Oral hearing: Trametinib (malignes Gliom, BRAF-V600E-Mutation, ≥ 1 Jahr, niedriggradig (LGG)/höhergradig (HGG) nach mind. 1 Vortherapie; Kombination mit Dabrafenib)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Es ist Montag, Anhörungstag, und ich begrüße Sie herzlich zu der heutigen Anhörung. Mein Name ist Jörg Niemann. Ich bin stellvertretendes unparteiisches Mitglied im Gemeinsamen Bundesausschuss und stellvertretender Vorsitzender des Unterausschusses Arzneimittel. Ich vertrete Herrn Hecken bei dieser Anhörung. Unsere heutige Anhörung bezieht sich auf die Nutzenbewertung des Wirkstoffes Dabrafenib in Verbindung mit Trametinib. Die Kombination aus diesen Wirkstoffen wird eingesetzt zur Behandlung des malignen Glioms mit einer BRAF-V600E-Mutation ab dem Alter von einem Jahr im Bereich der Low-Grade-Glioma und der High-Grade-Glioma. Hierzu sind schriftliche Stellungnahmen eingegangen vom pharmazeutischen Unternehmer, der Firma Novartis Pharma GmbH, von den Fachgesellschaften von der Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie, GPOH, und als weiteren pharmazeutischer Unternehmern von der Firma Servier Deutschland GmbH sowie vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Wie immer wird bei unseren Anhörungen Wortprotokoll geführt, und ich muss dazu zunächst die Anwesenheit feststellen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Novartis Pharma müssten anwesend sein Frau Dr. Denzer-Lippmann, Frau Gartner-Freyer, Frau Schober und Herr Klein-Hessling, für die Deutsche Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie Herr Professor Dr. Witt und Herr Professor Dr. Kramm, für Servier Deutschland Herr Dr. Weidl sowie für den Verband Forschender Arzneimittelhersteller Herr Dr. Rasch. Zunächst erhält der pharmazeutischen Unternehmer die Gelegenheit, in unsere heutige Anhörung einzuführen. Danach treten wir in die Frage-und-Antwort-Runde ein. Wer trägt für den pharmazeutischen Unternehmer vor?

Ich werde vortragen.

Frau Gartner-Freyer, Sie haben das Wort.

