Oral hearing: Gadopiclenol (Kontrastverstärkte Magnetresonanztomographie, ≥ 2 Jahre)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Ich begrüße Sie ganz herzlich zu dem § 35 a-Verfahren, jetzt ein Diagnostikum betreffend, hier Markteinführung. Wir sprechen über Gadopiclenol zur Anwendung als Diagnostikum für kontrastverstärkende MRT. Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung des IQWiG vom 27. Juni dieses Jahres, zu der Stellungnahmen abgegeben haben zum einen der pharmazeutischen Unternehmer, der Hersteller des Diagnostikums Guerbet, Bayer Vital, Lilly Deutschland, Sanochemia Pharmazeutika, Bracco Imaging Deutschland und GE Healthcare Buchler, als Fachgesellschaften und klinische Sachverständige die Deutsche Röntgengesellschaft, der Berufsverband der Deutschen Radiologie, Herr Professor Dr. Vogl vom Universitätsklinikum in Frankfurt und Herr Professor Dr. Hamm von der Charité-Universitätsmedizin Berlin. Als Verbände haben der Verband Forschender Arzneimittelhersteller, der Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie und Pharma Deutschland Stellungnahmen abgegeben. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Guerbet müssten anwesend sein Herr Professor Neubauer, Herr Dr. Heine, Herr Dr. Schwenke und Herr Kaufmann, für das Universitätsklinikum Frankfurt Herr Professor Dr. Vogl, für die Charité-Universitätsmedizin Berlin Herr Professor Dr. Hamm, für Sanochemia Pharmazeutika Herr Erkinger und Herr Welzig, für Lilly Deutschland Frau Maurer und Frau Baudisch, für Bayer Vital Frau Dr. Caruso und Herr Dr. Dr. Dintsios, für Bracco Imaging Deutschland Herr Lemzouri und Herr Dr. Erb, für GE Healthcare Buchler Frau Zorn und Frau Dr. Scharl, für den Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie Herr Dr. Wilken und Herr Berlis, für Pharma Deutschland Herr Boden sowie für den vfa Herr Bussilliat. Ich gebe zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit, einzuführen und auf die wesentlichen Punkte der Dossierbewertung einzugehen. Dann steigen wir in die Frage-und-Antwort-Runde ein. Wer macht das für den pU? – Herr Kaufmann, bitte.

Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für die einleitenden Worte. Zunächst möchte ich unser Team vorstellen: Herr Dr. Oliver Heine ist Medical Director bei Guerbet und für medizinische Fragen zuständig. Herr Dr. Carsten Schwenke und Herr Professor Dr. Joshua Neubauer haben zusammen die Dossierentwicklung betreut und beantworten gerne entsprechende Fragen dazu. Mein Name ist André Kaufmann. Ich bin bei Guerbet als Produktmanager unter anderem für Gadopiclenol zuständig. Gadopiclenol wird als Kontrastmittel in der Magnetresonanztomographie eingesetzt und ist, so steht es in der Fachinformation, ein Diagnostikum. Diagnostika unterscheiden sich maßgeblich von therapeutischen Arzneimitteln, weil das Ziel ihres Einsatzes nicht die direkte therapeutische Verbesserung ist, sondern die adäquate Bildgebung. Wir schaffen die Grundlage für den optimalen Einsatz von Arzneimitteln, welche die therapeutische Verbesserung erzielen wollen. Mit der Nutzenbewertung von Gadopiclenol gibt es nun ein Novum im AMNOG, da es sich um die erste Nutzenbewertung des IQWiG für ein Diagnostikum handelt. Ich möchte in meiner Einführung drei Punkte ansprechen, die uns wichtig sind: erstens die Besonderheiten der Nutzenbewertung von Diagnostika, zweitens die vorliegende Evidenz von Gadopiclenol und drittens den besonderen Stellenwert von Gadopiclenol in der Versorgung. Zu erstens, den Besonderheiten der Nutzenbewertung von Diagnostika: Wir befinden uns hier in einem besonderen Fall, da die Nutzenbewertung in ihrer aktuellen Ausgestaltung mit ihrem grundsätzlichen Fokus auf therapeutische Arzneimittel nur bedingt für Diagnostika geeignet ist. Das zeigt sich unter anderem daran, dass im SGB V und in der Arzneimittelnutzenverordnung von therapeutischen Verbesserungen bzw. therapeutischen Effekten gesprochen wird, die im Fall von Gadopiclenol so nicht anwendbar sind. Aus unserer Sicht ist das wie der Versuch, einen Wein nach den Kriterien einer Bierverkostung zu bewerten. Es sind zwar beides Getränke, allerdings sind die Bewertungskriterien fundamental unterschiedlich. Ein Wein hat keine Kohlensäure, keinen Hopfengehalt, und es gibt auch kein Reinheitsgebot, welches einzuhalten ist. Lässt sich anhand dieser Kriterien ableiten, ob der Wein gut oder schlecht ist? Ich meine nein, weil die Bewertung diesen Schluss nicht zulässt. Stattdessen sollte der Wein nach passenderen Kriterien bewertet werden. Ähnlich ist es bei Diagnostika und Therapeutika. Sie haben vollständig unterschiedliche Anwendungsfelder, was in der Bewertung berücksichtigt werden sollte. Die Evidenzanforderungen, die das IQWiG in der Nutzenbewertung skizziert hat, sind einerseits kaum umsetzbar und führen andererseits zu einer inadäquaten Behandlung von Diagnostika. Für Diagnostika gelten regulatorisch sehr spezifische andere Evidenzanforderungen als für therapeutische Arzneimittel. Bei meinem zweiten Punkt geht es um die vorliegende Evidenz. Uns ist bewusst, dass für die Endpunktkriterien Mortalität, Morbidität und Lebensqualität die vorliegenden Studien nicht geeignet sind, um Vorteile nachzuweisen, wie Sie es von therapeutischen Arzneimitteln gewohnt sind. Das liegt unter anderem am Crossover-Design, welches aber notwendig ist, um die Eigenschaften der Bildgebung randomisiert und kontrolliert zu vergleichen. Es liegen zwei randomisierte, kontrollierte Phase-III-Studien für Gadopiclenol vor. Diese zeigen die Nichtunterlegenheit von Gadopiclenol in den relevanten Kriterien der Bildgebung und führten entsprechend zur europäischen Zulassung. Es konnten darüber hinaus in der ZMS-Studie PICTURE sogar Vorteile in der Güte der Bildgebung nachgewiesen werden. Hier bestehen Präferenzen der verblindeten Bilder zugunsten Gadopiclenol. Diese sind für die diagnostische Bewertung sehr bedeutend. Zusammen mit der geringeren Gadolinium-Dosis, zu der ich gleich komme, ist es ein sehr wichtiges Ergebnis. Der dritte Punkt, den ich besprechen möchte, ist der besondere Stellenwert von Gadopiclenol. Gadolinium ist aufgrund seiner Eigenschaften in der Bildgebung ein unverzichtbarer Bestandteil in der Klasse der MRT-Kontrastmittel. Gleichzeitig betonen die Zulassungsbehörden und Fachgesellschaften, dass die geringstmögliche Dosis von Gadolinium verwendet werden soll, weil auch die Menge des verabreichten Gadoliniums mit dem Auftreten zum Beispiel von nephrogenen systemischen Fibrosen, kurz NSF, assoziiert ist. Weiterhin besteht das Problem der nachgewiesenen und langfristigen Ablagerung von Gadolinium im Körper. Die klinische Bedeutung dieser Ablagerung ist allerdings bis heute nicht bekannt und geklärt. Gadolinium ist jedoch eine seltene Erde, ein Schwermetall, das für die diagnostische Anwendung kompensiert werden muss, da freie Gadoliniumionen toxisch sind. Beide Aspekte werden durch die Einführung von Gadopiclenol adressiert. Zum einen ist die Dosis für eine mindestens gleichwertige Bildgebung deutlich geringer als bei den Vergleichspräparaten – das ist nicht nur für Patienten wichtig und relevant – , sondern minimiert auch die Umweltbelastung, die durch die Ausscheidung von MRT-Kontrastmitteln entsteht. Zum anderen minimiert die sehr hohe kinetische Stabilität von Gadopiclenol das Risiko, dass sich Gadolinium aus dem Molekülkomplex herauslösen und im Körper ablagern kann. So kann Gadopiclenol nach kurzer Zeit wieder vollständig aus dem Körper ausgeschieden werden, und das Risiko für Ablagerungen ist minimiert. Mit Gadopiclenol steht somit erstmals eine relevante diagnostische Option zur Verfügung, die die Anforderung einer geringeren Gadolinium-Dosis erfüllt, die von den Zulassungsbehörden und Fachgesellschaften gefordert werden. Zusammenfassend möchte ich betonen, dass mit Gadopiclenol eine wichtige Lücke in der diagnostischen Versorgungslandschaft geschlossen wird, weil Gadopiclenol eine sehr niedrige Gadolinium-Dosis und gleichzeitig sehr hohe Stabilität aufweist. Damit stellt Gadopiclenol eine relevante diagnostische Option dar. Wir beantragen einen Zusatznutzen, der jedoch aufgrund der bestehenden wissenschaftlichen Datenbasis für ein Diagnostikum im Rahmen der Evidenzanforderung für die Nutzenbewertung von Therapeutika nicht quantifiziert werden kann. – Herzlichen Dank, und wir freuen uns auf die Diskussion.

