Oral hearing: Enalapril (Herzinsuffizienz, < 18 Jahre)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Es ist wieder Montag, Anhörungstag. Wir fahren fort mit Enalapril, ein PUMA, zur Behandlung der Herzinsuffizienz bei Kindern ab Geburt. Das ist eine Markteinführung. Basis der heutigen Anhörung sind die Dossierbewertung des IQWiG vom 28. Mai dieses Jahres und das zugrunde liegende Dossier des pharmazeutischen Unternehmers, zu dem Stellungnahmen eingegangen sind zum einen vom pharmazeutischen Unternehmer Proveca GmbH, von der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, der Deutschen Gesellschaft für Pädiatrische Kardiologie und angeborene Herzfehler e. V. und von Frau Dr. Katja Weiss von der Klinik für angeborene Herzfehler, Kinderkardiologie, hier an der Charité, von Boehringer Ingelheim Pharma, Bristol-Myers Squibb, dem Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie und dem Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Proveca GmbH müssten anwesend sein Frau Dr. Muller, Frau Wilhelmi, Herr Dr. Schlüter und Herr Dr. Löf, für die Deutsche Gesellschaft für Pädiatrische Kardiologie und angeborene Herzfehler e. V. Frau Professor Dr. Herberg – sie fehlt noch –, für die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft Herr Professor Dr. Rascher, für den Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie Herr Dr. Wilken, für Boehringer Ingelheim Pharma Frau Zalesiak und Herr Völkel, für Bristol-Myers Squibb Frau Dr. Schmölder und Frau Dr. Hoppe sowie für den Verband Forschender Arzneimittelhersteller Herr Bussilliat. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit, einzuführen, und dann treten wir in die Frage-und-Antwort-Runde ein. Wer macht das für Proveca?

Das mache ich.

Bitte schön, Frau Wilhelmi.