Sehr geehrter Herr Niemann! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für die Einladung zur heutigen Anhörung. Ich darf zuerst das Team von heute vorstellen: Frau Katharina Schober für die medizinischen Fragestellungen, Herr Thomas Klein-Hessling für die statistischen Fragestellungen und Frau Melanie Denzer-Lippmann für Fragen zum Dossier und der Gesundheitsökonomie. Mein Name ist Daniela Gartner-Freier, und ich bin heute die Leitung des Anhörungsteams von Novartis. Sie sagten es bereits eingangs, heute geht es um die beiden Orphan Drugs Dabrafenib mit dem Handelsnamen Finlee zusammen mit Trametinib mit dem Handelsnamen Spexotras. Finlee-Spexotras hat zwei Anwendungsgebiete, wie Sie auch schon sagten. Einmal ist Finlee-Spexotras zugelassen zur Behandlung pädiatrischer Patienten ab einem Alter von einem Jahr mit einem niedriggradig malignen Gliom, auch LGG genannt, mit einer BRAF-V600E-Mutation, die eine systemische Therapie benötigen. Zweitens ist Finlee-Spexotras zugelassen zur Behandlung von pädiatrischen Patienten ab einem Alter von einem Jahr mit einem hochgradig malignen Gliom, auch HGG genannt, mit einer BRAF-V600E-Mutation, die zuvor jedoch mindestens eine Strahlen- und/oder Chemotherapie erhalten haben. Folgende Punkte möchten wir heute aufgreifen: Erstens die Schwere der Erkrankung und die Notwendigkeit einer alternativen Therapieoption beim BRAF-V600E-mutierten HGG und LGG, zweitens die Patientenrelevanz von Tumoransprechen und Progression-Free-Survival, also PFS, in dieser besonderen Situation inklusive der Nachreichung weiterer Analysen zu diesen Endpunkten und drittens den Stellenwert von Dabrafenib/Trametinib als alternative Therapieoption in diesen Anwendungsgebieten. Zunächst zum ersten Punkt: Wir reden hier über eine sehr seltene Erkrankung bei Kindern mit circa 100 Patienten in Deutschland für beide Anwendungsgebiete zusammen. Beim pädiatrischen Gliom handelt es sich um eine extrem seltene, bösartige Erkrankung des zentralen Nervensystems bei Kindern und Jugendlichen. Abhängig vom Malignitätsgrad werden Gliome als niedriggradig und hochgradig maligne eingestuft. Zusätzlich werden die Gliome basierend auf molekulargenetischen Veränderungen klassifiziert. Alle Patienten in den für Finlee-Spexotras zugelassenen Anwendungsgebieten haben eine äußerst schlechte Prognose. Lassen Sie mich bitte etwas genauer auf die Gründe dafür eingehen: Die Krankheitslast ist vor allem bei pädiatrischen Patienten mit HGG außerordentlich hoch; denn die Tumoren wachsen meist aggressiv und lokal verdrängend. Die Kinder versterben sehr schnell, und Rezidive treten häufig und schon innerhalb der ersten zwei Jahre nach der Erstdiagnose auf. Auch das LGG kann lebensbedrohlich werden, und mit einer BRAF-V600E-Mutation haben LGG-Patienten eine schlechtere Prognose als ohne diese Mutation. Führen wir uns bitte für die beiden für Finlee-Spexotras zugelassenen Anwendungsgebiete HGG und LGG einmal vor Augen: Derzeit sind lediglich unzureichende Therapien verfügbar, und die bestehenden Therapien umfassen meist eine systemische Chemotherapie oder beim HGG altersabhängig auch eine kombinierte Chemo- und/oder Strahlentherapie. Diese sind mit einer hohen Toxizität und massiven Nebenwirkungen verbunden. Genau diese stellen für die betroffenen Kinder und Jugendlichen eine enorme Belastung dar, und das nicht nur körperlich. Nein, auch die psychische Belastung ist außerordentlich groß. Die Patienten müssen unter anderem therapiebedingt häufig zum Arzt, und sie können nicht oder nur sehr wenig am Sozialleben teilhaben. Vor allem bei pädiatrischen Patienten mit einem HGG muss bei Nichtansprechen der Erstlinientherapie eine erneute Behandlung aufgrund der geringen Überlebenswahrscheinlichkeit sorgfältig abgewogen werden. Diese Patienten können oft nur noch palliativ versorgt werden. Kommen wir zum zweiten Punkt, der Patientenrelevanz von Tumoransprechen und PFS sowie den nachgereichten Daten: Finlee-Spexotras weist ein gutes Tumoransprechen auf, und genau das ist in den vorliegenden Anwendungsgebieten in höchstem Maße patientenrelevant. Auch in der Praxis ist eine effiziente Reduktion bzw. Stabilisierung der Tumormasse von hoher Relevanz. In der vorliegenden Studie wird das Tumoransprechen über die anerkannten RANO-Kriterien gemessen, die vom G-BA bereits in anderen Verfahren akzeptiert wurden. Die RANO-Kriterien umfassen auch den Kortikosteroidverbrauch sowie den klinischen Status. Beides ist für den Patienten deutlich spürbar und damit patientenrelevant. In seiner Nutzenbewertung hat der G-BA das im Dossier dargestellte Tumoransprechen in der verwendeten Operationalisierung als nicht patientenrelevant eingeschätzt. Die Konkretisierung der Operationalisierung sowie die Patientenrelevanz dieses Endpunkts haben wir nun in unserer Stellungnahme klar adressiert und zusätzlich für die LGG-Kohorte ergänzende Analysen eingereicht, unter anderem Tumoransprechen und PFS unter Ausschluss der Bildgebung. Auch diese Daten zeigen signifikante Vorteile von Finlee-Spexotras versus Chemotherapie. Weiterhin ist festzustellen, dass Finlee-Spexotras mit gut handhabbaren Nebenwirkungen das progressionsfreie Überleben verlängert, und insgesamt können signifikante Vorteile hinsichtlich schwerer unerwünschter Ereignisse, Abbrüche wegen unerwünschten Ereignissen sowie fast aller spezifischen unerwünschten Ereignissen gegenüber der Chemotherapie bei LGG-Patienten in unserer Studie gezeigt werden. Ich möchte betonen, dass wir uns glücklich schätzen können, dass wir in der LGG-Indikation eine Head-to-Head-Studie durchführen konnten und damit eine direktvergleichende, randomisierte Evidenz in einer Orphan-Indikation verfügbar ist. Nun zum dritten Punkt, dem Stellenwert von Finlee-Spexotras: Finlee-Spexotras ist im Vergleich zur herkömmlichen Standardtherapie eine vergleichsweise verträglichere Therapieoption. Finlee-Spexotras ist im Gegensatz zu anderen Therapien auch als eine orale Therapie verfügbar, und dies stellt sowohl für die Patienten als auch für deren Angehörige eine enorme Entlastung dar, da die Therapie im gewohnten Umfeld zu Hause stattfinden kann, Dauer und Häufigkeit von oftmals psychisch belastenden Arztbesuchen reduziert werden können und somit eine größere Teilhabe am Alltag und dem Sozialleben ermöglicht wird. Lassen Sie mich bitte zusammenfassen: Es besteht ein hoher therapeutischer Bedarf nach einer sicheren und wirksamen Therapie bei pädiatrischen Patienten mit LGG und HGG, und genau dieser Bedarf kann durch Finlee-Spexotras bei Patienten mit einer BRAF-V600E-Mutation gedeckt werden. Finlee-Spexotras stellt eine verträglichere Therapieoption im Vergleich zur herkömmlichen Standardtherapie für pädiatrische Patienten mit einer äußerst ungünstigen Prognose dar. Somit weist Finlee-Spexotras ein verbessertes Tumoransprechen, eine Senkung des Progressionsrisikos und zudem eine gute Verträglichkeit auf. Die orale Darreichungsform führt zudem zu einer Entlastung der Patienten und ihrer Angehörigen. – Ich danke Ihnen für Ihre Aufmerksamkeit, und wir freuen uns jetzt auf Ihre Fragen.