Herzlichen Dank, Herr Kaufmann, für diese Einführung. In der Tat haben wir es heute mit einem Novum zu tun. Wir haben das erste Mal ein Diagnostikum zu bewerten. Ob das jetzt mit dem Bier und dem Wein absolut richtig ist, weiß ich nicht. Aber in der Tat hat es schon bei der Beratung Probleme gegeben, hier Endpunkte zu definieren und zu benennen, weil es nicht das klassische Setting ist, das ist klar. Meine erste Frage geht an unsere beiden Kliniker, an Herrn Vogl und Herrn Hamm. Sie haben das gerade adressiert, Herr Kaufmann, aber es wäre interessant, das von den beiden Klinikern zu hören. Wie sehen Sie das Risiko der auftretenden Nebenwirkungen, insbesondere der von Ihnen erwähnten nephrogenen systemischen Fibrose und der Ablagerungen im Rahmen von MRT-Untersuchungen – und da füge ich jetzt hinzu – im Vergleich zu den anderen zur Verfügung stehenden diagnostischen Therapeutika? Von Herrn Kaufmann wurde darauf hingewiesen, dass jedenfalls der pharmazeutische Unternehmer zwar beides als relevant ansieht, aber sagt, wir haben es hier mit einer deutlich niedrigeren Dosis, die notwendig ist, zu tun, und diese Ablagerungsproblematik sehen wir auch bei allen vergleichbaren Präparaten. Vielleicht können Sie, Herr Professor Hamm oder Herr Professor Vogl, uns in diese Welt der MRT-Diagnostika mitnehmen.

