Oral hearing: Selpercatinib (Neues Anwendungsgebiet: solide Tumore, RET-Fusion+)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses. Es ist wieder Montag, Anhörungstag. Wir beginnen mit einer AMNOG-Bewertung, Selpercatinib, eine Bündelung von zwei Verfahren, D-1061 und D-1062. Wir haben es mit dem Anwendungsgebiet zur Behandlung des RET-Fusions-positiven Schilddrüsenkarzinoms nach systemischer Vortherapie ab zwölf Jahren und bei dem 1062-er mit der Behandlung von RET-Fusions-positiven soliden Tumoren histologieunabhängig zu tun. Basis der heutigen Anhörung sind zum einen das, was der pharmazeutische Unternehmer als Dossier vorgelegt hat, und zum anderen die Dossierbewertungen des IQWiG einmal vom 31. Juli 2024 und einmal vom 8. August 2024. Wir haben Stellungnahmen vom pharmazeutischen Unternehmer Lilly, von der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie und der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und medizinische Onkologie sowie vom Verband der Forschenden Arzneimittelhersteller erhalten. Für die heutige Anhörung haben wir eine Reihe von Teilnehmern, die gemeldet sind, und ich muss zunächst wie üblich die Anwesenheit überprüfen, da wir auch heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Lilly Deutschland müssten anwesend sein: Frau Professor Dr. Kretschmer, Frau Dr. Henkel, Herr Dr. Krause und Herr Dr. Schneider-Fresenius, für die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie Herr Professor Dr. Krug, Frau Professor Dr. Dierks, Herr Professor Dr. Wörmann, Herr Dr. Rieke – Herr Rieke? –

Ich habe ihn schon gesehen.

wir haben ihn auch auf der Liste, dann hake ich ihn einmal ab –, für AstraZeneca Frau Specht und Herr Couybes-Tilz, für Daiichi Sankyo Deutschland Frau Fischer und Herr Dr. Schneider, für Roche Pharma Frau Dr. Kellershohn und Frau Dr. Luig sowie für den vfa Herr Dr. Rasch. Ich frage noch einmal nach Herrn Dr. Rieke. Hören Sie uns jetzt, Herr Rieke? – Nein. Dann hoffen wir, dass er kommt. Ich gebe zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit, einzuführen. Ich vermute, Sie machen das, Frau Professor Dr. Kretschmer.

Ja, guten Morgen. Das ist korrekt, Herr Hecken.

Bitte.

Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Meine Damen und Herren, guten Morgen! Wir sind heute erneut mit dem für Sie bekannten Wirkstoff Selpercatinib zugegen. In der heutigen Anhörung stehen die Zulassung des RET-positiven Schilddrüsenkarzinoms und der RET-positiven soliden Tumoren zur Diskussion. Voraussetzung für eine Behandlung mit Selpercatinib ist das Vorliegen einer Genveränderung, und zwar des RET-Gens, und eines fortgeschrittenen Stadiums. Zu Beginn, damit Sie wieder Gesicht, Namen und Funktionen zusammenbringen können, stellen sich die Kollegen vor, und dafür übergebe ich an meine Kollegin, Frau Henkel.

Vielen Dank. Guten Morgen! Mein Name ist Vanessa Henkel, und ich bin Marketing-Access-Managerin bei Lilly. Im Zuge dessen bin ich die produktverantwortliche Ansprechpartnerin für den Wirkstoff Selpercatinib. Damit gebe ich weiter an meinen Kollegen, Herrn Krause.

Guten Morgen! Mein Name ist Thomas Krause. Ich arbeite in der medizinischen Abteilung und bin der Verantwortliche für Selpercatinib. Ich gebe jetzt weiter an meinen Kollegen, Christian Schneider-Fresenius, auch aus der Medizin.