Vielen Dank, Herr Professor Hecken. Guten Tag, verehrte Mitglieder des Gemeinsamen Bundesausschusses! Vielen Dank für die Möglichkeit, hier zur Nutzenbewertung von Aqumeldi Stellung zu nehmen. Ich möchte zunächst unser Team und anschließend Proveca kurz vorstellen. Zu meiner Rechten sitzt Dr. Lothar Schlüter aus der Medizin. Auf der anderen Seite sitzen Dr. Nicole Muller und Dr. Achim Löf, die beide maßgeblich für die Dossiererstellung verantwortlich waren. Mein Name ist Franziska Wilhelmi. Ich bin die Geschäftsführerin der Proveca Germany GmbH und werde im Verlauf der Anhörung als Ihr primärer Ansprechpartner agieren und gegebenenfalls Ihre Fragen zur vertiefenden Beantwortung an meine Kolleginnen und Kollegen weitergeben. Proveca ist ein kleines pharmazeutisches Unternehmen aus Großbritannien, das auf die Entwicklung und Zulassung von Kinderarzneimitteln für einen nicht abgedeckten medizinischen Bedarf bei Kindern spezialisiert ist. Heute sind wir hier, um über das Fertigarzneimittel Aqumeldi zu sprechen. Aqumeldi wurde als PUMA-Arzneimittel zugelassen und enthält den altbekannten Wirkstoff Enalapril in einer neuen innovativen, kindgerechten Darreichungsform. Enalapril gehört zu der Substanzklasse der ACE-Inhibitoren, die regelhaft für alle Patienten mit Herzinsuffizienz in den Leitlinien empfohlen werden, sowohl als Erstlinientherapie als auch gegebenenfalls in Kombination mit weiteren Substanzklassen, sofern angezeigt. Jedoch konnte Enalapril bisher nur off-label in Form von hochdosierten Tabletten bzw. als Rezepturarzneimittel ohne eindeutige, in der Zielpopulation geprüfte Dosierungsempfehlungen bei Kindern verordnet werden. Aqumeldi ist angezeigt zur Behandlung von Herzinsuffizienz bei Kindern ab der Geburt bis zum Alter von unter 18 Jahren, wobei wir nicht von der akuten, sondern von der chronischen Herzinsuffizienz sprechen. Die chronische Herzinsuffizienz bei Kindern ist eine sehr schwerwiegende Erkrankung mit stark eingeschränkter Lebensqualität und erhöhter Mortalitätsrate im Vergleich zu Kindern ohne Herzinsuffizienz, aber auch im Vergleich zu Erwachsenen mit Herzinsuffizienz. Gleichzeitig stellt die pädiatrische Herzinsuffizienz die häufigste Indikation zur Herztransplantation im Kindesalter dar. Die pädiatrische Herzinsuffizienz kann bereits bei der Geburt auftreten oder sich in jedem Stadium der Kindheit entwickeln. Sie bedarf regelhaft einer dauerhaften medikamentösen Therapie, oft bereits im frühen Kindesalter. Umso wichtiger sind eine kindgerechte Darreichungsform und eine gute Verträglichkeit mit unbedenklichem Sicherheitsprofil. Dazu gehört auch eine im Rahmen eines Zulassungsprozesses unmittelbar in der Zielpopulation der herzinsuffizienten Kinder geprüfte Dosierung. Fertigarzneimittel in Form hochdosierter Tabletten sind für Kinder ungeeignet. Erstens können jüngere Kinder häufig keine Tabletten von regulärer Größe schlucken, und zweitens sind die für Kinder benötigten niedrigen Dosierungen mit den verfügbaren Tabletten nicht realisierbar. In der Konsequenz war bislang in der klinischen Praxis die Anwendung alternativer Formulierungen erforderlich und gängig. Solche alternativen, nicht zugelassenen Formulierungen unterliegen im Gegensatz zu zulassungspflichtigen Fertigarzneimitteln jedoch keiner adäquaten Qualitätskontrolle und keiner Pharmakovigilanz. Sie stellen ein großes Risiko für eine hohe Dosis-Variabilität, Kontaminationen und Dosierungsfehler dar. Bereits 2007 regte die WHO im „Better Medicines for Children“-Programm speziell die Entwicklung von flexiblen orodispersiblen Darreichungsformen für Kinder an. Von der EMA, für die Acrylic Working Party, wurde 2009 der nicht mehr patentgeschützte Wirkstoff Enalapril für pädiatrische Studien priorisiert. Daraufhin wurde von der Europäischen Union das Projekt LENA gefördert. LENA steht für Labeling of Enalapril from Neonates up to Adolescents. Ziel dieser Forscherinitiative war es, für Enalapril eine altersgerechte Darreichungsform zu entwickeln, die zur Anwendung bei Kindern ab Geburt geeignet ist und so den hohen ungedeckten medizinischen Bedarf an einem zugelassenen Enalapril-Produkt für Kinder mit Erzinsuffizienz deckt. Das Entwicklungsprogramm wurde auf der Basis der Empfehlung des PETCO ohne Industriebeteiligung erstellt. Das LENA-Projekt hatte zwei Hauptergebnisse: zum einen eine zwei Millimeter kleine, für alle Altersgruppen kindgerechte Schmelztablette, zum anderen die Generierung von pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Daten für Enalapril als Schmelztablette, die erstmals eine belastbare, wirksame und sichere Dosierungsempfehlung für Kinder ermöglicht und die Wirkstoffexposition mit der von Erwachsenen vergleichen lässt. Die zwei Millimeter kleinen Schmelztabletten lösen sich bereits in wenigen Sekunden auf der Zunge oder in der Mundhöhle auf und müssen nicht als Ganzes hinuntergeschluckt werden. Ein weiterer großer Nutzen der niedrigdosierten Schmelztabletten ist, dass sie eine präzise Dosistitration erlauben, was insbesondere für die empfohlene langsame Hochtitration von einer Anfangsdosis auf eine Erhaltungsdosis vorteilhaft ist. Die kindgerechte Formulierung der kleinen Schmelztablette ist eine Innovation, die einen erheblichen Aufwand in der Entwicklung verursacht hat. Aqumeldi wird in Deutschland produziert und ist sehr aufwendig in der Herstellung. Zum Beispiel existiert weltweit keine Maschine, die sich zur automatisierten Konfektionierung dieser kleinen Schmelztabletten eignet. Mit Aqumeldi steht nun erstmals ein Fertigarzneimittel des Wirkstoffs Enalapril zur Verfügung, das in einer kindgerechten Darreichungsform im Rahmen eines Zulassungsprozesses unmittelbar in der Zielpopulation der herzinsuffizienten Kinder geprüft wurde, sodass eine sichere Behandlung mit einer wirksamen Dosierung für Kinder mit Herzensinsuffizienz möglich ist. Neben der allgemeinen Würdigung der Vorteile für die jungen Patienten, die sich aus der innovativen kindgerechten Darreichungsform ergeben, beschäftigt uns im Hinblick auf die Nutzenbewertung von Aqumeldi vor allem ein Aspekt, und zwar die zweckmäßige Vergleichstherapie für Aqumeldi. ACE-Inhibitoren wie Enalapril sind der Goldstandard für die Erstlinientherapie der Herzenssuffizienz, sowohl im symptomatischen als auch im asymptomatischen Stadium und in Kombination mit weiteren Substanzklassen auch für eine intensivierte Therapie. Im Gegensatz dazu kommt die Fixkombination Sacubitril/Valsartan in der klinischen Praxis regelhaft erst dann zur Anwendung, wenn eine intensivierte Therapie mit ACE-Inhibitoren nicht ausreicht, das heißt nur für Patienten, für die ein ACE-Inhibitor nicht mehr angezeigt ist. Mit anderen Worten liegt die Anwendung von Sacubitril/Valsartan bei Kindern in der Praxis außerhalb des Anwendungsgebiets von ACE-Inhibitoren und kommt daher aus unserer Sicht nicht als zweckmäßige Vergleichstherapie für Aqumeldi infrage. Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit. Wir stehen gern für Ihre Fragen zur Verfügung und freuen uns auf die Diskussion mit Ihnen.

