Oral hearing: Luspatercept (Neues Anwendungsgebiet: Myelodysplastische Syndrome mit transfusionsabhängiger Anämie, nicht vorbehandelt, sowie ohne Ringsideroblasten, vorbehandelt)

Meine sehr geehrten Damen und Herren! Einen schönen guten Tag, kann man jetzt nach der Mittagszeit sagen. Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses. Es ist heute unser Anhörungstag, und ich begrüße Sie zu der jetzigen Anhörung. Mein Name ist Jörg Niemann. Ich bin stellvertretendes unparteiisches Mitglied im Gemeinsamen Bundesausschuss und stellvertretender Vorsitzender des Unterausschusses Arzneimittel. Ich vertrete heute Herrn Hecken bei dieser Anhörung. Die Anhörung bezieht sich auf die Nutzenbewertung von Luspatercept zur Behandlung von transfusionsabhängiger Anämie aufgrund von myelodysplastischen Syndromen, MDS. Dazu sind Stellungnahmen eingegangen vom pharmazeutischen Unternehmer, von den Fachgesellschaften von der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie und von einem weiteren pharmazeutischen Unternehmer, der Firma AbbVie sowie vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Wie immer wird bei unserer Anhörung ein Wortprotokoll geführt. Dazu muss ich die Anwesenheit feststellen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Bristol-Myers Squibb müssten anwesend sein Frau Glogger, Frau MacDonald, Herr Ellis und Herr Dr. Kirschner, für die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie Herr Professor Dr. Wörmann und Herr Professor Dr. Hofmann, für AbbVie Deutschland Frau Musiolik und Herr Dr. Thaa sowie für den vfa Herr Dr. Rasch. Der pharmazeutische Unternehmer erhält zunächst die Gelegenheit, in das Thema einzuführen und uns aus seiner Sicht die wichtigsten Dinge darzulegen. Bitte schön.

Sehr geehrte Damen und Herren! Herzlichen Dank, Herr Niemann, für die freundliche Begrüßung und die Gelegenheit für einleitende Worte. Zunächst stelle ich Ihnen wie gewohnt das Team vor, das heute mit mir zusammen in einem Raum sitzt und Ihre Fragen beantwortet. Herr Ellis wird Fragen zur Statistik und Methodik beantworten. Frau MacDonald ist für Fragestellungen rund um das Dossier und zur Versorgung verantwortlich. Herr Dr. Kirschner steht für Fragestellungen zu medizinischen Aspekten zur Verfügung. Mein Name ist Mona Glogger. Ich leite den Bereich Market Access Hämatologie bei Bristol-Myers Squibb. Gerne möchte ich auf die für uns wichtigsten Punkte in der frühen Nutzenbewertung fokussieren, die wir gerne mit Ihnen diskutieren möchten. Das sind zwei: zum ersten die Ableitung des Zusatznutzens auf der Basis der Teilpopulation mit Serum-EPO-Spiegel unter 200 Units pro Liter, und der zweite Aspekt ist die Festlegung und Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie. Zum ersten Punkt, Ableitung des Zusatznutzens: Das Vorgehen des IQWiG zur Einschränkung der Bewertungsgrundlage auf die Teilpopulation mit einem Serum-EPO-Spiegel von unter 200 Units pro Liter ist zwar basierend auf der zVT-Definition nachvollziehbar, BMS sieht dies aber als nicht sachgerecht für die Bewertung des Zusatznutzens von Luspatercept an; denn es führt zu einer unvollständigen Berücksichtigung der relevanten Evidenz aus der COMMANDS-Studie. Bei Betrachtung der Gesamtpopulation der Studie liegen beim zentralen Wirksamkeitsendpunkt Transfusionsfreiheit relevante Unterschiede zwischen Patientinnen und Patienten mit und ohne Ringsideroblasten vor. Hierbei zeigte sich, dass statistisch signifikant doppelt so viele Patientinnen und Patienten im Luspatercept-Arm wie im Epoetinalfa-Arm eine Transfusionsfreiheit von mindestens 24 Wochen erreichten. Somit lässt sich ein beträchtlicher Zusatznutzen für Patientinnen und Patienten mit Ringsideroblasten ableiten, wohingegen in der Subgruppe ohne Ringsideroblasten eine gleichwertige Wirksamkeit von Luspatercept und Epoetin alfa besteht. Ergo ist bei dieser Subgruppe ein Zusatznutzen nicht belegt. Der Ringsideroblasten-Status der Patientinnen und Patienten ist nicht nur maßgeblich für die Diagnostik, Risikoeinschätzung und Therapieauswahl im vorliegenden Anwendungsgebiet, sondern auch ein wichtiger und klinisch relevanter Einflussfaktor für die Wirksamkeit von Luspatercept. Durch die eingeschränkte Betrachtung der Teilpopulation mit Serum-EPO-Level unter 200 Units pro Liter bleibt sowohl der Ringsideroblasten-Status der Studienteilnehmenden als auch in der Folge der bestehende Vorteil bei der Transfusionsfreiheit in der Bewertung des Zusatznutzens durch das IQWiG gänzlich unberücksichtigt. Aus Sicht von BMS wird dieses Vorgehen der Wichtigkeit des Endpunkts und der Relevanz der Ergebnisse für die Versorgung von Niedrigrisiko-MDS-Patientinnen und -patienten mit Ringsideroblasten nicht gerecht. Nun zum zweiten Punkt, Festlegung und Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie: BMS ist der Ansicht, dass der Einsatz der Epoetine auf den in der Zulassung beschränkten Serum-EPO-Level von unter 200 Units pro Liter weder den Empfehlungen in den nationalen und internationalen Leitlinien gerecht wird, noch die regelhafte Behandlungsrealität widerspiegelt. Empfohlen wird ein zulassungsüberschreitender Einsatz von Epoetin, wie in der COMMANDS-Studie im Kontrollarm umgesetzt, bis zu einem Serum-EPO-Level von 500 Units pro Liter. Des Weiteren bleibt fraglich, inwiefern Lenalidomid als zweckmäßiger Vergleich herangezogen werden kann, da Luspatercept nicht als Therapieoption für MDS-del(5q)-Patientinnen und -patienten infrage kommt und andersherum Lenalidomid für Patientinnen und Patienten im vorliegenden Anwendungsgebiet von Luspatercept nicht geeignet ist. Folgerichtig war Lenalidomid auch im vorherigen Verfahren im gleichen Therapiegebiet von Luspatercept nicht Teil der zweckmäßigen Vergleichstherapie. Zusammenfassend sieht BMS den in der COMMANDS-Studie untersuchten Vergleichsarm Epoetin alfa mit einer bedarfsgerechten Transfusionstherapie in Kombination mit einer Chelattherapie als geeignet, um die COMMANDS-Studie unabhängig vom Serum-EPO-Spiegel als Evidenzgrundlage für die vorliegende Nutzenbewertung heranzuziehen und somit einen beträchtlichen Zusatznutzen für Patientinnen und Patienten mit Ringsideroblasten basierend auf dem Endpunkt Transfusionsfreiheit abzuleiten. Meine Damen und Herren, vielen Dank für die Möglichkeit, unsere Sichtweise darzulegen und unsere Diskussionspunkte zu formulieren. Wir freuen uns nun auf die Diskussion mit Ihnen.

