Oral hearing: Talazoparib (Neues Anwendungsgebiet: Prostatakarzinom, metastasiert, kastrationsresistent, in Kombination mit Enzalutamid)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses. Wir haben wieder Montag, Anhörungstag, jetzt zu Talazoparib, neues Anwendungsgebiet. Grundlage ist die Dossierbewertung des IQWiG vom 13. Mai 2024, zu der Stellung genommen haben: zum einen der pharmazeutische Unternehmer Pfizer Pharma, die Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft, der Verband forschender Arzneimittelhersteller und als weitere pharmazeutische Unternehmer Astellas Pharma, AstraZeneca, Daiichi, Janssen-Cilag und MSD. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir auch heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Pfizer Pharma müssten anwesend sein: Herr Dr. Hubbe, Herr Dr. Langhammer, Herr Kullack und Frau Böhme, für die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft Herr Professor Dr. Ludwig und Herr Dr. Wiedemann, für die Deutsche Gesellschaft für Urologie Herr Professor Dr. Grimm, für die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie Herr Professor Dr. Wörmann – Fragezeichen –, für Johnson & Johnson, vormals Janssen-Cilag GmbH, Frau Heymann – Fragezeichen – und Frau Wortmann – Fragezeichen –, für Astellas Pharma Herr Dornstauder und Frau Schröder, für MSD Sharp & Dohme Frau Hahmann – Fragezeichen – und Herr Dr. Menzler, für Daiichi Sankyo Deutschland Frau Fischer

Sie lässt sich entschuldigen. Sie ist krank.

und Frau Dr. Fasan, für AstraZeneca Frau Fimm und Frau Merens sowie für den vfa Herr Dr. Rasch. Ich frage noch einmal nach Herrn Wörmann. – Nein, er fehlt. – Ist sonst noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pU die Möglichkeit, zur Dossierbewertung und zum neuen Anwendungsgebiet insgesamt etwas zu sagen. Danach werden wir in die Frage-und-Antwort-Runde eintreten. Wer macht das für Pfizer? – Frau Böhme, bitte schön.

Sehr geehrte Damen und Herren! Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Zunächst möchte ich kurz meine Kollegen vorstellen, die heute mit mir anwesend sind: Herr Dr. Stefan Langhammer verantwortet als Medizinischer Direktor den Bereich Nieren- und Lungenkrebs sowie Immuno- und Uroonkologie.

Guten Morgen!

Herr Dr. Marcus Hubbe ist Senior Medical Affairs Scientist im Team von Herrn Langhammer und für medizinische Aspekte verantwortlich.

Guten Morgen in die Runde!

Herr Max Kullack ist Manager Health Technology Assessment und für das Nutzendossier verantwortlich.

Guten Morgen!

Mein Name ist Sarah Böhme. Ich leite bei Pfizer das Team, das für alle Projekte im Zusammenhang mit der Nutzenbewertung verantwortlich ist. Ihr Einverständnis vorausgesetzt, sehr geehrter Herr Vorsitzender, werden Herr Langhammer und ich uns die einführenden Worte aufteilen.

Ja, bitte.

