Oral hearing: Ciltacabtagen autoleucel (Neues Anwendungsgebiet / Neubewertung Orphan > 30 Mio: Multiples Myelom, nach mind. 1 Vortherapie, refraktär gegenüber Lenalidomid)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Es ist wieder Montag - Anhörungstag, und wir beschäftigen uns jetzt mit Ciltacabtagen autoleucel, Cilta-cel, im Anwendungsgebiet multiples Myelom mit mindestens einer Vortherapie. Das ist ein neues Anwendungsgebiet dieses Wirkstoffs, der über der 30-Millionen-Euro-Grenze liegt. Basis der heutigen Anhörung ist die Dossierbewertung des IQWiG vom 26. Februar 2025, zu der Stellung genommen haben: zum einen der pharmazeutische Unternehmer Johnson & Johnson, die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie gemeinsam mit der Deutschen Studiengruppe Multiples Myelom und der German-speaking Myeloma Multicenter Group, die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, AbbVie, Amgen, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Pfizer Pharma, Roche Pharma sowie der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer (pU) Johnson & Johnson müssten anwesend sein Herr Dr. Sindern, Frau Keuchel, Frau Dr. Hilgard und Frau Jakobs, für die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie Herr Professor Dr. Scheid und Herr Professor Dr. Wörmann, für die Deutsche Studiengruppe Multiples Myelom Herr Professor Dr. Goldschmidt und Herr Professor Dr. Knop, für die German-speaking Myeloma Multicenter Group Herr Professor Dr. Einsele

Ich bin hier. Allerdings ist es etwas vertauscht. Herr Professor Goldschmidt ist für die GMMG, und ich vertrete die DSMM. Aber wir sind beide vor Ort und freuen uns, dabei sein zu dürfen.

– Danke schön. – und Frau Professor Dr. Weisel, für die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft Herr PD Dr. Fetscher – ich sehe ihn nicht, daher Fragezeichen – und Herr Professor Dr. Wiedemann, für AbbVie Herr Pütz und Herr Brose, für Bristol-Myers Squibb Frau Pedretti und Frau MacDonald, für GlaxoSmithKline Frau Wellmann-Pichler und Frau Zader, für Pfizer Pharma Frau Blaurock und Herr Dr. Kaulfuss, für Gilead Sciences Frau Dr. Reimeir, für Roche Pharma Frau Dr. Behra und Frau Dr. Riplinger, für Amgen Herr Dr. Stolpe – Fragezeichen – und Frau Dr. Floßmann sowie für den vfa Herr Dr. Rasch. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pU die Möglichkeit, einzuführen. Wer macht das? – Herr Dr. Sindern, bitte.