Ganz herzlichen Dank, Frau Wilhelmi, für diese Einführung. Frau Professor Dr. Herberg, sind Sie mittlerweile zugeschaltet? – Nein, das ist nicht der Fall. Dann würde ich die Frage an Herrn Professor Rascher von der AkdÄ richten. Herr Rascher, können Sie uns sagen, wie Kinder, Säuglinge, Jugendliche mit einer Herzinsuffizienz gemeinhin behandelt werden? Frau Wilhelmi hat gerade am Schluss dazu einige Takte gesagt. Das ist wichtig für die Beurteilung der Frage, was hier die zweckmäßige Vergleichstherapie ist. Ich weiß nicht, ob sich die AkdÄ dazu geäußert hat, aber Sie sind auch im Thema. Bitte schön, Herr Professor Rascher.

Ja, ich kann mich dazu äußern. Es ist so: Bei der chronischen Herzinsuffizienz sind ACE-Hemmer Therapiestandard. Es gibt aber keine Studie, die zeigt, dass patientenrelevante Endpunkte, beispielsweise Verhinderung von Tod oder von Transplantation, verbessert werden, anders als bei den Erwachsenen. Bei den Erwachsenen ist das so. Letztendlich behandelt man in Analogie zu den Erwachsenen. Das ist in allen Leitlinien, das ist auch Standard. Es gibt aber eine zugelassene Therapie, das ist Captopril. Die Frage ist: Warum hat man nicht Enalapril mit Captopril verglichen? Oder warum hat man das bei dieser hochinnovativen Darreichungsform nicht gegen Enalapril-Tabletten im Vergleich getestet? Dann hätten wir eine zweckmäßige Vergleichstherapie. Letzten Endes sind in den Leitlinien, die derzeit revidiert werden, immer noch die ACE-Hemmer das Mittel der Wahl in der Therapie der Herzinsuffizienz bei Kindern. Die Eindosierung ist etwas schwierig, vor allem bei Säuglingen und Neugeborenen. Die haben ein aktiveres Renin-System, also muss man vorsichtiger dosieren. Letzten Endes ist in der Studie WP08 und WP09 gezeigt, dass man ganz vorsichtig eindosieren kann. Aber aus den Studien, die wir mit Sacubitril/Valsartan und auch aus anderen Literaturstellen haben, wissen wir, dass die Eindosierung nicht ganz so vorsichtig vorgenommen werden muss, also schneller bewerkstelligt werden kann. Insgesamt bietet das neue Medikament eine neue Darreichungsform. Leider ist es nicht gelungen, die zweckmäßige Vergleichstherapie Captopril, die zugelassen ist, im Vergleich zu testen.