Mein Name ist Christian Schneider-Fresenius aus der medizinischen Abteilung. Ich verantworte den Bereich der RET-Fusions- und positiven soliden Tumoren und gebe weiter an Frau Kretschmer.

Vielen Dank. Mein Name ist Beate Kretschmer. Ich leite die Abteilung Market Access. Patienten mit Schilddrüsenkarzinomen und soliden Tumoren und einer Ret-Genveränderung haben eine schlechtere Prognose als Patienten ohne diese Treibermutation. Durch die zielgerichtete Tumortherapie können weitaus bessere Ergebnisse erreicht werden als mit nicht zielgerichteten Therapieansätzen. Die heute zur Diskussion stehenden Daten zeigen das erneut sehr eindrücklich. Ich werde auf die beiden Zulassungen getrennt eingehen und starte mit den Schilddrüsenkarzinomen. Das Schilddrüsenkarzinom lässt sich aufgrund der Histologie in eine Vielzahl von Unterformen aufteilen. In der heutigen Diskussion geht es um alle Formen des nicht medullären Schilddrüsenkarzinoms. Grundsätzlich treten diese Schilddrüsenkarzinome sehr selten auf. Die Zahl der Patienten mit einer RET-Genveränderung ist dabei noch weitaus seltener. Wir gehen von elf bis 70 Patienten pro Jahr aus. Wie bereits erwähnt, haben Schilddrüsenkarzinom-Patienten mit einer RET-Genveränderung im Vergleich zu Patienten ohne diese Treibermutation eine erheblich schlechtere Prognose und damit eine höhere Wahrscheinlichkeit, an dem Tumor zu versterben. Frauen sind doppelt so häufig betroffen wie Männer, und das mittlere Erkrankungsalter liegt bei circa 50 Jahren. Auch wenn die Erkrankung bei Kindern und Jugendlichen noch seltener auftritt als bei Erwachsenen, gibt es eine Unterform des nicht medullären Schilddrüsenkarzinoms, die zu der zweithäufigsten malignen Tumorform bei weiblichen Jugendlichen gehört. Die Erkrankung gilt zu Beginn als gut und erfolgreich behandelbar. Nach der Erstdiagnose wird den meisten Patienten die Schilddrüse entfernt, und es erfolgt eine Radiojod-Therapie. Wenn die Radiojod-Therapie versagt, was häufig mit dem Auftreten von Metastasen verbunden ist, wird die Behandlung eine extreme Herausforderung. Auch trifft die erneute Diagnose die Patienten sehr hart, denn sie wissen, welche Symptome sie erwarten müssen. Das sind Schluckbeschwerden, Halsschmerzen, Heiserkeit und Atemnot. Dazu kommt, die Stimme zu verlieren, wenn die Metastasen in der Nähe der Stimmbänder liegen. Der Leidensdruck ist groß und die Lebensqualität sinkt. Bisher gab es für die Behandlung des nicht medullären Schilddrüsenkarzinoms die Multikinase-Inhibitoren Sorafenib und Lenvatinib. Allerdings hemmen die Multikinase-Inhibitoren eine große Anzahl von Tyrosinkinasen und weisen wegen dieser mangelnden Spezifität ein ausgeprägtes Nebenwirkungsprofil auf. Sie verursachen dadurch erhebliche Einschränkungen in der Lebensqualität. Außerdem ist der Wirksamkeitsnachweis der Multikinase-Inhibitoren nicht explizit an den Tumoren mit der RET-Alteration erfolgt. Wegen der außerordentlich hohen Toxizität von Sorafenib, wie zum Beispiel das Hand-Fuß-Syndrom, Diarrhöen, Haarausfall, Hautausschläge, Fatigue, Gewichtsverlust und Bluthochdruck und dessen äußerst geringen Ansprechraten und der hohen Abbruchraten ist Sorafenib als Standardtherapie mehr als fraglich. Zusätzlich ist die Wirksamkeit von Sorafenib bei Kindern und Jugendlichen nicht nachgewiesen, was