Wenn es Recht ist, möchte ich anfangen. Die Situation mit der Gadolinium-Kontrastmittel-Applikation ist die: Die Ablagerung kann im Prinzip nach der ersten Dosis prinzipiell bei jedem Patienten auftreten. In der Regel tritt sie aber erst nach mehreren Applikationen und bei Patienten auf, die prädisponiert sind, zum Beispiel Patienten mit Diabetes und Niereninsuffizienz. Wenn ich das neue Kontrastmittel mit der halben Gadolinium-Dosis zur Verfügung hätte, würde ich im Prinzip komplett umstellen. Warum würde ich das machen? Das haben wir in der Vergangenheit bei den linearen und den makrozyklischen Kontrastmitteln gesehen. Das Gadolinium ist aus den linearen Kontrastmitteln eher herausgelöst worden, als aus den makrozyklischen. Inzwischen verwendet jeder aus Sicherheitsaspekten mehr oder weniger ausschließlich die makrozyklischen. Der Kontrast war damals auch eher ähnlich. Zur Reduktion und der Gefahrenminderung einer nephrogenen systemischen Fibrose wird man auf jeden Fall zu der geringstmöglichen Gadolinium-Dosis wechseln, bei gleicher Bildqualität, das hat Herr Kaufmann ausgeführt. Wir kennen diese Bilder. Die Bildqualität ist nicht unterlegen, sie ist identisch zu den anderen makrozyklischen Kontrastmitteln. Wenn man die Option hätte, würde man auf jeden Fall die geringste verfügbare Gadolinium-Dosis geben, insbesondere bei Hochrisikopatienten. Das sind Patienten mit Niereninsuffizienz, mit Diabetes und solche, die immer wieder eine kontrastmittelgestützte MRT bekommen, wie zum Beispiel Patienten mit Multipler Sklerose oder Hochrisikomammakarzinom-Patientinnen. Die bekommen ab 25 in der Regel eine MR einmal im Jahr. Da wäre man wirklich sehr froh, wenn man eine geringstmögliche Kontrastmittel-Applikation von Gadolinium geben kann. Ich fasse mich kurz, wenn Fragen sind, stehe ich gerne zur Verfügung.

Danke schön, Herr Professor Hamm. – Ich habe jetzt eine Wortmeldung von Michael Uder vom Universitätsklinikum Erlangen.

Ich will bekräftigen, was Herr Hamm gesagt hat und noch einen kleinen Aspekt hinzufügen. Wir haben eine große Gruppe von Patienten, die immer und immer wieder MR-Untersuchungen brauchen. Es gibt in dieser Gruppe von Patienten nicht wenige, die über die Pressemeldungen über Ablagerungen extrem verunsichert sind. Es gibt immer wieder Patienten, die große gesundheitliche Risiken, Nachteile in Kauf nehmen und auf die Kontrastmittelgabe verzichten, weil sie Angst haben. Wir wären sehr dankbar, wenn wir eine Alternative hätten, die mit weniger Gadolinium auskäme.

Danke schön.

Darf ich noch einen Aspekt einbringen? Vogl, ich bin der Bernd Hamm aus Frankfurt. Man kann das sehr unterstützen. Ich denke, was wichtig ist, gerade im direkten Umgang mit den Patienten, erleben wir im Moment, gerade im Bereich Mamma-, aber auch im Bereich von gynäkologischen Tumoren, dass die Frauen so verunsichert sind, vor allem Frauen, dass sie auf das Gadolinium verzichten. Das ist bei der weiblichen Brust eine große Katastrophe. Ein weiterer Aspekt, der wichtig ist: Ich vertrete hier in Hessen auch den Gewässerschutz, Bodenschutz, Naturschutz. Dort ist es ein großes Thema. Es gibt das Hessische Ried. Dort sind Gadolinium-Ablagerungen ein großes Thema. Es gibt hier erste Untersuchungen zu Bodenproben. Auch hier hätten wir mit dieser neuen Substanz die Möglichkeit, die Belastung der Umwelt durch Gadolinium, ein Schwermetall, das schwer abbaubar ist, zu reduzieren. Das ist ein wichtiger, vielleicht nicht für den Patienten so entscheidender, aber doch ein ganz entscheidender Aspekt, der auch im Bereich Bodenschutz, Naturschutz eine Rolle spielt.

Herzlichen Dank, Herr Professor Vogl und Herr Professor Uder. – Gibt es Fragen der Bänke? – Frau Schiller vom GKV-SV, bitte schön.