Vielen Dank. – Talazoparib wurde erstmals im Juni 2019 als Monotherapie für die Behandlung von erwachsenen Patientinnen mit Brustkrebs zugelassen. Gegenstand der heutigen Anhörung ist die Zulassungserweiterung von Talazoparib vom 5. Januar dieses Jahres in Kombination mit Enzalutamid zur Behandlung erwachsener Patienten mit metastasiertem, kastrationsresistentem Prostatakarzinom, bei denen eine Chemotherapie klinisch nicht indiziert ist. Der Zulassung liegt die randomisierte, kontrollierte Phase III -Studie TALAPRO-2 zugrunde, in der die Kombination aus Talazoparib und Enzalutamid gegenüber der Monotherapie mit Enzalutamid verglichen wurde. In die Studie wurden sowohl Patienten mit einem Defekt in den homologen rekombinanten Reparaturgenen, kurz HRR, als auch Patienten ohne einen solchen Defekt eingeschlossen. Das IQWiG sieht in seiner Dossierbewertung auf der Basis der Ergebnisse der TALAPRO-2 einen geringeren Nutzen der Kombination von Talazoparib und Enzalutamid, also einen Schaden bei Patienten ohne eine Mutation in den HRR-Genen. Bei Patienten mit einer Mutation in den HRR-Genen sieht das IQWiG einen Zusatznutzen nicht belegt. Das IQWiG erachtet dabei eine Gesamtauswertung der Kohorten der TALAPRO-2 unabhängig vom Mutationsstatus als sachgerecht und leitet daher den Zusatznutzen basierend auf den Ergebnissen einer Metaanalyse mutierter und nicht mutierter Patienten ab. Die Differenzierung des Zusatznutzens nimmt es allein für patientenberichtete Endpunkte vor, bei denen sich eine Heterogenität in der Metaanalyse zeigte. Der statistisch signifikante Vorteil im Gesamtüberleben mit einer medianen Verlängerung von elf Monaten bei Patienten mit einer HRR-Mutation bleibt dabei durch das IQWiG unberücksichtigt. Pfizer widerspricht dem Vorschlag des IQWiG zum Ausmaß des Zusatznutzens. Wir sehen es aus medizinischen Gründen als angebracht an, die Ergebnisse der Studie TALAPRO-2 getrennt nach Mutationsstatus zu betrachten. Für Patienten ohne eine Mutation in den HRR-Genen sehen wir auf Basis der Vorteile im progressionsfreien Überleben sowie in der objektiven Ansprechrate einen geringen Zusatznutzen. Für Patienten mit einer Mutation in den HRR-Genen sehen wir auf Basis der Vorteile im Gesamtüberleben, in den Morbiditätsendpunkten sowie patientenberichteten Endpunkten einen beträchtlichen Zusatznutzen. Das Verträglichkeitsprofil der Kombinationstherapie ist im Wesentlichen durch die Anämien gekennzeichnet. Insgesamt sind die Nebenwirkungen bekannt und gut behandelbar. Die Kombination von Talazoparib und Enzalutamid stellt somit eine wichtige Therapieoption für die Patienten im Anwendungsgebiet dar. Die Vorteile sind dabei in der Population der Patienten mit HRR-Mutation ausgeprägter. – Ich übergebe damit an meinen Kollegen Dr. Langhammer für weitere medizinische Aspekte.

Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Sehr geehrte Damen und Herren! Im Folgenden stelle ich das Anwendungsgebiet mit einem Fokus aus der medizinischen Sicht dar. Das Prostatakarzinom ist die häufigste Krebserkrankung bei Männern in Deutschland, und das metastasierte kastrationsresistente Prostatakarzinom, wir sprechen hier kurz vom mCRPC, ist das unheilbare Endstadium dieser Erkrankung. Daher besteht hierfür weiterhin ein sehr hoher Bedarf, wirksamere Therapieoptionen zu entwickeln. Die Standardtherapie beim mCRPC war bis vor Kurzem eine Kombination aus einer Hormonentzugstherapie, einer sogenannten Androgendeprivationstherapie, und dem Chemotherapeutikum Docetaxel oder einer weiteren antihormonell wirksamen Therapie, einer sogenannten neuen hormonellen Therapie, kurz NHT. Durch einen weiteren Fortschritt in der Krebsforschung konnte diese Standardtherapie in den letzten Jahren durch die Hinzunahme von Inhibitoren des PARP-Enzyms zu einer Dreifachkombinationstherapie ergänzt und verbessert werden. Das PARP-Enzym spielt eine wichtige Rolle bei Reparaturvorgängen in Tumorzellen und unterstützt damit das Tumorwachstum in diesen Zellen. In dieser Stellungnahme gehen wir auf diese moderne Dreifachkombinationstherapie für Patienten mit einem metastasierten und kastrationsresistenten Prostatakarzinom weiter ein. Dabei geht es um die Kombination aus einem Hormonentzugspräparat, dem gegen den Androgenrezeptor selektiven und auch zielgerichteten Wirkstoff Enzalutamid, und dem gegen das PARP-Enzym selektiven und ebenfalls zielgerichteten Wirkstoff Talazoparib. Die wichtige Bedeutung dieser Dreifachkombinationstherapie für mCRPC-Patienten geht ebenfalls aus der kürzlich angepassten S3-Leitlinie der Medizinischen Fachgesellschaft für das Prostatakarzinom hervor. Darin wird für mCRPC-Patienten nicht nur explizit die Mutationstestung von Genen zur homologen Rekombinationsreparatur, kurz HRR, empfohlen, sondern auch eine differenzierte Therapie in Abhängigkeit des jeweiligen Ergebnisses. Dies hat mit sehr hoher Wahrscheinlichkeit einen erheblichen Einfluss auf den Therapieerfolg und das weitere Leben des Patienten mit dieser Erkrankung. Auch in der hier besprochenen klinischen Studie TALAPRO-2 wurde bei mCRPC-Patienten mit einer Mutation in einem Gen zur homologen Rekombinationsreparatur ein signifikanter Vorteil für das Gesamtüberleben mit dieser Dreifachtherapie erreicht. Meine Kollegin hat es genannt, eine klinisch relevante Verlängerung um elf Monate. Damit spielt der Medikamentenwirkstoff Talazoparib eine wichtige Rolle in der Versorgung dieser Patienten. Für uns als pharmazeutischer Unternehmer ist es daher hier und heute ein Kernanliegen, dass der Gemeinsame Bundesausschuss der Empfehlung der ausgewiesenen deutschen medizinischen Experten auf dem Gebiet des Prostatakarzinoms folgt und die Patientengruppen auch in Bezug auf Mutationen von Genen in der homologen Rekombinationsreparatur betrachtet. – Vielen Dank.

Herzlichen Dank, Frau Böhme und Herr Langhammer, für diese Einführung. Meine erste Frage geht an Herrn Grimm und die Vertreter der AkdÄ. Frau Böhme hat es gesagt, in der Nutzenbewertung hat das IQWiG eine Effektmodifikation nach dem HRR-Mutationsstatus gesehen. Das wurde von Frau Böhme adressiert. Demnach zeigt sich für Patienten ohne HRR-Defizienz nach den Kriterien des IQWiG ein geringerer Nutzen, für Patienten mit einer HRR-Defizienz insgesamt kein Zusatznutzen. Wir sehen – auch das wurde adressiert – beim Endpunkt Gesamtüberleben einen Vorteil bei den Patienten mit HRR-Defizienz. In Ihrer Stellungnahme führen Sie aus, dass dieser Vorteil durch Patienten mit BRCA1/2-Mutationen getragen wird. Es stellt sich die Frage, wie Sie insbesondere vor diesem Hintergrund den Stellenwert von Talazoparib gegenüber den weiteren PARP-Inhibitoren klinisch einordnen, auch unter Berücksichtigung der breit gefassten Zulassung von Talazoparib, ohne Einschränkung auf HRR-defiziente Patienten. Herr Professor Grimm, vielleicht können Sie uns hier ein Stück weit mitnehmen.

