Oral hearing: Idecabtagen vicleucel (Neubewertung Orphan > 30 Mio: Multiples Myelom, mind. 3 Vortherapien; neues Anwendungsgebiet: Multiples Myelom, mind. 2 Vortherapien)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen und guten Morgen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Es ist Montag, Anhörungstag. Wir beginnen heute mit Idecabtagen vicleucel, zwei Bewertungen, zum einen Überschreiten der 30-Millionen-Euro-Grenze und ein neues Anwendungsgebiet, zweite, dritte Therapielinie. Wir sind im Bereich des rezidivierten und refraktären multiplen Myeloms. Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung des IQWiG vom 27. Juni 2024. Wir haben Stellungnahmen vom pharmazeutischen Unternehmer Bristol-Myers Squibb – als Reaktion auf die Bewertung des IQWiG ist sehr viel nachgereicht worden – bekommen. Wir haben Stellungnahmen von weiteren pharmazeutischen Unternehmern, namentlich GlaxoSmithKline, Johnson & Johnson, Menarini Stemline Deutschland, Novartis Pharma, Oncopeptides AB, Regeneron und Sanofi-Aventis Deutschland, als Fachgesellschaften von der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie zusammen mit der Deutschen Studiengruppe Multiples Myelom und der German-speaking Myeloma Multicenter Group sowie der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft und vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller erhalten. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Bristol-Myers Squibb müssten anwesend sein Frau Dr. Kähm, Frau Dr. Hilscs, Frau Glogger und Frau Böhm, für die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie Herr Professor Dr. Knop, für die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft Herr Professor Dr. Ludwig und Herr Dr. Spehn, für die German-speaking Myeloma Multicenter Group Herr Professor Dr. Kortüm – Fragezeichen –, für Regeneron Frau Briswalter und Frau Dr. Rüb, für Sanofi-Aventis Deutschland Frau Hainbuch und Frau Phung, für Johnson & Johnson Frau Jakobs und Herr Auerbach, für Novartis Pharma Frau Dr. Docter und Frau Kafai, für Oncopeptides AB Frau Sager und Herr Dr. Singer, für Menarini Stemline Deutschland Frau Deichmann und Frau Merklein, für GlaxoSmithKline Frau Adad sowie für den vfa Herr Bussilliat. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pU die Möglichkeit, einzuführen. Wer macht das für BMS?

Das übernehme ich.

Bitte schön, Frau Glogger, Sie haben das Wort.

Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für die freundliche Begrüßung und die Gelegenheit für einleitende Worte. Zunächst stelle ich Ihnen wie gewohnt das Team vor, das heute mit mir zusammen in einem Raum sitzt und Ihre Fragen beantwortet: Frau Böhm wird Fragen zur Statistik und Methodik beantworten. Frau Dr. Kähm ist für Fragestellungen rund um das Dossier und zur Versorgung verantwortlich. Frau Dr. Hilscs steht für Rückfragen zu medizinischen Aspekten zur Verfügung. Mein Name ist Mona Glogger, ich leite den Bereich Market Access Hämatologie bei Bristol-Myers Squibb. Die CAR-T-Zelltherapie Ide-Cel ermöglicht den Patientinnen und Patienten ab der dritten Therapielinie im multiplen Myelom durch eine Einmalinfusion eine therapiefreie Zeit in einer Therapiesituation, in der es keinen allgemeinen Therapiestandard gibt und die Patientinnen und Patienten mehrfach Dauertherapien erhalten sowie unter eingeschränkter Lebensqualität leiden. Mit der KarMMa-3-Studie konnte für Ide-Cel erstmalig in einem randomisierten, kontrollierten, patientenzentrierten Studiensetting die Überlegenheit und Sicherheit gegenüber einer patientenindividuellen Auswahl von fünf konventionellen Dauertherapien belegt werden. Wie äußert sich diese Überlegenheit? Der im Dossier abgeleitete beträchtliche Zusatznutzen für Ide-Cel basiert auf statistisch signifikanten und klinisch relevanten Vorteilen von Ide-Cel erstens im Ansprechen, dem progressionsfreien Überleben und der MRD-Negativität von erheblichem Ausmaß, zweitens den patientenberichteten Endpunkten, insbesondere der Morbidität, Vorteile hier in sechs von zehn Subskalen der Symptomatik, sowie bezüglich des Gesundheitszustandes und der Lebensqualität, Vorteile in vier von acht Subskalen, sogar von beträchtlichem Ausmaß, sowie drittens einem bekannten und gut handhabbaren Sicherheitsprofil. Gerne möchte ich hier auf die für uns wichtigsten Punkte in der Nutzenbewertung fokussieren. Das sind zwei Punkte: Der erste Punkt ist die Festlegung und Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie. Der zweite Punkt sind die neuen mit der Stellungnahme eingereichten Analysen zu den patientenberichteten Endpunkten sowie zur Sicherheit. Zum ersten Punkt, der zweckmäßigen Vergleichstherapie: Zunächst möchte ich betonen, dass mit der KarMMa-3 ein besonders patientenzentriertes, behandlerinnen- und behandlerfreundliches und versorgungsnahes Studiendesign gewählt wurde. Das Multi-Komparator-Design sah eine angemessene, breite patientenindividuelle Auswahl an Therapieoptionen, die der zVT-Definition des G-BA sowie den aktuellen Empfehlungen der S3-Leitlinien entsprechen, im Kontrollarm vor. BMS sieht die zVT daher für alle Patientinnen und Patienten im Kontrollarm der KarMMa-3 als adäquat umgesetzt an. Zusätzlich sind wir der Forderung der neuen Aufteilung der Patientenpopulation nachgekommen und haben umfänglich alle Analysen zu den Teilpopulationen inklusive Patientencharakteristika und Beobachtungsdauern mit der Stellungnahme eingereicht. Diese sowie die im Dossier gezeigten Ergebnisse der KarMMa-3-Studie zeigen keine prädiktive Bedeutung des Merkmals der Anzahl an Vortherapien. Diese Einschätzung wird auch durch die aktuellen Leitlinien gestützt. Aus unserer Sicht stellt sich daher konkret die Frage, inwieweit eine Aufteilung in zwei Teilpopulationen als sinnvoll für die Ableitung eines Zusatznutzens erscheint. Zum zweiten Punkt, den neuen Analysen: Wir haben die methodischen Anmerkungen des IQWiG hinsichtlich der patientenberichteten Endpunkte sowie zu den Sicherheitsendpunkten adressiert und diese im Rahmen der Stellungnahme eingereicht. Diese Analysen möchte ich kurz in den Gesamtkontext einordnen: Zu den PRO-Endpunkten: Im Gesamtbild aller mit dem Dossier sowie in der Stellungnahme eingereichten Operationalisierungen der Responderanalysen sowie Sensitivitätsanalysen hinweg zeigen sich statistisch signifikante und klinisch relevante Vorteile von Ide-Cel. Insbesondere der longitudinalen Datenanalyse, die bereits im Dossier vorlag, kommt eine besondere Bedeutung zu, da sie eine ganzheitliche Betrachtung der PRO ermöglicht. Sie wurden jedoch bisher nicht in die Bewertung einbezogen. Zu den Sicherheitsendpunkten: Auch die mit der Stellungnahme zusätzlich eingereichten Analysen sind konsistent mit den im Dossier dargelegten Daten und bestätigen das für Ide-Cel erwartbare und gut handhabbare Sicherheitsprofil. Zusammenfassend möchte ich betonen, dass BMS die Ergebnisse der Gesamtpopulation der KarMMa-3-Studie als für die Nutzenbewertung geeignet ansieht und eine Aufteilung in Teilpopulationen fraglich ist. Vor dem Hintergrund der Schwere der Erkrankung sind die Ergebnisse als so eindrücklich und für Patientinnen und Patienten als relevant einzustufen, als dass ein beträchtlicher Zusatznutzen von Ide-Cel gegenüber einer patientenindividuellen Therapie, insbesondere basierend auf der Morbidität und der gesundheitsbezogenen Lebensqualität, gerechtfertigt ist. Meine Damen und Herren, vielen Dank für die Möglichkeit, unsere Sichtweise darzulegen, unsere Fragen und Diskussionspunkte deutlich zu formulieren. Wir freuen uns auf die Diskussion mit Ihnen.