Vielen Dank, Frau Glogger. – Ich habe eine Eingangsfrage an die Kliniker: Wie schätzen Sie den Stellenwert der Transfusionsvermeidung hinsichtlich der Schwere der Symptome bzw. der Belastung für die Patientinnen und Patienten ein? Das ist die erste Frage. Die zweite Frage: Epoetin alfa ist zugelassen bis zu einem Serum-EPO-Spiegel von 200 Einheiten pro Liter. In der DGHO-Leitlinie wird ein Ansprechen bis zu einem Epoetin-Serumspiegel von 500 als „möglich“ bezeichnet. Wie schätzen Sie die Wirksamkeit bzw. den Stellenwert im deutschen Versorgungskontext von Epoetin alfa im Off-Label-Use ein, das heißt, bei Serum-EPO-Spiegeln von 200 bis 500? – Herr Professor Wörmann, bitte.

Ich würde kurz anfangen, weil die zweite Frage mit der Leitlinie Herrn Hofmann betrifft, weil er der Erstautor und der verantwortliche Autor ist. Die erste Frage würde ich gerne sehr allgemein beantworten. Das ist die Frage nach der Lebensqualität. Wir haben schon öfter gesagt, dass ein ganz wichtiger, entscheidender Punkt bei diesen Patienten – das sind ältere Patienten, chronisch kranke Patienten mit Anämie – der Erhalt der Lebensqualität ist. Man kann das im Einzelfall sehen. Wir sehen Patienten, die einen Urlaub vorhaben und genau wissen, wann der Hb niedrig ist. Wir sind inzwischen so weit, dass wir nicht mehr fest nach bestimmten Werten, sondern nach der Lebensqualität und dem gefühlten Hb vorgehen. Es gibt sogar Empfehlungen dafür, das zu tun. Entscheidend für diese Patienten mit Anämie ist, dass sie ihre Lebensqualität aufrechterhalten können. Das geht mithilfe von Erythrozyten-Transfusion. Das ist der entscheidende Punkt. Es ist, glaube ich, ganz konsequent und konsistent, wie wir bisher argumentiert haben. Bei dieser Entität ist die Lebensqualität entscheidend. Ich glaube, wenn ich alle Patienten fragen würde, ist das sogar vielleicht noch wichtiger als die Verlängerung der Überlebenszeit. Das muss man vorsichtig formulieren. Aber Anämie, chronische Anämie beeinflusst die Lebensqualität in einem Ausmaß, das man gar nicht hoch genug einschätzen kann. Meine erste Antwort wäre: Ich glaube in der Tat, dass Lebensqualität, beeinflusst durch die Transfusion mit einem Hb-Wert, der ein aktives Leben ermöglicht, für uns der entscheidende Endpunkt in diesen Studien ist. – Dann würde ich gerne an Herrn Hofmann weitergeben, um die auch in der Fachgruppe sehr differenziert diskutierte Frage des EPO-Spiegels zu erläutern.

