Oral hearing: Abrocitinib (Neues Anwendungsgebiet: Atopische Dermatitis, ≥ 12 bis < 18 Jahre)

Einen schönen guten Morgen, meine Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschusses Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Es ist Montag, Anhörungstag, und ich begrüße Sie herzlich dazu. Mein Name ist Jörg Niemann. Ich bin stellvertretendes unparteiisches Mitglied im Gemeinsamen Bundesausschuss und stellvertretender Vorsitzender des Unterausschusses Arzneimittel. Ich vertrete heute Herrn Professor Hecken. Unsere heutige Anhörung bezieht sich auf die Nutzenbewertung des Wirkstoffes Abrocitinib. Die Anwendung ist die Behandlung von mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis bei Jugendlichen ab zwölf Jahren. Basis sind die Dossierbewertung des IQWiG und das zugrunde liegende Dossier des pharmazeutischen Unternehmers. Eingegangene schriftliche Stellungnahmen sind erfolgt vom pharmazeutischen Unternehmer, der Firma Pfizer Pharma GmbH, von den Fachgesellschaften von der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft, DDG, und der Deutschen Gesellschaft für Allergologie und Klinische Immunologie, DGAKI, sowie Herrn Professor Doktor Diamant Thaçi als Einzelsachverständiger. Es wurde eine gemeinsame Stellungnahme abgegeben. Weitere pharmazeutische Unternehmer, die Stellungnahmen abgegeben haben, sind LEO Pharma, Almirall Hermal GmbH sowie Sanofi-Aventis Deutschland GmbH. Von den Verbänden hat der vfa, der Verband Forschender Arzneimittelhersteller, Stellung bezogen. Wie immer bei unseren Anhörungen wird ein Wortprotokoll geführt. Dazu muss ich zunächst die Anwesenheit feststellen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Pfizer Pharma GmbH müssten anwesend sein: Herr Dr. Arakelyan, Frau Dr. Plenske, Frau Genet und Frau Schmitter, für die Deutsche Dermatologische Gesellschaft (DDG) Herr Prof. Dr. Augustin – er ist noch nicht da – und Herr Dr. von Kiedrowski, für die Deutsche Gesellschaft für Allergologie und Klinische Immunologie (DGAKI) Herr Prof. Dr. Werfel, für LEO Pharma Frau Dr. Link und Frau Koch, für Almirall Hermal GmbH Herr Dr. Diemert, für Sanofi-Aventis Frau Dr. Henke und Frau Gebhard sowie für den Verband forschender Arzneimittelhersteller Herr Dr. Rasch. – Ich höre gerade, Herr Professor Augustin hat sich auch zugeschaltet. Zunächst erhält der pharmazeutische Unternehmer Gelegenheit, einzuführen. Danach treten wir in die Frage-und-Antwort-Runde ein. Wer macht das für den pharmazeutischen Unternehmer?

Ich mache das.

Bitte, dann beginnen Sie.