Vielen Dank, Frau Gartner-Freyer. Ich hätte zwei Fragen an die Kliniker: In Ihrer schriftlichen Stellungnahme führen Sie aus, dass eine radiologische und/oder klinische Stabilisierung beim Low-Grade-Gliom als Behandlungserfolg gewertet wird. Können Sie hierzu bitte noch einmal ausführen? Zweitens: Weiterhin geht aus Ihrer schriftlichen Stellungnahme hervor, dass sich die Einschätzung des Allgemeinzustandes mittels Karnofsky/Lansky, also einem Index im klinischen Alltag, in der Kinderonkologie bewährt hat, obwohl dieser keine spezifischen neurologischen Defizite beschreibt. Können Sie diesen Zusammenhang noch einmal in den Kontext der Low- und High-Grade-Gliome setzen? – Herr Kramm hat sich gemeldet.

Die Neurologie spielt für den Allgemeinzustand des Patienten eine entscheidende Rolle, inwieweit man im täglichen Leben, im Alltag auf Hilfen angewiesen ist, inwieweit man altersgerecht an Spiel und Schule und was auch immer zum kindgerechten Leben gehört, teilnehmen kann. Ob man vergesslich ist, ob man weniger ein Kurzzeitgedächtnis hat, ob man insgesamt körperlich eingeschränkt, vielleicht sogar halbseitig gelähmt ist – das alles spielt da hinein und wird durch die Neurologie beeinflusst. Der Lansky-Score für Kinder unter 16 Jahren und der Karnofsky-Score für Patienten über 16 Jahre erfassen das sehr gut. Das ist für uns in der Klinik ein sehr guter Parameter, um den Allgemeinzustand und die Lebensqualität einzuschätzen. Ob das an der einen oder anderen neurologischen Schädigung liegt, ist vollkommen irrelevant, ehrlich gesagt.