Vielen Dank, Herr Professor Wörmann. – Herr Professor Hofmann, bitte.

Ich kann das zunächst uneingeschränkt unterstreichen, aber ich möchte mich nicht noch einmal zu dem äußern, was Herr Wörmann gesagt hat. Kommen wir zum EPO-Spiegel: Da muss man kurz ausholen, dass wir hier über ein Gesetz oder ein Dogma sprechen, das vor mehr als 25 Jahren von Eva Hellström-Lindberg publiziert wurde, nämlich – und das muss man genau wissen –, dass das Ansprechen bei einem EPO-Spiegel von 100 bis 500, das ist die mittlere Gruppe der betrachteten Patienten, bei circa 20 Prozent liegt. Das ist Feststellung Nummer eins. Also die 200, wie auch immer sie in den Zulassungstext und in die Studien implementiert wurden – es ist jetzt müßig, darüber zu diskutieren –, liegen genau in diesem Bereich. Also sollten wir im Hinterkopf behalten: Ansprechen circa 20 Prozent. Der zweite Punkt ist, dass wir über einen Parameter sprechen, der eine sehr hohe Variabilität hat. Jeder, der klinisch tätig ist und bei einem MDS-Patienten fünfmal im Jahr – man sollte das eigentlich nicht tun, aber vielleicht dann doch getan hat – den EPO-Spiegel gemessen hat, kann dort durchaus Werte im Bereich von 100 bis 300 finden, je nach Umgebungssituation. Ist vielleicht eine Entzündung dabei, hatte der Patient körperliche Anstrengungen, Stress usw. Ich will damit sagen, dass dieses Festmachen an so einer arbiträr gewählten Zahl sicherlich im Vergleich zu den Ergebnissen einer randomisierten Studie, und da komme ich jetzt zum Punkt, bei dem das Ansprechen in der EPO-Gruppe tatsächlich ungefähr so war, wie es der Erwartung entspricht, aber das Ansprechen in der Luspatercept-Gruppe deutlich besser gewesen ist, nicht überbewertet werden sollte.

Danke, Herr Professor Hofmann. – Gibt es weitere Fragen? – Herr Broicher von der KBV, bitte.

Ich habe eine Frage zu den Ringsideroblasten. Könnten die Kliniker vielleicht allgemein ausführen, was es damit auf sich hat? Jetzt auf die Studie bezogen bzw. auf deren Analyse: Würden Sie eine Subgruppenanalyse auch für die Population der sEPO kleiner 200 Personen für sinnvoll halten, auch ohne statistisch signifikanten Interaktionstest? Würden Sie das insgesamt als relevant genug einschätzen?

Danke.

Herr Wörmann, soll ich?

Gerne, Sie können das Vorlesungsdia für die Ringsideroblasten zeigen.

Herr Hofmann, bitte.

Das mache ich jetzt nicht. – Im Knochenmark gibt es die verschiedenen Vorstufen der erythropoetischen Zellen, die dort ausreifen und am Ende Erythrozyten produzieren. Man spricht von sogenannten Sideroblasten, wenn sich in diesen Vorstufen Eisenmoleküle, so will ich es einmal sagen, ansammeln, die in der Regel mit Berliner-Blau-Färbung nachgewiesen werden. Das gibt es sehr häufig bei allen möglichen Erkrankungen, aber auch physiologischerweise, weil klar ist, die Erythropoese braucht Eisen. Was ist das Besondere an Ringsideroblasten? Bei Ringsideroblasten ist punktförmig granuliert um den Kern dieses Eisen angeordnet. Das hat diesen Zellen diesen prägnanten Namen gegeben. In jahrzehntelanger morphologischer Untersuchung hat sich gezeigt, dass das eine besondere Form der gestörten Erythropoese bei diesen Patienten mit MDS ist. Diese besondere Form der Störung ist vor ungefähr zehn Jahren durch den Nachweis der SF3B1-Mutation in genau diesen Zellen molekulargenetisch validiert worden. Die Bedeutung der Ringsideroblasten für die Diagnostik, aber auch für den Verlauf der Erkrankung – sie ist in der letzten WHO-Klassifikation 2022 entsprechend berücksichtigt – ist enorm. Das ist die Definition dieses Krankheitsbildes.

Danke, Herr Professor Hofmann. – Ist Ihre Frage beantwortet?

Die ist beantwortet.

Danke schön. – Dann kommt jetzt Frau Nink vom IQWiG.

Ich habe später noch eine Frage zu den patientenberichteten Endpunkten, aber ich möchte gerne noch eine Frage an die Kliniker zu den Ringsideroblasten anschließen. Wie gehen Sie derzeit vor? Behandeln Sie Patientinnen und Patienten mit Ringsideroblasten anders als solche ohne, auch mit Blick auf das Luspatercept?

Herr Wörmann, Sie? Ich?

Sie dürfen. Dann sage ich vielleicht zwei Sätze als Ergänzung.

Herr Hofmann.