dadurch verdeutlicht wird, dass keine Dosisempfehlungen für Kinder und Jugendliche existieren. Wir plädieren deshalb dafür, Sorafenib von der Liste der zVT zu streichen. Mit der Zulassung von Selpercatinib für erwachsene und jugendliche Patienten ab zwölf Jahren kann die Therapie mit den schlechter wirksamen Multikinase-Inhibitoren vermieden werden, wenn eine RET-Gen-Alteration, RET-Genveränderung vorliegt. Selpercatinib ist das erste und bleibt das einzige zugelassene Therapeutikum für die Behandlung des fortgeschrittenen RET-positiven, nicht medullären Schilddrüsenkarzinoms. Es inhibiert zielgerichtet und passgenau die Genprodukte, die durch die Treibermutation entstehen und wird oral in der Monotherapie angewendet. Weitere Therapien, die die RET-Genveränderung direkt behandeln können, sind in absehbarer Zeit nicht zu erwarten. Um einen Zusatznutzen nachweisen zu können, stehen wir erneut vor der Herausforderung, für eine offensichtlich hochwirksame Substanz akzeptierbare Evidenz vorzulegen; denn das Rahmenwerk der frühen Nutzenbewertung wird den zielgerichteten Präzisionsarzneimitteln immer noch nicht gerecht. Was für die Bewertung des nicht medullären Schilddrüsenkarzinoms vorliegt, sind Daten aus zwei klinischen Studien. Die Auswertung zeigt, was eine passgenaue, zielgerichtete Therapie erreichen kann. Auch mehr als zwei Jahre nach Therapiebeginn sind fast alle Patienten noch ohne Progress, sehen wir eine sehr hohe Ansprechrate, und die Anwender und Patienten berichten davon, dass sie symptomatische Verbesserungen bereits nach wenigen Tagen sehen oder selbst wahrnehmen. Nahezu jeder Patient profitiert durch eine signifikante Reduktion des Tumorvolumens, und jeder fünfte Patient konnte eine vollständige Remission erreichen. Dies hat zur Konsequenz, dass fast alle Patienten auch noch zwei Jahre nach Therapiebeginn überlebt haben. Das Sicherheitsprofil von Selpercatinib ist günstig und gut zu handhaben. Auch brach kein Patient aufgrund der unerwünschten Ereignisse im Anwendungsgebiet die Therapie ab. Solch ein Sicherheitsprofil in der Onkologie ist selten. Wir sehen für Selpercatinib beim nicht medullären Schilddrüsenkarzinom daher aufgrund der bemerkenswerten und zum Teil dramatischen Effekte der guten Verträglichkeit und dem Alleinstellungsmerkmal bezogen auf die Zulassung einen Zusatznutzen mit nicht quantifizierbarem Ausmaß als gerechtfertigt an. Kommen wir nun zum zweiten Anwendungsgebiet: Das zweite Anwendungsgebiet der heutigen Diskussion umfasst die RET-positiven soliden Tumoren. Das sind alle Tumorentitäten ohne das nicht kleinzellige Lungenkarzinom und die Schilddrüsenkarzinome, für die es separate Zulassungen und separate Nutzenbewertungen gibt. Obwohl es sich um eine Vielzahl von Entitäten handelt, ist die tatsächliche Häufigkeit gering. Wir gehen für alle RET-positiven Entitäten in dieser Indikation von 50 bis 160 Patienten pro Jahr aus. Patienten mit Pankreas- und Kolonkarzinom machen dabei den größten Anteil dieser Gesamtgruppe aus. Es sind jeweils circa drei bis zehn Patienten. Die Symptome der soliden Tumoren orientieren sich an der Lokalisation. Hierbei treten beispielsweise anhaltende Appetitlosigkeit, unerklärlicher Gewichtsverlust, Schmerzen ungeklärter Herkunft, tastbare Schwellungen und Verhärtungen oder Knoten auf. Aber