Danke, Herr Professor Kramm. – Herr Professor Witt, Sie haben sich auch gemeldet.

Vielen Dank für die Gelegenheit, hier sprechen zu können. Bezüglich der Performance-Scores stimme ich Herrn Kramm vollkommen zu. Ich wollte zusätzlich auf Ihre erste Frage eingehen, was die Stabilisierung und die klinische Bedeutung von Erkrankungsstabilisierung, MRT, aber auch in der Funktion für das niedriggradige Gliom bedeutet. In dem Behandlungsalgorithmus, der routinemäßig in Deutschland, auch in Europa, bei Patienten mit einem niedriggradigen Gliom durchgeführt wird, wird eine Erkrankung, die durch eine therapeutische Maßnahme zu einer Stabilisierung führt, also ein Patient, der vorher eine progrediente Erkrankung hatte, dann behandelt wird und es unter der Therapie zu einer Stabilisierung, als Behandlungserfolg gewertet. Der Hintergrund ist, dass durch die Erkrankungsstabilisierung zum einen ein fortschreitendes neurologisches Defizit im Gehirn oder die Zerstörung von eloquenten Regionen aufgehalten wird, zum anderen sich im entwickelnden Gehirn weitere therapeutische Maßnahmen, insbesondere die Bestrahlung, die zu langzeitneurokognitiven Schäden führen kann, aufgeschoben wird. Das ist bei Kindern und Jugendlichen gerade in den ersten Lebensjahren ein wesentliches Therapieziel, das erreicht werden kann, sodass im klinischen Alltag immer dann, wenn es zu einer Stabilisierung der Erkrankung gekommen ist, die begonnene Therapie weiter fortgeführt wird. Nur dann, wenn es zu einer progredienten Erkrankung kommt im MRT, dann wird ein Therapiewechsel vollzogen und die begonnene Therapie als nicht wirksam beendet. Ähnliches gilt für Funktionsuntersuchungen. Wenn zum Beispiel bei Patienten mit einer Sehbahnschädigung eine zu Therapiebeginn vorhandene eingeschränkte Visusleistung unter der Therapie stabilisiert werden kann und nicht weiter fortschreitet, wird das auch als Behandlungserfolg gewertet und die begonnene Therapie fortgesetzt. Insofern stimmen wir der Einschätzung oder der Stellungnahme des G-BA in dieser Hinsicht nicht zu, in der steht, dass eine Stabilisierung des MRT oder auch eine klinische Funktion für den Patienten nicht relevant ist. Das ist im klinischen Alltag und in unseren Behandlungsalgorithmen so nicht abgebildet.

Vielen Dank, Herr Professor Witt. – Ich darf die allgemeine Fragerunde durch die Bänke eröffnen. Wer möchte beginnen? – Herr Jantschak.

Bei mir hat sich eine Frage ergeben, auch hinsichtlich der Anwendung des Karnofsky- und Lansky-Performance-Status. Ich habe gelesen, dass im Rahmen des eigentlichen RANO-Moduls für die Erhebung des klinischen Zustandes sogenannte Nano-Kriterien oder ein Nano-Score verwendet wird. Warum wurde hier davon abgewichen, bzw. welche Konsequenzen hat das für die Einschätzung des Tumoransprechens? – Die Frage geht sowohl an Novartis als auch an Herrn Professor Witt und Herrn Professor Kramm.

Vielen Dank, Herr Jantschak. Wer möchte darauf antworten?

Vonseiten Novartis Pharma kann gerne Frau Schober hierzu eine Antwort geben.

Gern. Frau Schober, legen Sie los.

