Oral hearing: Momelotinib (Myelofibrose)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses. Es ist Montag, Anhörungstag. Wir fahren mit Momelotinib im Indikationsgebiet Myelofibrose fort. Wir haben es hier mit der Markteinführung eines Orphans zu tun. Basis der heutigen Anhörung ist zum einen das Dossier des pharmazeutischen Unternehmers und die Bewertung der Fachberatung Medizin vom 15. Mai dieses Jahres, zu der Stellung genommen haben der pharmazeutische Unternehmer GlaxoSmithKline, MSD Sharp & Dohme, Bristol-Myers Squibb, Novartis, als Fachgesellschaften die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie und die German Study Group in einer gemeinsamen Stellungnahme und als Verband der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir auch heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer GlaxoSmithKline müssten anwesend sein: Frau Gleißner, Frau Weinmann, Frau Dr. Schumacher und Frau Simang, für die German Study Group MPN Frau Professor Dr. Al-Ali, für die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie und Herr Professor Dr. Wörmann, für Bristol-Myers Squibb Frau Bazarganipour

Die ist leider heute krank.

und Frau MacDonald, für Novartis Pharma Herr Ehness und Frau Merker, für MSD Sharp & Dohme Herr Leutloff – Fragezeichen – und Frau Hecker sowie für den vfa Herr Dr. Rasch. Ist sonst noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pU die Möglichkeit, einzuführen. Wer macht das?

Das übernehme ich.

Bitte schön, Frau Gleißner.

Wunderbar, vielen Dank. – Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für die einleitenden Worte und die Gelegenheit, hier Stellung zu nehmen. Zunächst möchte ich das Team von GSK kurz vorstellen: In der heutigen Anhörung sind dabei: Frau Dr. Christine Schumacher aus der medizinischen Abteilung Onkologie, Frau Veronika Simang als Biostatistikerin und Frau Sofie Weinmann, die das Dossier seitens Market Access betreut hat. Mein Name ist Erika Gleißner, und ich leite das Market Access Onkologie Team bei GSK. Worüber wollen wir heute sprechen? Das Thema der heutigen Anhörung ist die Nutzenbewertung von Momelotinib in der Myelofibrose, erwachsene Patienten mit moderater bis schwerer Anämie, die entweder noch nicht mit einem Januskinase-Inhibitor vorbehandelt sind oder die bereits mit Ruxolitinib vorbehandelt wurden. Was ist das Besondere an Momelotinib? Momelotinib ist ein Januskinase-Inhibitor, der sich durch seinen Wirkmechanismus von den bereits zugelassenen JAK-Inhibitoren unterscheidet und neben der Hemmung von JAK1 und JAK2 auch den Activin A-Rezeptor Typ 1 inhibiert. Dadurch reduziert es die Hepcidinproduktion und trägt zu einer gesteigerten Eisenverfügbarkeit bei. Das Besondere von Momelotinib ist daher neben der Wirksamkeit in Bezug auf Splenomegalie und konstitutionelle Symptome auch die Wirkung auf die anämiebezogenen Parameter. Warum ist das etwas Besonderes? Nahezu alle Patienten mit Myelofibrose entwickeln im Laufe ihrer Erkrankung eine Anämie. Derzeit wird diese im klinischen Alltag häufig mit Transfusionen von Erythrozytenkonzentraten, kurz Transfusionen, behandelt. Das ist aber eine erhebliche Belastung zum einen für das Gesundheitswesen und zum anderen für den Patienten, was sich zum Beispiel in Verdienstausfällen und hohem Zeitaufwand für den Patienten zeigt. Außerdem gibt es ein sehr hohes Risiko für Nebenwirkungen und nachgelagerte Komplikationen wie zum Beispiel eine Eisenüberladung. Momelotinib kann nun die Anämieparameter adressieren, was insbesondere in der Wirksamkeit bei den transfusionsbezogenen Endpunkten der drei klinischen Studien SIMPLIFY-1, -2 und MOMENTUM gezeigt werden konnte. Diese drei randomisierten, kontrollierten Studien stellen eine umfangreiche Datenbasis dar, anhand derer der Zusatznutzen von Momelotinib beurteilt werden kann. Wie sieht dieser Zusatznutzen nun aus? Wir sehen in den drei Studien sehr konsistente, signifikante und sowohl klinisch als auch patientenrelevante Effekte von Momelotinib. Explizit hervorheben möchte ich an dieser Stelle die Vorteile in den anämiebezogenen Endpunkten, was ein zentraler Unterschied zu den bekannten JAK-Inhibitoren ist. Hier sind neben der Freiheit von Transfusionen zum einen die Transfusionsunabhängigkeit über zwölf Wochen zu nennen sowie die Verringerung der Regelmäßigkeit von Transfusionen, die mittels der Analysen Zeit bis zur ersten, dritten und fünften Transfusionseinheit gebildet wurde. Eine Verlängerung der Intervalle bis zur nächsten Transfusion bzw. die Verlängerung der transfusionsfreien Zeit macht für die Patienten zum Beispiel für die Aufrechterhaltung ihres Alltags oder zur Vermeidung von Eisenüberladung durchaus einen Unterschied. Das Sicherheitsprofil von Momelotinib wurde von der EMA bereits als im Einklang mit dem bekannten Nebenwirkungsprofil der Grunderkrankung und dem anderer JAK-Inhibitoren beurteilt. Insgesamt konnten im gesamten Studienprogramm bereits über 1.400 Patienten behandelt werden, deren Daten diese Einschätzung der EMA belegen. Was also bringt Momelotinib für die Patientenversorgung in der Myelofibrose? Momelotinib ist der einzige zugelassene Wirkstoff in der Myelofibrose, der nicht nur die MF-spezifischen Merkmale Splenomegalie und konstitutionelle Symptome, sondern auch Anämieparameter erfolgreich adressiert. Dieses Alleinstellungsmerkmal und der damit verbundene hohe Nutzen für die Patientenversorgung spiegeln sich unter anderem dadurch wider, dass Momelotinib bereits in die internationalen Leitlinien aufgenommen ist und zur Behandlung von anämischen Patienten empfohlen wird. – Wir sind gespannt auf Ihre Fragen. Vielen Dank.