Sehr geehrte Damen und Herren! Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Zunächst möchte ich Ihnen meine Kolleginnen und Kollegen, die heute mit mir anwesend sind, vorstellen. Dr. Astrid Genet hat die Erstellung des Nutzendossiers zu Abrocitinib verantwortet. Dr. Anja Plenske und Dr. Karen Arakelyan sind in der Abteilung Medizin für Abrocitinib zuständig. Mein Name ist Sarah Schmitter, und ich leite bei Pfizer die Abteilung, die unter anderem für alle Projekte im Zusammenhang mit der Nutzenbewertung verantwortlich ist. Ich werde zunächst die klinische Relevanz von Abrocitinib bei der Behandlung von mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis bei Jugendlichen ab einem Alter von zwölf Jahren, die für eine systemische Therapie infrage kommen, darstellen. Anschließend gehe ich auf die wichtigsten Punkte zur Nutzenbewertung von Abrocitinib in dieser Indikation ein. Was heißt es für Jugendliche, an atopischer Dermatitis erkrankt zu sein? Die atopische Dermatitis ist eine chronische entzündliche Hauterkrankung. Betroffene Patientinnen und Patienten haben eine trockene und entzündliche Haut mit schuppenden und/oder nässenden Ekzemen an unterschiedlichen Körperstellen. Viele Patientinnen und Patienten berichten von einem teils unerträglichen Juckreiz und Schmerzen durch die Läsionen. Der Juckreiz kann tagsüber auftreten und sich in der Nacht verschlimmern, was zu Schlafstörungen führt. In der Folge kann es bei den Jugendlichen zu Tagesmüdigkeit, vermehrten Fehltagen und schlechten Schulleistungen kommen. Die sichtbaren Hautläsionen und der Juckreiz durch die atopische Dermatitis beeinträchtigen die Alltags- und Freizeitaktivitäten sowie die sozialen Interaktionen der Jugendlichen, insbesondere in dieser prägenden Lebensphase massiv. Patientinnen und Patienten mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis haben zudem aufgrund der Stigmatisierung durch die sichtbaren Hautläsionen ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung psychischer Erkrankungen, einschließlich Angstzuständen und Depressionen. Insgesamt ist die Lebensqualität der Jugendlichen deutlich beeinträchtigt, und die Familien von Erkrankten haben einen hohen Leidensdruck. Welchen Stellenwert hat Abrocitinib in der aktuellen Behandlung von Jugendlichen? Die atopische Dermatitis ist eine chronische rezidivierende Erkrankung. Daher gibt es trotz der in den letzten Jahren zugelassenen Optionen weiterhin einen Bedarf an wirksamen Therapien, die die Symptomatik der Erkrankung lindern und die Lebensqualität verbessern. Insbesondere bei Jugendlichen sollten Therapien dauerhaft gegeben werden können und zu einer hohen Therapie-Adhärenz beitragen. Die Voraussetzungen dafür sind ein gutes Sicherheitsprofil, eine einfache Handhabbarkeit und nicht zuletzt eine Wirksamkeit, die sowohl das Erkrankungsbild als auch die Lebensqualität verbessert. Mit Abrocitinib ist ein weiterer JAK1-Inhibitor für die Behandlung der Jugendlichen mit atopischer Dermatitis verfügbar. Abrocitinib zeichnet sich durch einen schnellen Wirkeintritt, eine rasche und anhaltende Linderung des Juckreizes sowie eine Verbesserung des Hautbildes und der Lebensqualität aus. Sowohl für jugendliche als auch erwachsene Patientinnen und Patienten konnten eine langfristige Krankheitskontrolle und ein vorhersehbares und beherrschbares Sicherheitsprofil gezeigt werden. Darüber hinaus lässt sich Abrocitinib aufgrund seiner oralen Darreichungsform einfach einnehmen, was insbesondere bei Jugendlichen eine hohe Therapie-Adhärenz ermöglichen kann. Welche Evidenz liegt für Abrocitinib vor? Die Grundlage für die Zulassung und die aktuelle Zulassungserweiterung von Abrocitinib waren die Studienergebnisse aus dem globalen Entwicklungsprogramm JADE. In den klinischen Studien zeigte sich die Wirksamkeit von Abrocitinib in einer Verbesserung der Krankheitsschwere sowie der Lebensqualität. Darüber hinaus führte die Behandlung mit Abrocitinib zu einer Linderung des Juckreizes, der Schlafstörungen und weiterer Symptome der atopischen Dermatitis sowie der Angstzustände und Depressionen. Mit der Studie JADE DARE liegt eine direktvergleichende Studie zur kontinuierlichen systemischen Therapie mit Abrocitinib gegenüber Dupilumab vor. Abrocitinib zeigt in dieser Studie bei erwachsenen Patientinnen und Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Dermatitis eine gute Wirksamkeit und ein mit Dupilumab vergleichbares Sicherheitsprofil. Durch Abrocitinib wird der quälende Juckreiz bereits an Tag 2 signifikant schneller im Vergleich zur Behandlung mit Dupilumab gesenkt. Aufgrund des guten Nutzen-Risiko-Profils wird in der Leitlinie eine starke Empfehlung für Abrocitinib ausgesprochen. In der Studie JADE TEEN konnte ebenso für jugendliche Patientinnen und Patienten ab 12 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis gezeigt werden, dass Abrocitinib in Kombination mit topischer Therapie eine wirksame und sichere Therapieoption ist. In der Studie JADE EXTEND konnte für die Jugendlichen eine klinisch bedeutsame Langzeiteffektivität über einen Zeitraum von bis zu 22 Monaten gezeigt werden. Insgesamt ist das Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil für Abrocitinib bei Erwachsenen und Jugendlichen über alle Studien hinweg konsistent. Was ist relevant im Hinblick auf die aktuelle Nutzenbewertung von Abrocitinib? Die Grundlage für die Bestimmung des Zusatznutzens von Abrocitinib gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Dupilumab ist ein Evidenztransfer. Dieser ist notwendig, da für die jugendlichen Patientinnen und Patienten die placebokontrollierte Studie JADE TEEN mit einer Behandlungsdauer von 12 Wochen vorliegt. Es wurden die Ergebnisse der erwachsenen Patientinnen und Patienten aus der Studie Jade DARE auf die Zielpopulation der Jugendlichen ab einem Alter von 12 Jahren übertragen. Aufgrund der Ergebnisse der Studie Jade DARE wurde im Rahmen der Nutzenbewertung für Erwachsene mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis im Juli 2022 ein Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen von Abrocitinib gegenüber Dupilumab festgestellt. Die Voraussetzungen für einen Evidenztransfer sind eine hinreichende Ähnlichkeit der Pathogenese und des Krankheitsbildes, eine identische Intervention und zweckmäßige Vergleichstherapie, das Fehlen von Effektmodifikationen durch das Alter in der Studie JADE DARE sowie überwiegend hinreichend große und konsistente Effekte in der Studie JADE TEEN. Alle diese Voraussetzungen sind erfüllt. Die statistisch signifikanten Unterschiede zugunsten von Abrocitinib bei der Remission der patientenberichteten-Symptomatik waren die Grundlage für die Ableitung des beträchtlichen Zusatznutzens von Abrocitinib bei den Erwachsenen. Die Ergebnisse für die entsprechenden Endpunkte in den Studien JADE DARE und JADE TEEN sind zu Woche 12 statistisch vergleichbar. Die Pathogenese und das Krankheitsbild der atopischen Dermatitis sind bei Erwachsenen und Jugendlichen vergleichbar. Somit kann davon ausgegangen werden, dass der Behandlungseffekt lange anhält und die Ergebnisse der Studie JADE DARE zur Beurteilung des Zusatznutzens auch bei den Jugendlichen herangezogen werden können. Insgesamt sehen wir daher aufgrund der Ergebnisse des Evidenztransfers einen Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen von Abrocitinib gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Dupilumab bei Jugendlichen ab 12 Jahren. – Vielen Dank.

