht so durchschlägt, könnte sein, dass alle zugrunde liegenden Tumorerkrankungen zum Beispiel nicht beeinflusst werden.

Danke schön. – Weitere Erklärungsversuche oder Erklärungsmuster? – Ich sehe, dass sich Herr Professor Ruhnke meldet.

Wir haben die Situation, dass wir mit Rezafungin erstmalig eine Substanz haben, die im Antiinfektiva-Bereich nur einmal in der Woche geben wird. Das ist ein absolutes Novum. Das kennen wir im gesamten Bereich der Infektiologie nicht, schon gar nicht im Bereich der antimykotischen Therapie. Es hat alle überrascht, dass die Substanz Rezafungin so stark wirkt und ein so schnelles Ansprechen zu sehen ist. Man muss dazu allerdings sagen, dass die Studien nicht auf Mortalität ausgelegt waren, also darauf, das als Einzelkriterium, als primäres Therapieziel zu evaluieren. Insofern haben wir Unschärfe in diesem Endpunkt. Alle diese Studien sind nicht eindeutig auf Mortalität ausgelegt; es sind meistens sekundäre Endpunkte in diesen Studien. Der Trend ist trotzdem deutlich, auch wenn er im Endeffekt eben nicht signifikant ist. Die erstaunliche Wirksamkeit hat mich als Kliniker und Mykologen überrascht. Es hat mich überrascht, dass das Vorgehen, es einmal die Woche zu geben, funktioniert. Es scheint da auch kein Dosisproblem zu geben; es gibt Studien mit verschiedenen Dosierungen. Man müsste aber, wenn man das genau wissen wollte, eine Studie betreiben, die dieses primäre Endziel formuliert. Diese hatten wir in dem Sektor mit diesen seltenen Infektionen bislang nicht. Das wäre eine erhebliche Hürde.

Herzlichen Dank, Herr Professor Ruhnke. – Ich habe Sie gesehen, Frau Teupen. Es hat sich aber noch Herr Professor Groll gemeldet.

Ich möchte unterstützend sagen: Es handelt sich hier in der überwiegenden Mehrzahl der Fälle, etwa 70 Prozent, um eine Blutstrominfektion. Übersetzt: Das ist die Situation einer Sepsis. Wir wissen von der Situation der Sepsis, dass ein schnelles Ansprechen letztendlich lebensentscheidend ist. Hier geht es um Stunden, wenn man das in Zeiträume übersetzen möchte. Da sind diese vier Stunden Unterschied und auch die Unterschiede zu den einzelnen Messzeitpunkten aus klinischer Sicht durchaus als relevant zu betrachten. Warum sich das in den Endpunkten „Mortalität“ und „Gesamtansprechen“ nicht niederschlägt, liegt, denke ich, daran, dass das Studiendesign das einer Nichtunterlegenheitsstudie ist. Nicht die primäre Fragestellung, ob Rezafungin in irgendeinem dieser Parameter eine Überlegenheit hat, stand hier im Fokus. Dementsprechend ist auch die Power der Studie designt gewesen, und das müssen wir bei dieser Beurteilung auch in Betracht ziehen.

Danke schön, Herr Professor Groll. – Jetzt hat Frau Teupen, Patientenvertretung, das Wort, und dann ist Frau Hager, GKV-SV, an der Reihe. – Frau Teupen, bitte.

Vielen Dank. – Ich muss noch einmal eine Verständnisfrage an Herrn Professor Cornely richten. Wenn ich es richtig verstanden habe, sagen Sie, dass man keinen Unterschied in der Mortalität – es ist nicht darauf gepowert – sieht, aber dass das auch auf die unterschiedlichen Krankheitsidentitäten, die zugrunde liegen, zurückgeht. Verstehe ich Sie richtig? Das ist meine Frage. Vielleicht können Sie das noch einmal bestätigen. Außerdem habe ich eine Frage an den pharmazeutischen Unternehmer. Herr Hecken hat es schon angesprochen: Hier geht es um systemische Anzeichen und Symptome. Da kritisiert ja die Nutzenbewertung, dass es mangelnde Operationalisierung für die Symptome „Schmerz“, „Müdigkeit“ und „Myalgie“ gebe. Vielleicht können Sie dazu noch etwas sagen, um das vielleicht ein bisschen zu erhellen, was Sie da genau getan haben. – Vielen Dank.

Danke schön. – Dann fangen wir mit Herrn Cornely an. Herr Schmidt-Hieber hatte eben auch die Hand gehoben, den hatte ich übersehen, weil er aus welchen Gründen auch immer nicht auf meinem ersten Bildschirm ist. – Herr Cornely, bitte.

Es sind ja sehr schwer kranke Patienten bzw. Patientinnen, die dann on top auch noch eine Candidämie bekommen. Die entsteht ja nicht auf dem Nichts, sondern dafür ist ein breites Risikoprofil erforderlich. Zu zeigen, dass die Einzelmaßnahme, wie zum Beispiel die Therapie dieser Infektion im Überleben einen Unterschied macht, würde – besser herausgearbeitet haben das Herr Professor Ruhnke und Herr Professor Groll eben – eine Studie erfordern, mit der das als primäres Ziel, als primärer Endpunkt angegangen würde. Das ist in diesen Studien nicht der Fall; denn diese sind so wie üblich und regelhaft als Nichtunterlegenheitsstudien aufgelegt worden.

Danke schön. – Herr Schmidt-Hieber, dann noch zu dem Komplex und vielleicht noch zu Frau Teupen.

Vielen Dank auch von meiner Seite. – Ich kann den Kollegen, meinen Vorrednern, nur zustimmen. Ich denke, wir müssen uns auch die Anzahl der Patientinnen und Patienten, die in die Studien eingeschlossen wurden, vor Augen führen. Das waren sowohl in der STRIVE-Studie als auch in der ReSTORE-Studie jeweils unter 200 Patienten, sodass man, denke ich, durchaus annehmen könnte, dass, wenn wir jetzt eine größere Patientenanzahl hätten und, wie gesagt, auf den Endpunkt OS gepowert wäre, man dann auch einen signifikanten Unterschied in Mortalität oder Gesamtüberleben sehen würde.

Danke schön. – Frau Teupen, adressiert oder nicht adressiert?

Ja, ich nehme das jetzt mal so als Antwort.

Okay. Alles klar. – Dann habe ich Frau Hager vom GKV-SV.

Guten Tag auch von mir! – Ich würde von den Klinikern gerne wissen, wie lange die Behandlung mit Rezafungin in der Versorgung in der Regel dauert. Das ist von der Fachinformation nicht ganz strikt festgelegt, sondern es ist ein Zeitfenster angegeben. Können Sie sagen, wie lange die Therapie in der Regel in der Versorgung dauert?