Oral hearing: Omaveloxolon (Friedreich-Ataxie, ≥ 16 Jahre)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses. Es ist wieder Montag, Anhörungstag. Wir beginnen mit Omaveloxolon zur Behandlung der Friedreich-Ataxie bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 16 Jahren. Basis der Bewertung dieses Wirkstoffes, der markteingeführt wird und ein Orphan ist, sind die Dossierbewertung des G-BA und die Unterlagen, die der pharmazeutische Unternehmer vorgelegt hat. Wir haben zu dieser Dossierbewertung vom 17. Juni Stellungnahmen bekommen zum einen vom pharmazeutischen Unternehmer Biogen GmbH, zum anderen von klinischen Sachverständigen von Herrn Dr. Nachbauer aus Tirol, Medizinische Universität Innsbruck, von Herrn Professor Dr. Schulz von der Klinik für Neurologie an der RWTH Aachen und von Frau Privatdozentin Dr. Simone Zittel vom Universitätsklinikum Hamburg Eppendorf. Als Verband hat der Verband Forschender Arzneimittelhersteller eine Stellungnahme abgegeben. Ich muss zunächst die Anwesenheit überprüfen, da wir auch heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Biogen müssten anwesend sein: Frau Dr. Röseler, Frau Henning, Herr Dr. Bielen und Frau Hoffmann, für die Tirol Kliniken/Medizinische Universität Innsbruck Herr Dr. Nachbauer, für die Klinik für Pädiatrische Neurologie, Muskelerkrankungen und Sozialpädiatrie in Gießen Herr Professor Hahn, für das Universitätsklinikum RWTH Aachen, Neurologie, Herr Professor Dr. Schulz sowie für den vfa Herr Bussilliat. Ist sonst noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pU die Möglichkeit, einzuführen. Danach gehen wir in die übliche Frage-und-Antwort-Runde. Wer macht das für Biogen?

Das übernehme ich.

Bitte, Frau Dr. Röseler, Sie haben das Wort.

Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für die Möglichkeit, zu Beginn aus unserer Sicht die wichtigsten Punkte für dieses AMNOG-Verfahren zu Omaveloxolon zusammenfassen zu dürfen. Vorab würde ich gern dem Team, das mich heute begleitet, die Möglichkeit geben, sich kurz vorzustellen. Ist das in Ordnung?

Ja. Kein Problem.

Christin Henning mein Name, Abteilung Market Access bei Biogen und für das Dossier für Omaveloxolon zuständig.

Mein Name ist Dr. Holger Bielen aus der Abteilung Medizin bei Biogen, zuständig für neue Produkte und Dossiers.

Katharina Hoffmann mein Name. Ich habe bei der Erstellung des Dossiers unterstützt.