Die PARP-Inhibitoren sind im Grunde genommen letztlich alle eine zielgerichtete Therapie, und die HRR-Gene sind die Zielgene dafür, wobei nicht alle HRR-Gene gleich sind. In der TALAPRO-2-Studie war eine zweite Kohorte mit rund 400 Patienten, bei denen man jeweils die HRR-Mutation charakterisiert hat. Man sieht relativ deutlich, dass das bei bestimmten HRR-Genen gut funktioniert, und es gibt welche, zum Beispiel ATM, wo das, auch wenn sie mutiert sind, wahrscheinlich keinen Effekt hat. Wenn wir die Kohorte ohne HRR-Mutationen nehmen, sehen wir einen Effekt auf das progressionsfreie Überleben. Das spricht aus meiner Sicht dafür, dass in dieser Population praktisch Genveränderungen vorliegen, die wir bisher nicht erkannt haben, die diesen Effekt hervorrufen. Den sehen wir bei den anderen PARP-Inhibitoren auch. Das heißt aus meiner Sicht, wir haben Kohorten bei der Kombinationstherapie, die durch die EMA zugelassen ist – das gilt nicht nur für Talazoparib, sondern auch für Olaparib –, wo wir einen Effekt sehen, der wahrscheinlich auf nicht bekannte Veränderungen zurückzuführen ist. Wir haben HRR-Mutationen, von denen die meisten druggable sind und bei denen das wirkt. Es gibt aber einzelne HRR-Gen-Mutationen, bei denen das nicht funktioniert, zum Beispiel ATM, was durchaus eine gewisse Rolle spielt. So würde ich das aus medizinischer Sicht sehen.

Danke schön, Herr Grimm. – Herr Dr. Wiedemann, Herr Ludwig, möchten Sie ergänzen?

Das IQWiG hat durch die Metaanalyse etwas sehr Vernünftiges gemacht, nämlich nachgewiesen, dass in den Daten etwa jeder fünfte Patient, jeder fünfte Mann solche Mutationen von BRCA hat. Wenn man die Daten mit diesem sehr komplexen Design ganz nüchtern betrachtet, findet man heraus, dass es die Patienten sein könnten, die von Talazoparib tatsächlich profitieren. Dafür gibt es Anhaltspunkte, aber warum keine Beweise? Beweise gibt es deshalb nicht, weil in der Studie in den Einschlusskriterien nicht ausdrücklich ausgeschlossen wurde, dass Patienten, die eine Chemotherapie brauchen, hier nicht enthalten sein dürfen. Das ist ein großer Mangel für den klinisch tätigen Arzt. Wenn man sich darauf verlassen will, muss das zuverlässig sein. Das ist aber in der Studie TALAPRO-2 nicht passiert. Das andere Problem dieser Studie ist, dass die Behandlung der Knochenmetastasen nicht in irgendeiner Weise für den Kliniker nachvollziehbar geregelt worden ist. Das sind zwei große Schwächen bei diesem Krankheitsbild. Es könnte sein – und es gibt Anhaltspunkte, die aber statistisch noch nicht ausreichend bearbeitet sind, deshalb Anhaltspunkte –, dass die HRRmutierten Männer mit diesem Prostatakarzinom tatsächlich in einer Weise, die Sie gerade vorgetragen haben, profitieren. Dafür bräuchten wir aber mehr Daten. Das heißt, aus Sicht unserer Arbeitsgruppe in der Arzneimittelkommission könnte eine Befristung, um mehr Daten zu erlangen, sinnvoll sein. Alle Patienten mit diesen Krankheitsbildern, die vorbehandelt sind, und alle Patienten, die diese Mutation nicht haben, profitieren unserer Ansicht nach nicht von dieser Behandlung. Auf der anderen Seite gibt es nicht nur Anhaltspunkte, sondern Beweise dafür, dass die Toxizität der Kombinationstherapie zugenommen hat. Insofern kann man etwas deutlich sagen, diese Patienten profitieren nicht, sondern wir beschädigen diese Patienten, wenn wir in dieser Situation Talazoparib geben.

Herzlichen Dank, Herr Dr. Wiedemann. – Herr Ludwig, Ergänzung?

Ich habe im Prinzip keine Ergänzung. Ich glaube, das ist vom Design her insgesamt sehr kompliziert, und gerade das Argument von Herrn Wiedemann und auch von anderen, dass ohne BRCA1-Mutation möglicherweise eher ein negativer Effekt auftritt, ist sehr wichtig.

Danke schön, Herr Professor Ludwig. Ich habe jetzt eine Frage von Herrn Sievers, dann eine Replik von Herrn Hubbe von Pfizer auf das, was angesprochen wurde. Aber zunächst Herr Sievers.