Vielen Dank für diese Frage. Ich möchte allgemein darauf eingehen, dass der klinische Status neben der Bildgebung und dem Korticosteroidverbrauch in die RANO-Kriterien einfließt. Nun ist es jedoch so, dass nicht eindeutig definiert ist, wie im Rahmen der RANO-Kriterien der klinische Status zu erfassen ist. So wird beispielsweise der eben diskutierte Karnofsky- und Lansky-Performance-Status genannt, aber auch unter anderem der WHO- oder ECOG-Performance-Status. Diese werden regelhaft verwendet, um den klinischen Status abzubilden und um diesen in Studien vergleichbar zu machen. In der Literatur werden diese Scores auch empfohlen. Nun sprechen Sie auf den Nano-Scale an. Dieser kann zwar in diesem Zusammenhang als eine weitere Option gesehen werden, ist aber ohne klare Empfehlung zur Erfassung lediglich erwähnt. Aus diesem Grund wurden der Lansky- und der Karnofsky-Performance-Score in der G2201-Studie verwendet.

Vielen Dank. Dann haben wir jetzt noch Antworten von Herrn Professor Kramm und Herrn Professor Witt.

Frau Schober hat das, finde ich, schon sehr gut ausgeführt. Im klinischen Alltag – und das betrifft alle teilnehmenden pädiatrischen klinischen Zentren – sind der Lansky- und der Karnofsky-Index absoluter Standard, und das ist unabhängig davon, ob es sich um eine Hirntumorstudie, ein Leukämiestudie, eine Knochentumorstudie, eine Lymphomstudie handelt. Das ist der Index, der die Performance, die Lebensqualität des Patienten direkt widerspiegelt. Deshalb ist das der absolute Standard und alles andere wie Nano-Scale, RANO-Kriterien sind nur Zugaben.

Danke, Herr Professor Kramm. – Herr Professor Witt.

Dem kann ich nicht mehr viel hinzufügen. In einem solchen klinischen Studien-Setting muss man die Feasibility von Endpunkten berücksichtigen. Da muss man Messverfahren verwenden, die im klinischen Alltag weit verbreitet sind und in der Routine angewendet werden. Das spricht für Lansky/Karnofsky versus den Nano-Scale, der im klinischen Alltag, soweit ich es überblicken kann, in Deutschland in der Routine nicht weit verbreitet ist.

Danke, Herr Professor Witt. Wir kommen zu einer nächsten Frage. Frau Dr. Ludwig vom GKV-Spitzenverband.

Ich habe eigentlich zwei Fragen, aber weil wir jetzt schon ein wenig in diese methodische Sache gekommen sind, würde ich damit anfangen. Sie hatten diese Endpunkte nachgereicht – ich würde eher sagen, dass es neue Endpunkte sind –: Anteil der Patienten mit einer Verbesserung des klinischen Status, Zeit bis zur Verbesserung des klinischen Status bzw. Zeit bis zur Verschlechterung des klinischen Status. Herr Jantschak hat eben richtig gesagt, dass zur Beurteilung des klinischen Status Karnofsky/Lansky, aber Sie geben auch im Dossier an, gleichzeitig WHO-Performance-Status und ECOG-Performance-Status gemessen wurde. Mich würde interessieren, ob die Beurteilung ausschließlich mit Karnofsky/Lansky oder irgendwie mit einer Gesamtschau aller drei Skalen erfolgte. Wir wissen auch nichts zu den Schwellenwerten für eine Verbesserung. Für die Verschlechterung wurde im Dossier etwas dargestellt, aber auch das ist nicht ganz klar. Welche Schwellenwerte wurden da angelegt? Das war in den Studienunterlagen nicht präspezifiziert. Wir haben keine Literatur dazu gefunden, welche Schwellenwerte für eine Verbesserung ableitbar wären. Diesbezüglich wäre noch die Frage, warum Sie diese Endpunkte nicht für die HGG-Kohorte nachgereicht haben. Sie ist zwar nur einarmig, aber es ist kritisch, dass Sie die nicht auch für die HGG-Kohorte nachgereicht haben.