Mein Name ist Anne Röseler, und ich leite das HTA-Team bei Biogen. Wir sprechen heute über Omaveloxolon. Das ist die erste und einzige zugelassene krankheitsspezifische Therapie zur Behandlung der Friedreich-Ataxie. Dies ist eine seltene Erkrankung und Omaveloxolon somit ein Orphan Drug. Trotz der Seltenheit dieser Erkrankung haben wir mit der MOXIe-Studie eine fast einjährige, randomisiert kontrollierte Studie gegen Best Supportive Care durchgeführt. Was ist eigentlich Friedreich-Ataxie? Das möchte ich einmal genauer erklären: Friedreich-Ataxie führt meist langsam progredient zum Tode. Viele Betroffene versterben schon im Alter von 37 Jahren. Die Symptome treten oft zwischen dem 5. und 20. Lebensjahr auf. Das klinische Bild ist komplex, und man spricht von einer Multisystemerkrankung. Die Leitsymptome sind von der Ataxie abzuleiten und betreffen den Bewegungsapparat. Das Aufhalten der Krankheitsprogression im Bewegungsapparat stand auch in unserer Zulassungsstudie, der MOXIe, als zentraler Endpunkt zur Untersuchung. Wie zeigt sich die Ataxie? Die Betroffenen haben oft einen unsicheren Gang und stützen sich an Wänden ab. Auch Instabilität im aufrechten Stehen oder Sitzen und Koordinationsschwierigkeiten der oberen Gliedmaßen können auftreten. Zum Beispiel können die Patienten oftmals nicht das anvisierte Ziel richtig zeigen oder eine Kappe nicht mehr richtig auf einen Stift stecken. Im weiteren Verlauf der Erkrankung sind Betroffene oft auf Gehhilfen und den Rollstuhl angewiesen. Rund die Hälfte der Patienten mit Friedreich-Ataxie hat einen sogenannten Pes cavus, der auch Hohlfuß genannt wird. Hierbei ist der Fuß so gewölbt, dass der Boden nur noch mit den Fersen und den Ballen berührt wird. Durch die falsche Belastung können Druckstellen an Spann, Ballen und Zehen, Fußschmerzen und ein verändertes Gangbild auftreten. Der zentrale Endpunkt der MOXIe-Studie war die Messung der Funktionalität des Bewegungsapparates mittels der modifizierten FA-Rating-Skala, kurz mFARS genannt. Es zeigte sich, dass es bei den Betroffenen, die an schwerem Pes cavus leiden, zu einer Verzerrung in diesem Endpunkt kommen kann. Daher sehen wir es von Biogen als relevant an, die Subpopulation der Patientinnen und Patienten ohne schweren Pes cavus anzuschauen. Eine weitere Subpopulation, die aus unserer Sicht wichtig ist, anzuschauen, sind die Betroffenen, die im Vergleich zu der ansonsten langsam progredienten Erkrankung einen überdurchschnittlich schnellen Krankheitsprogress aufweisen. In der MOXIe-Studie kann mittels dieser Subpopulation schon innerhalb von einem Jahr eine Wirksamkeit gezeigt werden. Eine kombinierte Analyse dieser beiden Subpopulationen, also Patienten ohne schweren Pes cavus und mit einer schnellen Progredienz, zeigt insbesondere eine Verlangsamung des Krankheitsprogresses. Hier können wir einen beträchtlichen Zusatznutzen ableiten. Über die Gesamtpopulation sehen wir den mindestens geringen Zusatznutzen. In einer Indikation, in der es bis dato keine wirksame Behandlungsmöglichkeit gab, bedeuten das Verlangsamen und Stabilisieren des Krankheitsbildes einen bedeutsamen medizinischen Fortschritt. Wir freuen uns nun auf die weitere Diskussion.

Herzlichen Dank, Frau Dr. Röseler, für diese Einführung. Die erste Frage geht an die Kliniker. Ich würde sie zunächst an Herrn Professor Schulz richten, die anderen dann danach. Uns würde zunächst interessieren, weil Sie auch auf den Pes cavus abstellen, welche Relevanz das Vorliegen eines schweren Pes cavus in der klinischen Versorgung von Patientinnen und Patienten im Krankheitsbild hat. Werden die Patientinnen und Patienten je nach Vorliegen eines schweren Pes cavus unterschiedlich behandelt? Oder wie muss man sich das vorstellen, weil das ein wesentliches Differenzierungskriterium in der Studie war? – Herr Schulz, vielleicht könnten Sie beginnen.