Herzlichen Dank, Frau Glogger, für diese Einführung aus Sicht des pharmazeutischen Unternehmers. Ich habe zunächst für das Protokoll die Bemerkung, dass Herr Professor Kortüm um 10:02 Uhr beigetreten ist. Herr Kortüm, ich hoffe, Sie hören uns. Meine erste Frage geht an die klinischen Experten. Frau Glogger hat gerade vorgetragen, dass sie die zweckmäßige Vergleichstherapie als umgesetzt ansieht, weil – und da war der Bezug zu den Leitlinien, den sie erwähnt hat – aus ihrer Sicht keine prädiktive Bedeutung in der Anzahl der Vortherapien zu sehen ist. Meine erste Frage an Sie wäre: Wie schätzen Sie das ein? Ist es in der KarMMa-3-Studie tatsächlich so, dass aus Ihrer Sicht hier geeignete Daten vorliegen, die zum Nachweis eines Zusatzsatzes in beiden Patientengruppen geeignet sind? So hat es der pharmazeutische Unternehmer ausgeführt. Das ist der erste Teil, der spannend ist. Der zweite Teil, der uns aus klinischer Sicht interessiert, ist das Nebenwirkungsprofil, insbesondere im klinischen Versorgungskontext. Wir haben gesehen, dass es einen erhöhten Anteil tödlich verlaufender Nebenwirkungen im Vergleich zur Kontrollgruppe der KarMMa-3-Studie gibt. Wir kennen den Rote-Hand-Brief zum erhöhten Risiko von CAR-T-Zelltherapien für sekundäre Malignome mit T-Zell-Ursprung. Deshalb wäre es für uns wichtig, von Ihnen zu hören, wie gut die Nebenwirkungen im klinischen Versorgungskontext behandelbar sind. Das wären die beiden Fragestellungen, die zunächst im Vordergrund stünden. Herr Professor Knop, Sie haben sich als Erster gemeldet. Bitte schön.

Zu den zweckmäßigen Vergleichstherapien möchte ich sagen, dass es ein Zeitabschnitt ist, in dem die Anzahl und die Ansätze der Therapien im Rezidiv unglaublich expandieren. Deshalb ist es auch so, dass einerseits im laufenden Verfahren die Zahl der zVT zugenommen hat bzw. erweitert wurde und dass im Grunde die Realität einen immer schon rechts überholt. Deshalb muss man noch einmal zurückgehen und überlegen, welche Bandbreite es gab, als die Rekrutierung zum Studiendesign 2019 begann. Ich denke, was wirklich für das Studiendesign spricht, ist, dass man eine große Möglichkeit hatte, fünf Therapien auszuwählen. Das war zu diesem Zeitpunkt ein großes Thema, in der Gewichtung sicherlich höher als es heutzutage wäre, wenn man so ein Protokoll schreiben würde. Von der Reexposition gegenüber Anti-CD38-Antikörpern, namentlich Daratumumab, hat man Gebrauch gemacht. Das ist zu dem Zeitpunkt absolut adäquat. Man muss es zu dem Zeitpunkt des Studiendesigns oder als das Studiendesign festgelegt wurde, sehen und nicht von heutzutage aus ex post. Wir haben einen Carfilzomib-basierten Therapiearm drin, der bekannterweise sehr gut wirkt und in dem die Exposition sehr gering war. Von daher muss man, glaube ich, überlegen, in welchem Umfeld man damals die Vergleichsarme gemacht hat. Ich finde, die Auswahlmöglichkeit zu fünf Therapiearmen spricht sehr für die Sorgfalt des Studiendesigns und für die ernstgenommene Diskussion zu diesem Zeitpunkt. 2019 begann die Rekrutierung. Das heißt, man ist auch in diesem Protokoll wie bei vielen anderen voll in die Pandemie hineingelaufen, was natürlich auch die Nebenwirkungen erklärt. Das myeloablative Vorbereitungsregime aus Fludarabin, Cyclophosphamid, zusammen mit der Gabe des T-Zell-Präparats hat sicherlich die Patientinnen und Patienten für eine kurze Zeit in dieser Pandemiephase einem höheren Risiko ausgesetzt als diese kontinuierlichen Therapien. Man muss sagen, dass keine neuen Sicherheitsbeobachtungen hinzugetreten sind, verglichen mit den ersten einarmigen Zulassungsstudien für Ide-Cel. Das Ganze wird nicht an x-beliebigen Stellen appliziert, sondern ist an Zentren lokalisiert. Die werden jedes Jahr aufs Neue auditiert und inspiziert, um die Standards zu evaluieren. Ich würde sagen, die Handhabung von CAR-T-Zell-Produkten ist in diesen Zentren heutzutage Standard. Wir haben das Glück, dass wir aus der Pandemie heraus sind und man deshalb noch einmal zurückgehen und sehen muss, wo genau die tödlichen Nebenwirkungen aufgetreten sind. Aber es ist bei fast allen der Studienprotokolle so gewesen, dass COVID-19-assoziierte Grad 5-Events wesentlich höher gewesen sind als andere Infektionen oder beispielsweise die von Ihnen zitierten T-Zell-Neoplasien. Das ist ein Risiko, das prinzipiell besteht, aber von der Wahrscheinlichkeit her sogar unter dem einer konventionell behandelten Vergleichspopulation liegt.