Vielen Dank, Frau Schmitter. Ich hätte eingangs zwei Fragen. Zunächst eine Frage an die Kliniker: Werden die Jugendlichen regelhaft eher mit 100 oder 200 Milligramm Abrocitinib behandelt? Anhand welcher Kriterien erfolgt die Dosierungsentscheidung? Eine weitere Frage an den pharmazeutischen Unternehmer: Bei früheren Verfahren im Anwendungsgebiet wurde für die Übertragung der Evidenz von Erwachsenen auf Jugendliche ein eingeschränktes Altersstratum, nämlich zwischen 18 und 40 Jahren, gewählt. Weshalb wurden für dieses Verfahren keine entsprechend aufbereiteten Daten vorgelegt? – Wer möchte? – Zunächst Frau Genet, bitte.

Ja, ich möchte die zweite Frage beantworten. Es gibt bei Abrocitinib keine Effektmodifikation bei der Studie JADE DARE. Deshalb ist eine Aufteilung der Teilpopulation nicht notwendig. Es steht in dem G-BA-Beschluss, dass es keine Effektmodifikation nach Alter gibt. Deshalb wollten wir das Altersstratum nicht teilen und von daher die Gesamtpopulation behalten.

Vielen Dank, Frau Genet. – Es gibt, glaube ich, eine Nachfrage. Frau Bickel von der KBV, bitte.

Das wundert uns dann doch, weil Sie das Verfahren von Dupilumab gesehen haben. Wir haben damals im Erwachsenenbeschluss auch keine Modifikation des Altersstratums abgebildet. Dennoch hat das IQWiG dieses Altersstratum von 18 bis unter 40 Jahre genommen, um einen Evidenztransfer bei den Jugendlichen zu machen. Das war jetzt das Dupilumab-Verfahren. Ganz nachvollziehen kann ich das noch nicht. Wir haben im Erwachsenenbeschluss Dupilumab auch keine Alterseffektmodifikation gesehen und es trotzdem übertragen. Das ist das eine. Die zweite Frage ist: Warum stratifizieren Sie alle diese Studien nach diesem Altersstratum? Welche Rationale ergibt sich, dass man ein Altersstratum von 18 bis unter 40 Jahre wählt? Ist das eine Vorgabe der EMA, und warum ist das so?