Meistens ist Pes cavus ein Ausdruck dafür, dass die Erkrankung bei den Kindern schon sehr früh begonnen hat, weil die Skelettformierung noch nicht ausgebildet ist und sich dadurch diese Erkrankung ausbildet. Das kann zu erheblichen orthopädischen Problemen, auch mit nachfolgenden Operationen führen. Bisher gibt es bei der grundsätzlichen Therapie der Erkrankten aber keinen Stratifizierungsaspekt, dass man Patienten mit oder ohne Pes cavus anders behandelt. Man muss sagen, dass in der Studie nach Pes cavus stratifiziert wurde, ist auf die ursprüngliche erste MOXIe-Studie zurückzuführen, wo ein weniger gutes Ansprechen bei Pes cavus-Patienten gefunden wurde. Unseres Erachtens ist das darauf zurückzuführen, dass die Patienten durch diese fixierte Deformität nicht mehr den Nutzen des Medikaments messbar machen können. Wir haben Skalen, wo wir das messen müssen. Weil dieser Pes cavus fixiert ist, so ist die Vermutung, muss man sagen, sprechen sie dann nicht mehr so wie die anderen Patienten auf diese Medikamente an.

Herzlichen Dank, Herr Professor Schulz. Herr Hahn, haben Sie Ergänzungen, oder sehen Sie das genauso, Herr Dr. Nachbauer auch?

Ich sehe es ziemlich genauso. Eine kleine Ergänzung vielleicht noch: Ich würde Patienten, die einen ausgeprägten Pes cavus haben, zu den Patienten rechnen, die entweder einen relativ raschen progredienten Verlauf der Erkrankung mit frühem Beginn haben, oder aber Patienten, die sich in einem fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung befinden. Von daher wäre es für mich schon verständlich, dass das ein Stratifizierungsmerkmal im Rahmen der Studien ist.

Herzlichen Dank. – Herr Nachbauer.

Vielleicht darf ich noch hinzufügen, dass ich Sub-Investigator der MOXIe-Studien war, als Pes cavus untersucht worden ist, und das war der sogenannte Flashlight-Test. Das heißt, man hat mit einer Taschenlampe praktisch unter dem Pes cavus durchleuchten müssen. Das waren alles Patienten, die keinen leichten, sondern schon einen schweren Pes cavus gehabt haben. Es deckt sich sehr gut mit den Kommentaren meiner zwei Vorredner, dass das einfach schnell progredient oder schwer betroffene Patienten waren.

Herzlichen Dank. Dann schaue ich einmal in die Runde. Bänke, FBMed, wer hat Fragen? – Als erstes Frau Frank. Bitte schön.

Guten Morgen! Ich habe zwei Rückfragen zu den Stellungnahmen des pU. Die erste Frage bezieht sich auf die Interaktionstests. In der Nutzenbewertung haben wir darauf hingewiesen, dass keine Interaktionstests für die Subgruppenanalysen sowie keine Angaben zu den fehlenden Werten in diesen Analysen vorlagen, sodass die Subgruppenanalysen zum PGI-C nicht bewertbar waren. Nun reichen Sie die Interaktionstests für den mFARS nach, jedoch nicht für den PGI-C. Können Sie uns das bitte begründen?

Danke schön, Frau Frank. – Wer macht das für den pU? – Frau Hoffmann.

Wir haben den Interaktionsterm in der Stellungnahme für den mFARS gezeigt, für den primären Endpunkt und auch den doppelten Interaktionswert, nenne ich ihn jetzt einmal, für die paarweise Interaktion der Merkmale Pes cavus und GAA1-Repeatlänge. Für die anderen Endpunkte wurden in der Stellungnahme, wie Sie sagen, keine Interaktionsterme nachgereicht. Es handelt sich hier um eine Orphan-Bewertung. Die Subgruppen wurden demnach nicht nachgereicht. In der paarweisen Interaktion wird in der Stellungnahme sehr gut gezeigt, dass diese medizinisch-methodischen Unterschiede in dieser doppelten Interaktion, also in der verbundenen Betrachtung der zwei Merkmale, sehr schön hervorgehen und signifikant sind. Das sehen wir hier im mFARS. Ich kann sonst gern noch einmal auf die anderen Subgruppen eingehen. Wir haben Sie nicht eingereicht.

Ja, das wäre gut. Sie brauchen es nicht; es wäre aber hübsch gewesen, wenn Sie es getan hätten. Nicht alles, was man nicht braucht, ist entbehrlich, aber bitte.