auch Blutarmut, ständige Müdigkeit, Abgeschlagenheit, Leistungsabfall treten als typische Symptome auf. Mit Fortschreiten der Erkrankung kommen Atemnot, Tumorschmerz, Fatigue, nächtliche Unruhe, Übelkeit, Erbrechen und Verstopfung hinzu. Liegt bei den soliden Tumoren eine RET-Genveränderung vor, so haben auch diese Patienten eine schlechtere Prognose als ohne Risikotreibermutation. Trotzdem erfolgt die Therapieauswahl bisher sehr häufig ohne molekulare Gendiagnostik. Bei der Therapieauswahl steht das Tumorgeschehen im Zentrum der Behandlung. Sie erfolgt gemäß Leitlinie, sollte das mögliche Nebenwirkungsprofil im Hinblick auf die Lebensqualität beachten und anhand der vorliegenden Histologie ausgewählt werden. In der Behandlung kommen Immunonkologika oder Antiangiogenese-Therapien und, wenn nicht vermeidbar, Chemotherapeutika zum Einsatz. Als zVT sollte deshalb eine patientenindividuelle, gegen den Tumor gerichtete Standardtherapie benannt werden. Eine reine Benennung von Best-Supportive-Care greift vollkommen zu kurz und ist kein klinischer Alltag. Mit der Zulassung von Selpercatinib, das exakt auf die Genprodukte der onkogenen RET-Genveränderung zugeschnitten ist und zielgerichtet am betroffenen Rezeptor der Tumorzelle ansetzt, können bessere Therapieerfolge als mit den anderen Therapeutika erzielt werden. Die vorgelegten Daten aus unserer Zulassungsstudie zeigen insbesondere in den als prognostisch ungünstig geltenden Pankreas- und Kolonkarzinomen, die den größten Anteil ausmachen, dass wir eine überdurchschnittliche Wirksamkeit sehen können. Beim Pankreaskarzinom, das eine der aggressivsten Tumorerkrankungen ist, und beim Kolonkarzinom, lebten nach zwölf bzw. 24 Monaten noch die Hälfte bzw. mehr als die Hälfte der Patienten. Dies liegt insbesondere beim Pankreaskarzinom deutlich über der allgemein beschriebenen Überlebensrate für diese Patienten. Über alle Entitäten hinweg gemessen lebt noch knapp die Hälfte aller Patienten und zeigt unter Berücksichtigung ihrer umfangreichen Vortherapien sehr gute Ansprechraten und eine verbesserte Lebensqualität. Das Sicherheitsprofil ist auch hier sehr gut. Auch bei den soliden Tumoren ist Selpercatinib das Erste und bleibt das einzige zugelassene Therapeutikum für die Behandlung des fortgeschrittenen positiven Karzinoms. Auch hier wird es oral angewendet und in der Monotherapie verwendet. Weitere Therapien, die Genveränderungen bei soliden Tumoren direkt behandeln können, sind auf absehbare Zeit nicht zu erwarten. Wir sehen für Selpercatinib daher im Anwendungsgebiet der soliden Tumoren aufgrund der bemerkenswerten Effekte, der guten Verträglichkeit und dem Alleinstellungsmerkmal bezogen auf die Zulassung einen Zusatznutzen nicht quantifizierbaren Ausmaßes als gerechtfertigt an. In Summe stellt Selpercatinib für Patienten mit einer RET-Genveränderung eine bedeutsame Verbesserung in der Therapie dar. Selpercatinib ist bereits seit vier Jahren in der Versorgung und für RET-positive Tumoren der Standard. Es werden sehr überzeugende Effekte erreicht und das mit einem sehr günstigen Sicherheitsprofil, was in der Onkologie selten ist. Der Zusatznutzen für die Patienten ist offensichtlich und mehr als eindrücklich und unterstreicht den Solistenstatus von Selpercatinib bei RET-Genveränderungen. – Vielen Dank.