Herzlichen Dank, Frau Gleißner, für diese Einführung. Meine erste Frage geht an Frau Al-Ali und Herrn Wörmann. Sie schreiben in Ihrer Stellungnahme, dass die Milzgröße ein geeignetes Maß für Aktivität und Progress der primären Myelofibrose darstellt. Können Sie uns das bitte etwas näher erläutern und die Relevanz des Endpunktes Milzansprechen, einschätzen und darlegen? Sie führen in der Stellungnahme auch aus, dass Danazol, eingesetzt im Off-Label-Use, als Therapieoption empfohlen wird. Vielleicht können Sie auch noch etwas zum therapeutischen Stellenwert von Danazol im vorliegenden Anwendungsgebiet sagen. Das sind die zwei Fragen, die ich gerne an den Anfang stellen würde. – Herr Professor Wörmann.

Ich kann vielleicht anfangen. Frau Al-Ali macht dann alles Fachspezifische obendrein. Der konsequent wichtige Punkt für uns ist hier, dass wir die Diskussion, die wir mit Ihnen über Ruxolitinib und Fedratinib hatten, fortsetzen. Fast erfreulicherweise geht es hier nicht ums Gesamtüberleben, sondern darum, dass diese Patienten durchaus eine längere Lebenserwartung haben, aber krank sind, und zwar erheblich belastet durch Symptome. Das belastet uns, das belastet das Gesundheitssystem. Das ist eine relativ anstrengende Gruppe von Patienten, die durch die Erkrankung stark belastet sind und das Gesundheitssystem belasten. Das ist der Grund, warum wir damals schon argumentiert haben, dass wir darum bitten, dass die patientenbezogenen Endpunkte hier besonders zum Tragen kommen. Das sind vor allem drei Dinge, glaube ich. Frau Al-Ali ergänzt die weiteren. Die Anämie ist ein sehr kritischer Punkt. Die Patienten haben ihre Lebensqualität nicht mehr. Gerade wenn der Hb unter 10 ist, wie es hier festgelegt wurde, ist das hochbelastend, auch bei der älteren Gruppe von Patienten. Die Milzgröße an sich belastet die Patienten. Das ist spürbar und obendrein mit Symptomen assoziiert. Der dritte Punkt ist, dass viele Patienten eine Müdigkeit und Allgemeinsymptome haben. Deshalb finden wir es schlüssig, dass hier die Zulassungsstudien auf diese Endpunkte gepowert worden sind. Das Milzansprechen ist in der ersten Studie, SIMPLIFY-1, gut 30 Prozent, hat die Kriterien erfüllt, allerdings Ruxolitinib auch. Das ist nicht unerwartet. Das haben wir damals auch mit Ihnen diskutiert, das Milzansprechen funktioniert bei den JAK-Inhibitoren. Es funktioniert dann in der zweiten Studie mit einem Unterschied, weil die Kontrollgruppe nicht mehr so gut gelaufen ist. Aber der wichtigste Punkt, glaube ich, ist hier, dass bei diesen Patienten die Transfusionsfreiheit etwa verdoppelt wurde und das nicht einfach so, sondern wirklich bei denen, die im Hb unter 10 davon wirklich belastet sind. Das ist für uns wiederum – Frau Al-Ali darf mich nachher korrigieren – erst einmal der stärkste Punkt, den wir direkt überlegen und mit dem wir für uns diese sehr positive Einstellung des Präparates begründen. Wichtig wäre noch, dass es in der dritten Studie, in der das Momelotinib gegen Danazol verglichen wurde, auch eine Verbesserung der direkt erfassten Symptome gab, also einen Total-Symptom-Score. Hier kann man diskutieren – das ist ein Problem für Sie –, dass Danazol formal dafür nicht zugelassen wird, aber ein sehr populäres Medikament in dieser Indikation ist. Deshalb ist es korrekterweise auch in Deutschland durch alle Ethikkommissionen durchgegangen. In Deutschland hat eine Reihe von Zentren teilgenommen und Danazol als Vergleichsarm akzeptiert, was durchaus der Versorgung entspricht. Das wäre meine Übersicht, dann würde ich locker den Ball nach Halle spielen.