Ich würde gleich bei dem Gesagten nachhaken. Die Experten und Fachgesellschaften haben in den Stellungnahmen ausgeführt, dass die Dosierung ein entscheidender Vorteil ist, der berücksichtigt werden sollte. Wenn man Ihren Ausführungen lauscht, könnte man davon ausgehen, dass die EMA direkt die Anwendungsgebiete der anderen gadoliniumhaltigen Kontrastmittel prüfen und einschränken müsste. Meine Frage an die Fachgesellschaft und vielleicht auch den weiteren Kreis der Experten ist, ob Sie hier Ihre allgemeingültigen Empfehlungen dahin gehend anpassen werden, dass auf Basis der Daten, die hier vorliegen, nur noch das neue Arzneimittel zu verwenden ist, während die höherdosierten Alternativen nur noch in Ausnahmefällen eingesetzt werden dürfen; denn wenn man den EMA-Bericht liest, sieht man hier in Abgrenzung dazu, dass die EMA klar sagt, dass das Sicherheitsdatenpaket wirklich nur die Kurzzeitbeurteilung erlaubt. Gerade zu den langfristigen Punkten wie die Inzidenzen für NSF oder diese Gadolinium-Ablagerungen, die hier als Vorteil herausgestellt werden, wurde nichts gezeigt.

Danke schön, Frau Schiller. – Wer möchte dazu etwas sagen?

Ich könnte dazu einen kurzen Aspekt einbringen.

Bitte schön, Herr Vogel.

Herr Hamm hat das schon formuliert. Ich denke, für die Patientinnen und Patienten, die repetitiv, also immer wieder, diese Untersuchungen brauchen, könnte man das sicher in so eine Richtung bewegen. Für den gelegentlichen Einsatz ist es sicher schwierig, das festzuhalten. Für die jungen Patientinnen, die bei der Brust bei den Vorsorgeuntersuchungen sehr häufig Gadolinium bekommen, wäre das ein Aspekt, den man in Zukunft prüfen muss. Aber ich denke, das ist vielleicht noch ein wenig zu früh.

Danke schön, Herr Professor Vogl. – Herr Hamm und Herr Uder, Ergänzungen dazu?

Ja, gerne Ergänzungen: auf jeden Fall bei Patienten mit Niereninsuffizienz und Patienten mit Diabetes. Bei denen tritt diese nephrogene systemische Fibrose häufiger auf. Auf Ihre Frage, ob die EMA gezwungen ist, das zu ändern: Die EMA hat die generelle Richtlinie herausgegeben, man soll die geringstmögliche Gadolinium-Dosis verabreichen. Die EMA ist für Europa zuständig. Wir reden gerade über Deutschland. Die EMA muss Europa im Blick haben. Ich weiß nicht, ob das neue Kontrastmittel europaweit zugelassen ist. Die EMA würde nichts dafür tun, zu sagen, eine bestimmte Substanz darf nur noch gegeben werden. Aber die Empfehlung der geringstmöglichen Gadolinium-Dosis ist sehr weitreichend.

Danke schön, Herr Professor Hamm. – Herr Professor Uder, Ergänzung?

Ich möchte das bekräftigen, in der Tat die niedrigste Dosierung, die wir verwenden können. Bei Patienten, die über die nächsten 30 Jahre jedes Jahr ein MR bekommen, kommen relevante Mengen zusammen.

Danke schön. – Frau Schiller, ist Ihre Frage beantwortet, Nachfrage, weitere Frage?

Ja, diese Frage ist insoweit beantwortet. Ich habe noch eine Frage an den pU. Der hat sich darauf gestützt, dass diese geringere Dosierung der entscheidende Vorteil ist. Die Frage, die wir uns gestellt haben, ist, warum der pU die vom IQWiG dargestellte Möglichkeit der Konkordanz-Fragestellung nicht aufbereitet hat, nicht in diese Richtung gegangen ist und versucht hat, diese Vorteile zu zeigen. Man hätte denken können, ob man gerade für diese Risikogruppen, die von den Experten angesprochen wurden, nicht in einer Studie oder über andere Daten, die nicht diese Crossover-RCT sind, diesen direkten patientenrelevanten Vorteil hätte zeigen, sich in diese Richtung bemühen können. In anderen Indikationen ist es so, wenn dort nicht Unterlegenheitsstudien vorgelegt werden, lässt sich daraus kein Zusatznutzen oder kein Vorteil zeigen, sondern nur Nichtunterlegenheit. Das ist nicht nur auf ein Diagnostikum bezogen. Noch einmal ganz explizit: Warum wurde die Konkordanz-Fragestellung nicht aufbereitet? Wo ist der Beleg, dass das Produkt diese langfristigen UE weniger macht?