Oral hearing: Etrasimod (Colitis ulcerosa, ≥ 16 Jahre)

Guten Morgen, meine sehr geehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses. Mein Name ist Petra Nies. Ich leite die Abteilung Arzneimittel bei der Geschäftsstelle des Gemeinsamen Bundesausschusses und vertrete Herrn Hecken in dieser Anhörung. Wir beginnen mit Etrasimod zur Behandlung von Patienten ab 16 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa. Stellungnahmen haben eingereicht: der pharmazeutische Unternehmer Pfizer Pharma, die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft und vonseiten der Fachgesellschaften die Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs-und Stoffwechselkrankheiten sowie die Gesellschaft für Pädiatrische Gastroenterologie und Ernährung. Weitere Einzelstellungnehmer sind Professor Dr. Ehehalt und Frau Professor Dr. Dr. Blumenstein. Wir haben auch Stellungnahmen weiterer pharmazeutischer Unternehmer erhalten, einmal von der Firma Böhringer Ingelheim, von Galapagos Biopharma, von MSD, AbbVie, Dr. Falk Pharma, Lilly und Bristol-Myers Squibb. Auch der vfa hat sich an diesem Anhörungsverfahren beteiligt. Ich gehe nun die Liste der angemeldeten Teilnehmer für die Anhörung durch: Vonseiten Pfizer Pharma müssten anwesend sein: Frau Schmitter, Frau Hänsel, Herr Meng und Frau Kulchytska, für die Praxis für Gastroenterologie, Am Facharztzentrum in Heidelberg Nord FAZN Herr Professor Dr. Ehehalt – nicht anwesend –, für die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft Herr Professor Dr. Rascher, für die Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) und die Gesellschaft für Pädiatrische Gastroenterologie und Ernährung (GPGE) Herr Professor Dr. Bachmann, für Galapagos Biopharma Germany Frau Schmitz und Herr Batra, für MSD Sharp & Dohme Herr Dykukha, für AbbVie Deutschland Herr Kinzebach und Frau Lux, für die Firma Dr. Falk Pharma Herr Klein und Herr Erschig, für Lilly Deutschland Frau Glatte und Herr Rösemann, für Bristol-Myers Squibb Frau Rieder und Herr Altmann sowie für den vfa Herr Bussilliat. Ist sonst noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pU die Möglichkeit, ein Eingangsstatement abzugeben. Wer möchte das von Ihnen tun?

Das mache ich.

Vielen Dank, Frau Schmitter. Bitte.

Sehr geehrte Damen und Herren! Zunächst möchte ich Ihnen meine Kolleginnen und Kollegen vorstellen, die heute mit mir anwesend sind: Dr. Thomas Meng leitet bei Pfizer die Abteilung Medizin für chronisch entzündliche Erkrankungen. Dr. Natalia Kulchytska ist in der Abteilung Medizin für Etrasimod zuständig. Ivonne Hänsel hat die Erstellung des Nutzendossiers zur Etrasimod verantwortet. Mein Name ist Sarah Schmitter, ich leite bei Pfizer die Abteilung, die unter anderem für alle Projekte im Zusammenhang mit der Nutzenbewertung verantwortlich ist. Ich werde nun auf die wichtigsten Punkte zur Nutzenbewertung von Etrasimod in der Indikation Behandlung von Patienten ab 16 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa eingehen, die auf eine konventionelle Therapie oder ein Biologikum unzureichend oder gar nicht angesprochen haben oder diese nicht vertragen. Wir sind davon überzeugt, dass bei der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie das Alter sowie die aktuelle Versorgung der Colitis ulcerosa in Deutschland berücksichtigt werden müssen. Dies ist bei der aktuell benannten zweckmäßigen Vergleichstherapie nicht gegeben. Wie kann dies erreicht werden? Erstens. Es ist wichtig, bei der Behandlung zwischen Jugendlichen und Erwachsenen zu unterscheiden. Dies zeigt sich daran, dass spezifische Leitlinien zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen verfügbar sind. Daher ist neben der Vorbehandlung bei der Festlegung der Patientenpopulation abzugrenzen, ob es sich um jugendliche oder erwachsene Patientinnen und Patienten mit Colitis ulcerosa handelt. Somit ergeben sich vier anstatt zwei Teilpopulationen. Zweitens. Die S3-Leitlinie Colitis ulcerosa wurde im Januar dieses Jahres aktualisiert. Der Grund dafür waren die Publikationen der Studienergebnisse zu Mirikizumab und Upadacitinib sowie deren Zulassung. Dies macht die Bedeutung der Wirkstoffe in der Versorgung von Patientinnen und Patienten mit Colitis ulcerosa deutlich. Daher sind Mirikizumab und Upadacitinib als weitere mögliche zweckmäßige Vergleichstherapien in den Patientenpopulationen der Erwachsenen zu benennen: Mirikizumab nach konventioneller Therapie sowie Mirikizumab und Upadacitinib nach einem Biologikum. Ein weiterer relevanter Punkt ist die überholte Verteilung der Patientinnen und Patienten auf die Teilpopulationen. Die Therapie der Colitis ulcerosa befindet sich seit einigen Jahren im ständigen Wandel. Dies zeigt sich daran, dass die Colitis ulcerosa-S3-Leitlinie seit 2018 jährlich aktualisiert wird. Sechs Wirkstoffe inklusive Etrasimod wurden seit 2018 neu in dieser Indikation zugelassen. Daher zeigen die Ergebnisse einer aktuellen Sekundärdatenanalyse einen deutlich höheren Anteil an Patientinnen und Patienten, die auf ein Biologikum unzureichend oder gar nicht angesprochen haben oder dieses nicht vertragen – im Vergleich zu den G-BA-Beschlüssen in dieser Indikation. Diese aktuellen Entwicklungen sollten sowohl bei der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie als auch bei der Verteilung der Patientinnen und Patienten auf die Teilpopulationen berücksichtigt werden. Uns ist bewusst, dass keine Evidenz vorliegt, die nach den Anforderungen der Nutzenbewertung geeignet ist, einen Zusatznutzen abzuleiten. Zugleich ist Etrasimod für alle Patientinnen und Patienten ab 16 Jahren eine wichtige Therapieoption. Die Gründe dafür wird Ihnen nun Herr Dr. Meng erläutern.