Herzlichen Dank, Herr Professor Knop. – Ich frage Herrn Professor Kortüm, Herrn Ludwig und Herrn Spehn: Haben Sie Ergänzungen?

Ja, ich würde gerne das von Herrn Knop Vorgebrachte nachhaltig unterstützen. Diese Punkte sehe ich genauso. Die Therapien, die aufgeführt wurden, spielen heute noch eine Rolle, auch wenn sie jetzt ergänzt werden, aber aus der Sicht des Studiendesigns sicherlich eine vielfältige Auswahl. Sie hatten Fragen zur klinischen Anwendbarkeit des Produktes. Wir haben einen großen Lernprozess, auch eine große Routine entwickelt. Dinge, die am Anfang der CAR-T-Zelltherapie als sehr problematisch schienen, namentlich CRS, Zytokin-Reaktionen, Infusionsreaktionen, spielen heute im klinischen Alltag kaum mehr eine signifikante Rolle. Wir sehen keine Patienten mehr, die auf Intensivstationen gehen. Das sind Dinge, die am Anfang anders waren. Wir haben bessere Einschätzungen im Management, Infektionen, solche Dinge. Diese von Ihnen angefragte Stellungnahme zur leukämischen Entwicklung muss man sicherlich ernst nehmen, aber auch besser verstehen. Möglicherweise basieren diese Entwicklungen auf früheren Therapien, die Chemotherapien beinhalten. Da ist sicherlich noch ein gewisses Verständnis notwendig. – So weit von mir.

Herzlichen Dank, Herr Professor Kortüm. – Herr Professor Ludwig, Herr Dr. Spehn, haben Sie Ergänzungen, Anmerkungen? – Herr Spehn, bitte. – Man hört Sie nicht, Herr Spehn. Sie sind immer noch stumm.