Danke schön, Herr Professor Rascher. Ich schaue jetzt in die Runde. Wer hat Anmerkungen, Fragen? – Frau Bickel, Kassenärztliche Bundesvereinigung.

Nichtsdestotrotz haben wir schon das Verfahren für Sacubitril/Valsartan durchgeführt und den Komparator Enalapril gewählt. Sie wissen sicherlich auch um das Verfahren, dass wir diese Studie herangezogen haben. Daher noch einmal die Frage: Warum haben Sie die Studiendaten nicht eingereicht?

pU?

Darauf würde ich gerne antworten.

Bitte schön, Herr Dr. Löf.

Es gibt gleich drei Gründe, warum wir die PANORAMA-HF-Studie nicht dargestellt haben. Ich würde mit dem gravierendsten starten. Das ist, dass in der PANORAMA-HF-Studie nicht das zu bewertende Arzneimittel untersucht wird. Um einen Schritt zurückzugehen, hier geht es um die Bewertung eines PUMA-Arzneimittels mit einem altbekannten, nicht mehr patentgeschützten Wirkstoff. Aqumeldi ist nicht der Nutzenbewertung unterworfen, weil es sich um einen neuartigen Wirkstoff handelt, sondern es unterliegt der Nutzenbewertung wegen der PUMA-Zulassung. Das ist wegen des Status als PUMA-Arzneimittel, das heißt produktbezogen und nicht wirkstoffbezogen. Wir wissen beispielsweise aus der Nutzenbewertung von Alkindi, dass die Bewertung von PUMA-Arzneimitteln produktbezogen und nicht wirkstoffbezogen erfolgt. Bei Alkindi war es damals beispielsweise so, dass sich das PUMA-Arzneimittel Alkindi mit dem Wirkstoff Hydrocortison gegen den gleichen Wirkstoff Hydrocortison, nur in Form anderer Präparate oder Darreichungsformen vergleichen musste. Das zeigt, dass bei einer PUMA-Bewertung eine Einschränkung des Studienpools auch in Studien vorzunehmen ist, die wirklich das zu bewertende Arzneimittel untersuchen. Das ist der erste Grund, warum wir uns auf Studien mit Aqumeldi beschränkt haben. Der zweite Grund, warum die PANORAMA-HF-Studie aus unserer Sicht generell noch für die vorliegende Fragestellung relevant wäre, ist, dass neben der Darreichungsform auch die Dosierung sehr deutlich von der Zulassung abweicht. Die Dosierungen, die von Enalapril in der Studie PANORAMA-HF verabreicht wurden, weichen sehr deutlich von den Vorgaben in der Fachinformation von Aqumeldi ab. Beispielsweise liegen wir bei der Anfangsdosis in der PANORAMA-Studie um einen Faktor 10 über den Empfehlungen der Fachinformation und bei der Zieldosis immer noch bei einer bis zu einem Faktor 2,7 höheren Dosierung. Das sind sehr deutliche Abweichungen, die sich hier gegenüber der Zulassung von Aqumeldi feststellen lassen müssen. Der dritte Punkt – das hat Frau Wilhelmi in ihrem Eingangsstatement angesprochen – ist aus unserer Sicht generell im Anwendungsgebiet von Enalapril im Vergleich zu Sacubitril/Valsartan untergeordnet, weil sich die Anwendungsgebiete in der klinischen Praxis kaum überschneiden; denn, wie gesagt, in der Praxis ist Sacubitril/Valsartan etwas salopp gesagt eine Art Letztlinientherapie, die dann zum Einsatz kommt, wenn ein ACE-Hemmer, auch in Kombination mit einer Substanzklasse, nicht mehr angezeigt ist. Das heißt, Sacubitril/Valsartan ist aus unserer Sicht für Patienten angezeigt, für die ein ACE-Hemmer nicht mehr angezeigt ist. Das heißt, wir sind hier in einem anderen Patientenkreis unterwegs.