Vielen Dank, Sarah. – Sehr geehrte Damen und Herren! Sehr geehrte Frau Vorsitzende! Colitis ulcerosa und isolierte Proktitis sind chronisch entzündliche Darmerkrankungen, die zu erheblicher Morbidität führen und die Lebensqualität beeinträchtigen. Während Colitis ulcerosa den Dickdarm betrifft, handelt es sich bei der isolierten Proktitis um eine Entzündung der Rektumschleimhaut. Chronisch entzündliche Darmerkrankungen treten häufig in der dynamischen Lebensphase zwischen 15 und 35 Jahren auf, einer Zeit, in der junge Menschen aktiv im Berufsleben stehen oder sich in Ausbildung befinden und an Familienplanung denken. Trotz der Herausforderungen, die diese Krankheit mit sich bringt, streben die Betroffenen danach, einen möglichst unbeschwerten Alltag zu führen. Chronisch entzündliche Darmerkrankungen sind mit gastrointestinalen Symptomen wie Stuhlinkontinenz und Fatigue verbunden. Viele chronisch entzündliche Darmpatienten sind unzufrieden mit ihrem Körperbild, was oft mit der Krankheitsaktivität und Steroidbehandlung zusammenhängt. Diese Faktoren beeinträchtigen die Lebensqualität erheblich. Über 80 Prozent der Patienten berichten von erheblicher Erschöpfung, Schlafstörungen, Kraftverlust und Schmerzen. Die Krankheit verläuft in Schüben und ist oft mit irreversiblen Darmschäden verbunden. Dies führt zu einer kontinuierlichen Verschlechterung des Gesundheitszustands der Patienten. In Europa entscheiden sich bis zu 27 Prozent der Patienten für die operative Entfernung des gesamten Dickdarms. Diese Symptome beeinflussen viele Lebensbereiche, darunter die psychische Gesundheit wie Depression, die körperliche Gesundheit, das Sexualleben und die sozialen Beziehungen. Dadurch wird die Lebensqualität erheblich beeinträchtigt. Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Colitis ulcerosa weisen im Vergleich zur allgemeinen Bevölkerung ein doppelt so hohes Risiko für die Entwicklung von kolorektalen Karzinomen auf. Trotz der Verfügbarkeit neuer Therapien für Colitis ulcerosa besteht weiterhin ein großer Bedarf an zusätzlichen Behandlungsoptionen. Warum ist das so? Dies liegt daran, dass die angestrebten therapeutischen Ziele bei der Behandlung von Colitis ulcerosa und isolierter Proktitis noch nicht vollständig erreicht wurden. Etwa 80 Prozent der Patienten zeigen innerhalb von zwölf Monaten nach der Erstbehandlung kein ausreichendes Ansprechen. Auch führt das dazu, dass die Dosis erhöht oder das Medikament gewechselt werden muss. Dies gilt besonders für Biologika, da gegen sie neutralisierende Antikörper gebildet werden können. Insbesondere bei Jugendlichen ab 16 Jahren besteht in Deutschland eine Versorgungslücke, da bisher nur wenige Medikamente zugelassen sind. Warum sind wir davon überzeugt, dass Etrasimod einen sinnvollen Platz in der Behandlung von Colitis ulcerosa einnehmen wird? Etrasimod ist ein Medikament, das kürzlich in der Europäischen Union zur Behandlung von Patienten ab 16 Jahren mit Colitis ulcerosa zugelassen wurde. Wenn konventionelle Behandlungsoptionen nicht wirken, ist Etrasimod die einzige nicht