Ich kann vielleicht beginnen, Herr Hecken. Herr Spehn hat sich zwar hauptsächlich damit beschäftigt, aber vielleicht einige Punkte von mir: Unzweifelhaft ist diese CAR-T-Zelltherapie sehr spannend. Den beiden Kollegen aus der Hämatologie, Onkologie kann ich deshalb zum Teil zustimmen. Nicht zustimmen kann ich, dass wir derzeit genügend Kenntnisse haben, was diese schweren Nebenwirkungen angeht, insbesondere bei den vorher immunsuppressiv behandelten Patienten. Ich denke, wir sollten die Erfahrungen, die wir von der FDA bekommen haben, sehr ernst nehmen. Das heißt, wir befinden uns hier auf einer Lernkurve und können in keiner Weise zum jetzigen Zeitpunkt sagen, dass diese CAR-T-Zelltherapien, wenn sie denn häufig eingesetzt werden, dazu führen, dass sie nicht diese Probleme bereiten wie beispielsweise die T-Zell-Lymphome. Unser Problem, und das haben wir relativ deutlich in unserer Stellungnahme ausgedrückt, ist, dass hinsichtlich Symptomatik und Lebensqualität in den Daten, die vorgelegt wurden, ein Zusatznutzen nicht eindeutig gezeigt wurde. Ohne Zweifel hat Ide-Cel eine sehr hohe Wirksamkeit hinsichtlich des Erreichens einer kompletten Remission, aber am Ende ist es für die Patienten mit multiplen Myelomen in einer, man muss sagen, Goldgräberphase – wir bekommen laufend neue Medikamente im Bereich des multiplen Myeloms zur Behandlung – entscheidend, dass ein Überlebensvorteil durch diese neuen Therapien daraus resultiert. Nach unserer Einschätzung der vorgelegten Unterlagen gibt es derzeit keinen eindeutigen Beleg für ein kuratives Potenzial. Gleichzeitig wissen wir, dass die Nebenwirkungen durchaus relevant sind, und wir kennen die Kosten für diese neuen Wirkarzneistoffe. Von daher sehen wir, anders als die DGHO oder die Kliniker, die sich geäußert haben, derzeit keinen eindeutigen Anhalt für einen relevanten Zusatznutzen und schließen uns dementsprechend weitgehend der Argumentation des IQWiG an. Es ist sicherlich ein sehr interessantes Therapieprinzip, das unter besonderer Beachtung der Nebenwirkungen und der Endpunkte, die verbessert werden, weiter untersucht werden muss. Aber ich glaube, im Augenblick ist es nicht so, dass für Patienten oder Erwachsene mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom – das ist die Fragestellung –, die zuvor zwei bis drei unterschiedliche Vortherapien erhalten und unter der letzten Therapie eine Progression gezeigt haben, ein eindeutiger Zusatznutzen belegt ist. – Vielleicht kann sich Herr Spehn noch äußern.

Bitte schön, Herr Spehn.

Es ging auch um die Nebenwirkungen. Die sekundären Leukämien wurden besprochen, die sind aber spät. Schon die akut auftretenden Nebenwirkungen zeigen ein ungünstiges Profil gegenüber der Vergleichsbehandlung. Im „The New England Journal“ wurde veröffentlicht: Bei den von tödlichen therapiebedingten Fällen ausgehenden Nebenwirkungen war es ein Verhältnis von 14 Prozent zu 6 Prozent. Das ist im Einzelnen nicht für jeden Fall gesichert, aber wir haben eine erhöhte Therapiemortalität, was vorher zu erwarten war. Wenn man das gegen den Nutzen abwägt, haben wir eine sehr hohe Remissionsrate, sehr viele molekulare Remissionen. Das PFS ist sehr lang, aber das PFS erreicht nach, ich glaube, drei, vier Monaten die Nulllinie, sodass wir eine kurative Option im Augenblick nicht ableiten können. Dann kommt es auf die patientenberichteten Dinge wie Lebensqualität und Symptomatik an. Dort werden im Modul 4 positive Daten vorgelegt, die aber den Grundfehler in sich tragen, dass hier die kumulativen Inzidenzen nicht genommen wurden, aber nur die Zeit ab der Therapie, ab der Randomisierung. Die Randomisierung beinhaltet bei den Patienten im Ide-Cel-Arm eine lange Phase von median 54 Tagen, bis die eigentliche Therapie beginnt. Dazwischen ist noch die Lymphozytendepletion, aber die eigentliche Therapie beginnt nach 54 Tagen. Im Kontrollarm mit der Standardtherapie beginnt die Auswertung nach vier Tagen. Wenn wir wissen wollen, wie die Zeit bis zum Ereignis ist, dann ist es absolut vorgegeben, dass die Zeit bis zum Ereignis im Ide-Cel-Arm länger sein muss. Das dürfte auch das IQWiG dazu bewogen haben, vermuten wir, in die Berechnungen nicht weiter einzusteigen. Wir haben ein Beispiel gehabt: Bei einigen Parametern – Inappetenz, Nausea, Erbrechen, Krankheitssymptome, allgemeiner Gesundheitszustand – zeigt die vom pU vorgelegte kumulative Inzidenz einen numerischen Vorteil für den Kontrollarm. Ablaufbedingt tritt die Verschlechterung im Kontrollarm aber deutlich früher auf, sie ist nicht häufiger. Wenn man dann bei diesen Fällen schaut, wie die kumulative Inzidenz ist, ist es bei den vielen so, dass der Vergleichsarm besser abschneidet, obwohl nach der Ereigniszeitanalyse ein Vorteil gesehen wird. Die Ereigniszeitanalyse ist für dieses Studiendesign, diesen Studienablauf einfach nicht geeignet, Daten zur Morbidität zu erbringen. Wir sagen das, weil das eines der Argumente für den Zusatznutzen des Präparates war. Aber das ist analog zu der Einschätzung des IQWiG bei dieser Anlage, bei dieser Auswertung nicht der Fall.