Okay. Frau Al-Ali, bitte.

Danke schön. Ich kann aus meiner Sicht als jemand, der nichts anderes tut, als Myelofibrosepatienten und -patientinnen zu behandeln, vielleicht ergänzen. Ein Riesenvorteil für die MOMENTUM-Studie war, dass der primäre Endpunkt im Unterschied zu allen anderen zugelassenen Substanzen eigentlich ein Patient-Reported-Outcome war. Das war mit ungefähr 25 Prozent positiv dargestellt. Ich finde, es ist aus Patientensicht und auch für mich als behandelnde Ärztin extrem relevant, dass ein patientenbezogener Endpunkt als primärer Endpunkt einer Studie von den Behörden akzeptiert worden ist und die Zulassung darauf basierte. Den zweiten Punkt hat Herr Professor Wörmann schon erwähnt, die Milz. Das ist eine wahnsinnig belastende Problematik bei den Patienten, die durch die Knochenmarkfibrose, im Verlauf zunimmt, die ineffiziente Blutbildung im Knochenmark kompensiert wird, wodurch die Milzgröße, das Volumen generell zunimmt, was für die Patienten wahnsinnig belastend ist. Die Milz wiegt normalerweise 400 bis 450 Gramm, und wir haben Patienten, die bis zu neun Kilogramm Milz mit sich tragen. Das ist sehr belastend. Auch zur Milzvolumenreduktion hat Professor Wörmann schon gesagt, es ist dem, was wir kennen, Ruxolitinib in der SIMPLIFY-1-Studie, aber auch in der SIMPLIFY-2-Studie, nicht überlegen. Der dritte wesentliche Punkt, den Herr Wörmann genannt hat, ist die Transfusionsunabhängigkeit, aber nicht unbedingt nur die Unabhängigkeit. Auch wenn die Intervalle verlängert werden, ist das ein sehr großer Gewinn für die Lebensqualität der Patienten. Zur Transfusion muss der Patient fahren, ist den ganzen Tag in der Klinik und die Eisenüberladung. Das hat viel mit der Lebensqualität der Patienten zu tun. Deshalb sehe ich das immer positiv. Es ist dem Ruxolitinib nicht überlegen, was die Milz und die generellen Symptombelastungen betrifft, auch nicht dem Fedratinib, obwohl es da keinen Head-to-Head-Vergleich gab. Nichtsdestotrotz ist diese Anämieverbesserung, gerade die Transfusionsverringerung, würde ich explizit sagen, nicht nur die Freiheit, sondern ein extrem relevanter Patientenendpunkt. Vielleicht ein Wort zur SIMPLIFY-2, die Professor Wörmann angesprochen hat. Die Besonderheit ist, dass dort die Zweitlinie zwischen Momelotinib als Zweitlinientherapie nach Ruxolitinib-Versagen versus best available therapy verglichen wurde. Zu diesem Zeitpunkt gab es keine best available therapy, sodass dieser Kontrollarm zu 88 Prozent Ruxolitinib-Versager hatte. Trotzdem hat Momelotinib dazu geführt, dass die Hälfte der Patienten weniger Transfusionen bekommen hat. Das heißt, Momelotinib war in der Lage, bei einer gewissen Anzahl von Patienten und Patientinnen, die Ruxolitinib-bedingte Transfusion zu verbessern bzw. zu verringern. Und final zum Danazol: Wir haben keine zugelassene Therapie für transfusionsabhängige Anämien bei Myelofibrose. Deshalb schauen wir immer auf das Label, ist der EPO-Spiegel niedrig, dann nehme ich EPO. Das heißt, bei Danazol wie auch Thalidomid zum Beispiel, machen wir Kassenanträge oder EPO. Es gibt keinen Standard. Deshalb wurde Danazol als Komparator in der MOMENTUM-Studie akzeptiert.