biologische Erst- und Zweitlinientherapie, die auch für Colitis ulcerosa-Patienten ab 16 Jahren zugelassen ist. Es ist die einzige innovative Therapie, die in Studien eine nachgewiesene klinische Wirksamkeit bei isolierter Proktitis gezeigt hat. Etrasimod wird einmal täglich oral in einer konstanten Dosis von zwei Milligramm eingenommen, ohne dass eine Dosisanpassung oder eine Titration erforderlich ist. Es hat eine kurze Halbwertszeit und bietet ein günstiges Langzeitsicherheitsprofil. Die Zulassungsstudien ELEVATE UC 52 und ELEVATE UC 12 wurden unter Anwendung eines placebokontrollierten Ansatzes durchgeführt und nutzten ein Treat-Through-Design in ihrer methodischen Ausführung. Das Treat-Through-Design spiegelt die reale Behandlungspraxis wider, indem nach der Induktionsphase in der Studie keine erneute Zufallszuweisung, eine Rerandomisierung der Studienteilnehmer, der Patienten mit klinischem Ansprechen durchgeführt wurde. Diese Studien zeigten eine deutliche Verbesserung der klinischen und histologischendoskopischen Remissionsraten. Auch benötigen die Patienten keine Steroide mehr, um Entzündungsspitzen abzufangen. Dadurch wird die zusätzliche Belastung der Patienten mit steroidtypischen Nebenwirkungen vermieden. Die steroidfreie Remission ist das primäre Therapieziel in den Leitlinien und daher als Wirksamkeitsendpunkt besonders hervorzuheben. Alle Patienten, die mit Biologika oder Januskinase-Inhibitoren vorbehandelt sind, zeigen unter Etrasimod eine hohe Ansprechrate. Die Stuhlfrequenz normalisiert sich bis zum dritten Tag, begleitet von einer Reduzierung rektaler Blutungen und Bauchschmerzen. In den Zulassungsstudien berichteten 41 Prozent der Patientinnen und Patienten, dass sie zu Woche 52 eine deutliche Besserung des imperativen Stuhldrangs verspürten. Die Behandlung von Colitis ulcerosa stellt entsprechend komplexe Herausforderungen dar, die den Bedarf an zusätzlichen therapeutischen Alternativen wie Etrasimod unterstreichen. Etrasimod hat die bemerkenswerte Fähigkeit, die Beschwerden von Colitis ulcerosa rasch zu mildern, was für Patienten, die unter akuten Schüben leiden, von unschätzbarem Wert ist. Darüber hinaus zeigt es eine langfristige Wirkung und ein akzeptables Sicherheitsprofil, was es zu einer attraktiven Option für die langfristige Behandlung von Colitis ulcerosa macht. Als orale Therapie mit kontinuierlicher Dosierung ist es praktisch in der Anwendung. Dies führt zu einer breiteren Akzeptanz. Es trägt auch dazu bei, eine Krankheitsremission zu erreichen und aufrechtzuerhalten, ohne den langfristigen Einsatz von Kortikosteroiden. Dies ist ein zentrales Therapieziel bei Colitis ulcerosa. Abschließend bietet Etrasimod mit seinem neuartigen Wirkmechanismus eine Lösung, die eine Versorgungslücke bei Patienten einschließlich Jugendlichen ab 16 Jahren ausfüllt. Daher stellt Etrasimod eine wertvolle Ergänzung zu den bestehenden Behandlungsmöglichkeiten für Colitis ulcerosa dar. – Damit endet mein Eingangsstatement, und wir stehen Ihnen für Fragen, Kommentare und Anmerkungen gerne zur Verfügung.