Danke schön, Herr Dr. Spehn. – Jetzt habe ich Reaktionen auf die Äußerungen der AkdÄ. Danach würde ich Frau Wenzel-Seifert, Frau Pitura, Frau Witt und Herrn Kranz aufrufen, aber zunächst Frau Glogger, Frau Hilscs und Herr Professor Knop. Ich würde zuerst dem pU den Vortritt lassen, Frau Glogger und Frau Dr. Hilscs, dann Herr Professor Knop, dann würden wir in der Wortmeldungsliste weitermachen. Bitte.

Das waren viele Punkte, die adressiert worden sind. Wir würden das gerne einmal ordnen. Ich habe vor allem drei Hauptpunkte mitgenommen. Das eine sind die Ereigniszeitanalysen, die Betrachtung der patientenberichteten Endpunkte – dazu sagt Frau Böhm etwas aus methodischer Perspektive – , das Thema Nebenwirkungen und als dritten Punkt die tödlichen Ereignisse, wie gerade angesprochen. Wenn das für Sie okay ist, Herr Professor Hecken, würde ich an Frau Böhm übergeben.

Ja, bitte.

Zunächst möchte ich darauf hinweisen, dass wir umfangreich Daten zu patientenberichteten Endpunkten in der Stellungnahme eingereicht haben. Wir adressieren mit den eingereichten Analysen drei Kritikpunkte des IQWiG. Einmal liefern wir die präspezifizierten Analysen zu Ereigniszeitanalysen für bestätigte und definitive Verschlechterungen und Verbesserungen nach. Die zeigen durchweg konsistente Ergebnisse zu dem, was bereits vorher in den Analysen eingereicht wurde. Der zweite Punkt betrifft den verzögerten Erhebungsbeginn im Interventionsarm. Das ist richtig. Wir haben, um diesen Punkt zu adressieren, einen weiteren früheren Erhebungszeitpunkt in den Ereigniszeitanalysen berücksichtigt und die sogenannte Baseline-Evaluation für Patienten im Interventionsarm berücksichtigt. Wir sehen auch hier konsistente Ergebnisse. Der dritte Punkt war das Adressieren des Punktes vom IQWiG, dass wir den wichtigen Zeitraum zwischen Leukapherese und Infusion im Interventionsarm zu wenig berücksichtigt hätten. Ich möchte darauf hinweisen, dass bereits der erste Post-Baseline-Zeitpunkt im Interventionsarm dieses tut; denn er wird vor Infusion durchgeführt. Das heißt, wir messen zu diesem Zeitpunkt den Status nach bereits erfolgter Leukapherese, optionaler Bridging-Therapie und der Lymphodepletion, sodass wir mit dieser Sensitivitätsanalyse einen weiteren Zeitpunkt aus dieser Zeitspanne inkludieren. Was wir sehen, und das macht uns so sicher, ist, dass wir tatsächlich einen deutlichen Vorteil im Bereich der patientenberichteten Endpunkte haben. Das sind konsistente Ergebnisse über alle Operationalisierungen hinweg. Wir denken, dass wir hier viel dargestellt haben und konsistente und positive Ergebnisse zeigen. Einen besonderen Stellenwert, das sagte Frau Glogger im Eingangsstatement, bekommen in diesem Kontext die longitudinalen Analysen, also die Stetigbetrachtung der Verlaufsdaten, die einen Gesamtblick erlauben und diese Ergebnisse stützen und stärken.