Herzlichen Dank, Frau Professor Al-Ali. Jetzt habe ich eine Frage von Frau Teupen, Patientenvertretung. Frau Teupen, bitte schön.

Vielen Dank. Wir haben eine Frage zu zwei Endpunkten, sie richtet sich einmal an den pharmazeutischen Unternehmer aber auch an die Praktiker. Zur Transfusionsabhängigkeit wird unter anderem kritisiert, dass es keine klaren Kriterien gibt, außer Blut- oder Hb-Wert zum Beispiel. Das war die eine Frage. Bei den PROMIS, also körperliche Funktionen, wird kritisiert, dass der herangezogen wird, weil unklar ist, ob die Patientinnen und Patienten vor der Anwendung der Studienmedikation den Fragebogen ausgefüllt haben. Das würde uns auch interessieren. Frau Al-Ali, Sie haben etwas zur Transfusionsabhängigkeit gesagt. Wie relevant ist das für die Patienten? Aber zu den Kriterien und wie es ausgewählt wurde würden wir gerne eine Antwort haben.

Danke schön, Frau Teupen. Wir fangen mit dem pU an. Wer kann uns dazu etwas sagen? Danach würde ich Frau Al-Ali und Herrn Wörmann das Wort geben. Frau Schumacher, bitte.

Ich fange mit Ihrer zweiten Frage an, wann die Fragebögen ausgefüllt worden sind. Die sind jeweils vor Einnahme der Studienmedikation ausgefüllt worden. Ihre andere Frage war die Definition der Transfusionsabhängigkeit. Die Transfusionsabhängigkeit ist definiert vor Baseline als mindestens vier Einheiten in acht Wochen oder ein Hb unter 8 Gramm pro Deziliter.

Danke schön. Ich gebe an die Kliniker weiter. Herr Wörmann.

Bei der Transfusionsabhängigkeit ist, glaube ich, der wichtige Punkt, der, den Frau Al-Ali eben gemacht hat. Es geht eigentlich um die Transfusionsreduktion. Es gibt zum Teil welche, die nicht mehr abhängig werden. Für uns ist sehr wichtig, dass der Grenzwert festgelegt wird. Das heißt, er muss mindestens unter zehn liegen. Danach sehen wir speziell bei dieser Gruppe von chronisch kranken Patienten, dass es eine – soll ich es korrekt sagen? – patientendefinierte Bedürftigkeit gibt. Konkret: Es gibt Patienten, die älter sind, 80 Jahre, andere Krankheiten haben, zum Beispiel Lungenkrankheiten, die bei einem Hb von knapp unter 10 schon schnaufen und hohen Transfusionsbedarf haben. Dann gibt es jüngere Patienten, die einen Hb von 7 tolerieren und erst dann in die Ambulanz oder in die Praxis gehen. Das heißt, wir nennen das inzwischen den gefühlten Hämoglobinwert und legen großen Wert darauf, diese Autonomie der Patienten damit zu steuern, dass sie selbst sagen, wann der Bedarf da ist. Ich finde es korrekt, dass in dieser Studie der Hb von 10 festgelegt wurde und nicht ein rein subjektives Kriterium. Trotzdem ist der patientenbezogene Punkt, Frau Teupen, hier sehr wichtig. Wenn Sie zwei Patienten haben, mit ihnen darüber reden würden, die wissen genau, wann sie zum Arzt gehen oder sich für die Erythrozytentransfusion melden müssen. Das ist unterhalb von zehn mit einer individuellen Variabilität behaftet.

Danke, Herr Wörmann. – Frau Al-Ali, Ergänzung oder Haken daran?

Ja, ich kann nicht allzu viel ergänzen. Wie gesagt, man muss immer bedenken, Myelofibrose-Patienten haben im medianen Alter von ungefähr 67 Jahren viele Nebendiagnosen. In der Tat haben wir viele Patienten, die einen Hb knapp unter 10 Gramm pro Deziliter sehr schlecht vertragen, die wir auch transfundieren. Auf der anderen Seite haben wir die jüngeren Patienten, wo wir medizinisch, um das Herz nicht überzubelasten, die Grenze bei 7 Gramm pro Deziliter festlegen. Aber das variiert zwischen 7 Gramm und 10 Gramm.

Danke schön. – Frau Teupen, ist Ihre Frage damit beantwortet?

Ja, ich glaube einigermaßen. Es war die Frage der Präspezifizierung, aber ich glaube, es ist jetzt hinreichend beantwortet.