Danke schön, Herr Dr. Löf. – Frau Bickel, zufrieden oder Nachfrage?

Vielen Dank.

Danke schön. Dann habe ich jetzt Frau Groß vom GKV SV.

Ich habe auch eine Frage zu den Anwendungsgebieten von Enalapril hier vorliegend und von Sacubitril/Valsartan. Welche Rolle spielt diese andere Formulierung, die sich bei Sacubitril/Valsartan auf die linksventrikuläre Dysfunktion bezieht? Spielt das in der Praxis eine Rolle? Gibt es da Unterschiede, oder trifft man diese Unterscheidung bei der Herzinsuffizienz bei Kindern so, wie man sie im Anwendungsgebiet bei Erwachsenen macht? Das wäre für uns relevant. Inwieweit sind die Anwendungsgebiete formal vergleichbar?

Danke schön, Frau Groß. – Herr Professor Rascher, Sie haben sich gemeldet.

Die Anwendungsgebiete sind quasi identisch. Die linksventrikuläre Dysfunktion oder die linksventrikuläre Herzinsuffizienz wird mit ACE-Hemmern behandelt. Wenn wir eine rechtsventrikuläre Dysfunktion oder Änderung haben, gibt es andere Medikamente. Das ist meistens eine pulmonale Hypertonie. Ich habe mich gemeldet, weil ich den pharmazeutischen Unternehmer fragen will, warum er keinen Vergleich mit Captopril gemacht hat.

Danke schön, dann haben wir jetzt die Frage von Frau Groß und die Captopril-Frage an den pU.

Ich möchte zuerst sagen, dass das gesamte Entwicklungsprogramm, wie Frau Wilhelmi gesagt hat, ohne Industriebeteiligung durchgeführt wurde, sondern von der Forschungsinitiative LENA und eng mit dem Pädiatrieausschuss abgestimmt war. Das heißt, das gesamte Studienprogramm zielte darauf ab, alle essenziellen Daten zu generieren, die für eine PUMA-Zulassung von Enalapril notwendig sind, ohne dabei die Kinder unnötigen Studien auszusetzen. Darauf basierend war das gesamte Entwicklungsprogramm mit dem pädiatrischen Ausschuss der EMA abgestimmt und wurde entsprechend mit dem PIP durchgeführt. Warum darin keine Studie gegen Captopril enthalten ist, könnte verschiedene Gründe haben. Ein Grund ist, dass Captopril in einer kindgerechten Darreichungsform erst seit Kurzem verfügbar ist. Das heißt, zum damaligen Zeitpunkt wäre nur ein möglicherweise unethischer Vergleich gegenüber einer nicht kindgerechten Darreichungsform möglich gewesen. Ein zweiter Punkt, den ich mir vorstellen könnte, ist, dass man bei ACE-Inhibitoren von einem Klasseneffekt ausgeht, was die Wirksamkeit angeht, sodass hier nur in begrenztem Maße wissenschaftliche Erkenntnisse von einem direkten Vergleich zwischen zwei verschiedenen ACE-Inhibitoren zu erwarten sind. Ob das in einer pädiatrischen Population ethisch vertretbar ist, ist die Frage. Für den Pädiatrieausschuss war es zu dem Zeitpunkt offensichtlich keine relevante Frage.