Herzlichen Dank, Frau Professor Kretschmer, für diese Einführung. Ich schlage vor, wir beginnen mit dem 1061-er, also mit dem fortgeschrittenen RET-Fusions-positiven Schilddrüsenkarzinom. Dazu wären meine ersten Fragen zur Einleitung an die Kliniker: Frau Kretschmer hat auf die Zulassungssituation hingewiesen. Gibt es für Jugendliche ab zwölf Jahren einen eigenen Standard in der Behandlung des fortgeschrittenen RET-Fusions-positiven radiojodrefraktären Schilddrüsenkarzinoms? Welche Unterschiede zwischen Jugendlichen und Erwachsenen finden gegebenenfalls in der klinischen Praxis Berücksichtigung? Können Sie uns dazu etwas sagen? Wer möchte? – Herr Wörmann, bitte.

Eigentlich möchte ich nichts sagen, sondern die Novizin, Frau Professor Dierks, aus Halle hier vorstellen. Sie ist Schilddrüsenkarzinomspezialistin, hat auch die Stellungnahme mitgemacht. Ich weiß, dass sie dabei ist, und das ist genau ihr Thema.

Ja, ich habe gerade gesehen, dass sie zugeschaltet ist. – Frau Professor Dierks, bitte.

Es ist so, dass wir RET-Fusions-positive Schilddrüsenkarzinome haben. Sie sind relativ selten, aber wir sehen sie in der Klinik. Ich bin Spezialistin für Hämatoonkologie bei den erwachsenen Patienten. Das heißt, die Patienten mit RET-Fusionen, die wir sehen, sind größtenteils erwachsene Patienten. Es ist so, dass die Patienten bis dato eher zum Beispiel mit Vandetanib oder Cabozantinib behandelt werden und dort erhebliche Nebenwirkungen auftreten. Bei den Patienten, die mit Selpercatinib behandelt werden, sehen wir nicht nur ein besseres Ansprechen auf die Therapie, sondern vor allem ein wesentlich gebessertes Nebenwirkungsspektrum. Das ist, glaube ich, der große Unterschied zu den bisher verfügbaren Therapien bei diesen Patienten. Es gibt im Endeffekt beim RET-fusionierten Schilddrüsenkarzinom als Standardtherapie Lenvatinib. Das sind unspezifische Therapien, die allgemein bei differenzierten Schilddrüsenkarzinomen eingesetzt werden, aber ein sehr ausgeprägtes Nebenwirkungsprofil haben. Bei der neuen Option mit Selpercatinib haben wir diese sehr starken Nebenwirkungen nicht mehr. Das ist, glaube ich, der große Unterschied und der große Vorteil, den wir für die Patienten sehen und warum wir denken, dass es unbedingt notwendig ist, die Option für dieses Medikament in einer ganz frühen Linie, möglichst schon in der Erstlinie, zu ermöglichen.

Danke schön, Frau Professor Dierks. Weitere Meldungen dazu habe ich nicht. Dann Bänke, Patientenvertretung oder IQWiG Fragen bitte. – Ich habe jetzt Herrn Krause von Lilly, dann Frau Nink und Herrn Schmidt vom GKV-Spitzenverband. Herr Krause, vielleicht könnten Sie uns sagen, wenn Sie ohnehin das Wort bekommen, ob es bei Ihnen noch weitere vergleichende Studien bei Patienten, Patienten mit einem RET-Fusions-positiven Schilddrüsenkarzinom in der Planung gibt, ja oder nein. Herr Krause, bitte.