Danke schön. – Dann zu den Nebenwirkungen.

Ich möchte gerne die Nebenwirkungen einordnen. Ide-Cel hat ein bewertbares, bekanntes und handhabbares Sicherheitsprofil mit keinen neu auftretenden hämatologischen und CAR-T-assoziierten Nebenwirkungen und ohne neue Sicherheitssignale. Zu den Akuttoxizitäten wie dem CRS oder der Neurotoxizität: Die waren von geringer Inzidenz der höhergradigen CRS und Neurotoxizitäten und waren rückbildbar. In Bezug auf die sekundären Primärmalignome: Bis zum heutigen Tag liegen BMS keine CAR-T-Zell-positiven T-Zellmalignome mit einem Kausalzusammenhang von Ide-Cel vor. Das heißt, ein Kausalzusammenhang durch die Integration konnte bisher nicht nachgewiesen werden. Natürlich besteht ein potenziell hohes Risiko. Das kann nicht ausgeschlossen werden, und dafür sollten die Patienten lebenslang überwacht werden. Im Rahmen der klinischen Studien passiert das in der Long-Term-Follow-Up-Studie für jegliche Patienten, die mit Ide-Cel in diesem Rahmen behandelt wurden. Im kommerziellen Setting gibt es ebenfalls ein anwendungsbezogenes Protokoll, das diese Sekundärmalignome analysiert.

Danke schön. – Ich habe Sie gesehen, Herr Dr. Spehn, aber wir müssen zuerst die Fragesteller nehmen, dann setze ich Sie an das Ende der Liste. Herr Professor Knop, Sie haben sich gemeldet. Dann kommen Frau Wenzel-Seifert, Frau Pitura, Frau Witt, Herr Kranz und danach wieder Herr Spehn. Bitte schön, Herr Professor Knop.

Ich möchte kurz den Faden aufnehmen, den die Kollegen der Arzneimittelkommission gegeben haben. Es war nicht der Ansatz der Studie zu zeigen, dass es einen kurativen Ansatz gibt. Ich meine, wir alle kennen die Diskussion von vor, sagen wir mal, acht oder zehn Jahren zur allogenen Transplantation. Dazu gibt es eine breit unterstützte Studie im Rezidiv. Es gibt offensichtlich relativ wenig Hebel, um das Myelom kurativ anzugehen. Trotzdem sieht man mit diesem neuartigen Therapieansatz der CAR-T-Zelltherapie spezifisch in einer Patientenkollektion, die eine ausgesprochen schlechte Prognose hat, ein erwartbares medianes progressionsfreies Überleben mit Standardtherapien von vier Monaten. Aus großen Modellierungsanalysen lässt sich konsistent darstellen, dass man mit der CAR-T-Zelltherapie eine statistisch signifikante Verlängerung hinbekommt – zu einer überschaubaren Akuttoxizität und danach gefolgt von einem therapiefreien Intervall. Ich glaube, zusammen, und das untermauern auch die Lebensqualitätsdaten, mit dieser Einmalgabe und einer Therapie und symptomfreier Zeit ist es für die betroffenen Patientinnen und Patienten ein hohes Gut. Wenn man so einen neuen Ansatz nimmt, muss man fragen, wie der ganze entsteht. Eine CAR-T-Zelltherapie braucht eine Herstellung. Das sind alles Produkte, die nicht im Regal stehen, sondern die patientenindividuell angefertigt werden müssen. Wir wissen genau, dass wir eine Lymphozytendepletion zum Zeitpunkt der Rückgabe brauchen. Deshalb, glaube ich, muss man dieses Konzept so, wie es gemacht wird und wie es momentan Standard ist, werten und muss diese Betrachtung zulassen, weil es keinen Sinn macht, ein nicht wirkendes Konzept, zum Beispiel ohne Lymphozytendepletion etc. pp anzuwenden. Das sind aus Sicht der DGHO die Stellungnahme und auch die unterschiedlichen Ansprüche.