Danke, Frau Bickel. Möchten Sie gleich dazu, Frau Genet?

Wenn ich darf, gerne. Wir wissen, dass es beim Dupilumab so gemacht worden ist, aber wir sehen hier keine Notwendigkeit. Wieso würden wir die Population aufteilen, wenn keine Effektmodifikation vorliegt? Das bedeutet, dass die Effekte bei allen Altersstraten gleich sind. Deshalb macht es vollkommen Sinn, in diesem Kontext die Gesamtpopulation auszuwählen. Das haben wir gemacht. Das ist dann die beste Evidenzlage.

Danke, Frau Genet. Gibt es dazu eine Nachfrage? – Das ist nicht der Fall. Oder haben Sie noch etwas, Frau Bickel?

Ja, ich hatte eine Frage gestellt und die Frage war, warum in den Studien danach stratifiziert wird. Das Postulat ist doch, dass die von 18 bis unter 40-Jährigen den Jugendlichen eher ähneln als die über 40-Jährigen und deshalb ein Evidenztransfer gemacht wird. Dazu noch einmal die Frage: Warum fordert das die EMA, oder warum stratifizieren diese ganzen Studien nach diesem Altersstratum?

Frau Genet, möchten Sie gleich antworten?

Ja, gerne. In der Studie wird nach Alter stratifiziert, um sicherzustellen, dass es keine Effektmodifikationen gibt. Es könnte sein, dass es eine Effektmodifikation nach Alter gibt. Aber es wurde in unserer Studie in JADE DARE festgestellt, dass das nicht der Fall ist, und dass alle Patienten zwischen 18 und über 70 Jahre von der Behandlung mit Abrocitinib gleich profitieren.

Danke schön, Frau Genet. Ich würde dann Herrn Professor Augustin das Wort geben. Sie hatten sich schon auf die Frage an die Kliniker gemeldet. Danke für Ihre Geduld, dann sind Sie jetzt dran.

Vielen Dank. Herr Werfel hat sich übrigens mit Handzeichen gemeldet. Vielleicht kann er nach mir gleich noch sprechen. Ich komme zurück auf die Frage der Anfangsdosis. Da ist es so, dass weitaus die meisten, denke ich, mit 100 Milligramm beginnen. Es ist empfohlen, die Dosis zu wählen, die mit der Aussicht auf therapeutischen Erfolg und die größtmögliche Sicherheit besteht. Wir wissen, dass mit 100 Milligramm ein Großteil gut behandelt werden kann. Wir sind bei den Jugendlichen besonders vorsichtig, obwohl diese im Risikoprofil in der Regel sehr günstig sind und wir keine zusätzlichen Risiken haben. Dafür gibt es eine Checkliste, die wir ebenso wie die Rheumatologen publiziert haben, und hier sind wir auf der sicheren Seite. Trotzdem wird in der Regel mit 100 Milligramm mit hoher Aussicht auf einen therapeutischen Erfolg begonnen.

Vielen Dank, Herr Augustin. – Herr Professor Werfel, möchten Sie das noch ergänzen?

Ja. Grundsätzlich schließe ich mich an. Es gibt noch die Empfehlung, bei den Jugendlichen auf das Gewicht zu schauen. Alle, die weniger als 60 Kilo wiegen, sollten – so steht es in der Fachinformation – mit 100 Milligramm beginnen. Ansonsten würden wir uns nach dem Schweregrad richten. Die, die sehr schwer betroffen sind und schon mehr als 60 Kilo wiegen, würden 200 Milligramm bekommen, die anderen eher 100 Milligramm.

Vielen Dank. – Wir sind bereits in die Fragerunde eingestiegen, die ich jetzt gerne erweitern möchte. Gibt es weitere Fragen an den pharmazeutischen Unternehmer oder unsere Sachverständigen? – Frau Bickel, bitte.

Ich habe eine Frage an den pharmazeutischen Unternehmer. Warum haben Sie dann die 100 Milligramm nicht dargestellt, nur die 200 Milligramm? – Dann hätte ich noch eine Anschlussfrage an die Kliniker.