Ich will mich erst einmal bei Frau Professor Dirks bedanken, dass Sie so schön die Verträglichkeit hervorgehoben hat, wollte aber ergänzen, dass es aus meiner Sicht nicht nur die Verträglichkeit von Selpercatinib im Vergleich zu den zugelassenen Optionen ist, sondern auch die Wirksamkeit. Wenn man sich die Daten anschaut, die bisher vorliegen, haben wir Zweijahres-PFS-Raten von 95 Prozent. Das ist ein herausragendes Ergebnis. Zusätzlich mit der hohen Ansprechrate von 95 Prozent ist das eine Effektivität in Kombination mit der guten Verträglichkeit, die hier hervorgerufen wurde, die bislang so nicht gesehen worden ist, auch nicht mit Lenvatinib und Sorafenib bei der gesamten Population. Wir greifen hier, das ist vielleicht wichtig zu betonen, nur die RET-alterierten heraus, bei denen Lenvatinib und Sorafenib breit eingesetzt werden, unabhängig von der RET-Alteration. Wir reden hier also über den Zusatznutzen für die Patienten, das sind circa 6 bis 10 Prozent, die diese RET-Alteration tragen. Dann haben Sie mich nach weiteren Studien gefragt. Die Studie, über die wir hier reden, die LIBRETTO-001, läuft seit 2017. Wir haben mit über 80 Zentren alle verfügbaren Patienten mit RET-Fusion und nicht medullärem Schilddrüsenkarzinom gesammelt. Sie sehen, in all den Jahren haben wir 24 Patienten im letzten Datenschnitt. Eine vergleichende Studie mit diesen Patientenzahlen zu machen, ist zumindest bei dieser Indikation nur schwer möglich. Da, wo es möglich ist, haben wir es gemacht. Wir haben beim medullären Schilddrüsenkarzinom und beim NSCLC etwas mehr Patienten. Da gibt es größere Studien mit herausragenden Ergebnissen, die wir publiziert haben. Beim nicht medullären Schilddrüsenkarzinom ist die Patientenzahl so gering, dass das nicht möglich sein wird, fürchte ich.

Danke schön, Herr Dr. Krause. – Frau Nink, IQWiG, dann Herr Schmidt, GKV-SV.

Meine Frage ist schon teilweise beantwortet. Ich wollte noch einmal darauf abstellen, dass Frau Kretschmer in ihrem Eingangsstatement auf teilweise dramatische Effekte hingewiesen hat. Meine Frage wäre, auf welchen vergleichenden Daten eigentlich diese Aussage fußt. Sie haben sowohl mit diesem Dossier als auch mit dem anderen Dossier keine vergleichenden Daten vorgelegt. Meine Frage wäre noch nach vergleichenden Daten, RCT in dieser Indikation gewesen. Aber dazu haben Sie schon ausgeführt. Frau Kretschmer hat elf bis 70 Patientinnen und Patienten pro Jahr genannt. Das wäre eine Patientenzahl, mit der sich eine kleine RCT durchaus machen ließe, die gegenüber einem naiven Vergleich sehr viel mehr Sicherheit in den Daten hat. Das nur dazu als Anmerkung. Aber meine Frage wäre: Worauf basieren Sie diese beschriebenen dramatischen Effekte?

Danke schön, Frau Nink. – Frau Professor Kretschmer, Sie sind direkt adressiert.

Ich gebe das gern an meinen Kollegen, Herrn Krause, weiter. Vielleicht noch drei Worte vorweg, bevor der medizinische Profi dort einsteigt: Die dramatischen Effekte, darauf wird er gleich eingehen, sind die sehr deutlichen Ansprechraten und die von den Patienten wahrgenommenen Verbesserungen in der Symptomatik. Aber dazu kann der Kollege etwas Besseres sagen. Vorweg auch noch zu der Thematik mit den wenigen Patienten, drei bis zehn waren es, glaube ich: Das ist eine Zahl, bei der unsere Development-Gruppe sagen wird, damit lässt sich sinnhaft keine klinische Studie mit einem Vergleich durchführen. – Wenn es für Sie okay ist, macht Herr Krause weiter.