Vielen Dank, Frau Schmitter und Herr Meng. Sie haben die Frage der Colitis ulcerosa-Behandlung speziell bei Jugendlichen angesprochen. In diese Richtung zielt auch meine erste Frage an die Kliniker. Wie werden in der klinischen Praxis Personen mit mittelschwerer bis schwerer Colitis ulcerosa behandelt, die auf eine konventionelle Therapie oder eine Biologikabehandlung unzureichend angesprochen haben, und speziell, welche Therapieoptionen kommen für Jugendliche zur Anwendung? Wer möchte dazu etwas sagen? – Herr Bachmann, Sie haben sich entstummt. Dann dürfen Sie gleich loslegen.

Tatsächlich habe ich die Stellungnahme mit zwei Kollegen der pädiatrischen Gastroenterologie angefertigt, Herrn Däbritz und Herrn de Laffolie, die leider nicht teilnehmen können, sich aber letztlich so geäußert haben, dass da Azathioprin, Infliximab, Adalimumab zur Verfügung stehen. Dann ist man, was den Zulassungsrahmen angeht, an der Stelle, dass man individuelle Genehmigungen der Kostenträger einholen müsste, um andere Therapeutika in der Dauertherapie einsetzen zu können. Die Basistherapie 5-ASA-Präparate, enterale Ernährung und Steroidpräparate stehen natürlich auch zur Verfügung.

Vielen Dank. Herr Rascher, von Ihnen dazu noch eine Ergänzung?

Nein, dem kann man nur zustimmen, dass in der pädiatrischen Gastroenterologie oder für die pädiatrischen Patienten weniger Wirkstoffe zugelassen sind als bei den Erwachsenen. Insgesamt ist die Wirksamkeit der vorhandenen Medikamente nicht befriedigend. Das gilt auch für Etrasimod. Wir haben nach einem Jahr 32 Prozent Remission. Das ist so gut und so schlecht wie alle anderen Medikamente, die wir zur Verfügung haben.

Vielen Dank, Herr Rascher. – Gibt es Fragen? Dann gerne mit einem X melden. Frau Sander hat sich als Erste gemeldet.

Ich würde, glaube ich, Frau Reuter den Vortritt geben. Danke schön.

Gerne. Dann Frau Reuter, bitte.

Vielen Dank. Ich würde gerne an die Frage anknüpfen und die Kliniker fragen, ob sich der Erkrankungsverlauf bei den Jugendlichen und den Erwachsenen unterscheidet.

Herr Rascher oder Herr Bachmann, wer möchte dazu etwas sagen?

Weil zwischen der Erwachsenengastroenterologie und der pädiatrischen Gastroenterologie eine gewisse Trennung stattfindet, tue ich mich etwas schwer, das direkt zu vergleichen. Ich glaube nicht, dass ich dazu jetzt gut Stellung nehmen kann. Klar, wir sehen auch hin und wieder minderjährige Patienten, die zwischen 16 und 18 Jahren alt sind, aber das ist eher selten. Aus der Literatur kann ich dazu auch keine klaren Angaben machen. Ich würde annehmen, dass es keine harte Grenze gibt und dass die fast Erwachsenen im Prinzip einen ähnlichen Verlauf zeigen wie die Erwachsenen.

Vielen Dank, Herr Bachmann. – Herr Rascher, bitte.

Von pädiatrischer Seite ist es so, dass das eine Erkrankung ist, die bei Erwachsenen viel häufiger ist, aber bei Jugendlichen beginnt. Ich sehe wie Herr Bachmann keinen großen Unterschied im Verlauf. Die Krankheit verläuft schubweise, und die schwerwiegenden Verläufe sind wirklich das Problem. Die leichten, also die Formen, die man mit ASA oder mit Diät behandeln kann, sind leicht zu behandeln, aber die schwerwiegenden Fälle machen das Problem aus und werden in die Erwachsenenmedizin transferiert.

Vielen Dank. – Frau Sander, möchten Sie jetzt fragen oder auch Frau Göppel den Vortritt lassen?

Wenn Frau Göppel noch zu den pädiatrischen Indikationen etwas fragen möchte, würde ich auch Frau Göppel den Vortritt lassen.

Meine Frage hat sich übrig. Vielen Dank. Die hat Frau Reuter gestellt, und wir nehmen die Antwort zur Kenntnis. Danke.