Vielen Dank für die Möglichkeit zu einleitenden Worten. Das mache ich sehr gerne. – Sehr geehrte Damen und Herren! Bevor ich die aus unserer Sicht heute wichtigsten Punkte darstelle, möchte ich Ihnen die Kolleginnen vorstellen, die heute hier sind: Verantwortlich für das Dossier sind Frau Janine Jakobs und Frau Darja Keuchel aus der Abteilung Marktzugang. Für die medizinischen Fragen zu Cilta-cel ist Frau Dr. Gudrun Hilgert heute hier. Mein Name ist Jörn Sindern, und ich leite die für die Nutzenbewertung zuständige Abteilung. Im Anwendungsgebiet geht es um die Rezidivtherapie von Patientinnen und Patienten mit multiplem Myelom. Hier haben Dreifachkombinationen aus Antikörpern, Proteasom-Inhibitoren bzw. Immunmodulatoren und Dexamethason in den letzten Jahren zu einer deutlichen Lebensverlängerung geführt und sind in der Rezidivtherapie mittlerweile der Standard. In zahlreichen RCTs konnte deren Überlegenheit gegen Zweifachkombinationen belegt werden. Mit der CAR-T-Zelltherapie Cilta-cel wird nun erstmals ein Überlebensvorteil gegen Dreifachkombinationen erreicht. In der Studie CARTITUDE-4 zeigt Cilta-cel mit einem Hazard Ratio von 0,55 und oberem Konfidenzintervall von 0,79 einen deutlichen Überlebensvorteil. Dabei besteht das genaue Anwendungsgebiet aus Rezidivpatienten, die Lenalidomid refraktär und PI-vorbehandelt sind. Mit der CARTITUDE-4 wird bei diesen Patienten erstmals überhaupt ein signifikanter Überlebensvorteil erzielt; denn bei Lenalidomid-refraktären Patienten haben Dreifachkombinationen das bislang nicht gezeigt. Den deutlichen Überlebensvorteil sieht auch das IQWiG in der Nutzenbewertung. Insgesamt kommt das IQWiG jedoch zu einem nicht quantifizierbaren Zusatznutzen. Aus Sicht des IQWiG bestehen erstens Unsicherheiten in der Umsetzung der zVT, zweitens in den Analysen zur Verträglichkeit, und drittens erkennt es den Vergleich der PRO-Endpunkte nicht an. Auf die drei Punkte möchte ich im Folgenden eingehen: Zum ersten Punkt, der Umsetzung der zVT: In der Studie wurde die Wahl durch die Prüfärzte getroffen. Damit wurde sichergestellt, dass DPd oder PVd für die eingeschlossenen Patienten eine bevorzugte Therapie darstellen. In der „Onkopedia“-Leitlinie werden beide Komparatoren bei Patienten, die PI-vorbehandelt und Lenalidomid-refraktär sind, explizit empfohlen. Die beiden Komparatoren zeichnen sich im Vergleich zu anderen Kombinationen der zVT dadurch aus, dass in den Zulassungsstudien von DPd und PVd der überwiegende Anteil der Patienten Lenalidomid-refraktär war. Daher kann man sagen, dass in der Versorgungsrealität die patientenindividuelle Wahl zwischen DPd und PVd für nahezu alle Patienten im Anwendungsgebiet von Cilta-cel eine leitlinienkonforme und geeignete Wahl ist. Aus unserer Sicht ist die patientenindividuelle zVT durch die Möglichkeit der Wahl zwischen DPd und PVd somit umgesetzt. Zum zweiten Punkt: Wir haben mit der schriftlichen Stellungnahme umfangreiche Sensitivitätsanalysen zur Verträglichkeit eingereicht, um auf die Anmerkung des IQWiG zu den Verträglichkeitsendpunkten einzugehen. Die Sensitivitätsanalysen unterscheiden sich von den Analysen im Dossier zum einen hinsichtlich der Dauer der Endpunkterhebung, zum anderen durch die Hinzunahme von 20 Cilta-cel-Patienten, die im Dossier protokollgemäß als Folgetherapiepatienten ausgewertet wurden. Durch die protokollgemäße Auswertung auf der einen Seite sowie die Sensitivitätsanalysen schaut man aus verschiedenen Perspektiven auf die Sicherheitsendpunkte. Aber beide Sichtweisen kommen am Ende zum selben Ergebnis. In den Gesamtraten zeigt sich kein Unterschied in der Verträglichkeit. Auch auf der Ebene der SOC und PT sind die Analysen konsistent. Damit besteht aus unserer Sicht keine Unsicherheit, die den beträchtlichen Zusatznutzen im Gesamtüberleben infrage stellt, weder durch die Umsetzung der patientenindividuellen zVT, noch durch die Analysen zur Verträglichkeit. Wir sehen, womit ich zum dritten Punkt komme, auch einen deutlichen Vorteil in den PRO. Der zeigt sich in nahezu allen Funktions- sowie den meisten Symptomskalen. Der Vergleich zwischen einer Dauertherapie auf der einen Seite und einer CAR-T-Einmalgabe auf der anderen Seite ist aufgrund der Unterschiedlichkeit der Behandlungskonzepte erschwert, aber aus unserer Sicht möglich und sinnvoll. Dadurch, dass in beiden Armen dieselbe Anzahl an Erhebungen stattgefunden hat, ist prinzipiell eine Vergleichbarkeit gegeben. Die Erhebungszeitpunkte wurden in beiden Armen so gewählt, dass sie am Anfang eines Therapieabschnitts bzw. einem in Studien zu CAR-T-Zelltherapien oder Stammzelltransplantationen üblichen Zeitpunkt erhoben wurden. Aufgrund der verschiedenen Therapieabschnitte, die mit einer Dauertherapie bzw. CAR-T-Zelltherapie verbunden sind, kommt es in der Studie am Anfang zu Phasen mit unterschiedlicher Erhebungsdichte, womit aus Sicht des IQWiG der Kontrollarm schlechter gestellt sein könnte. Wir haben in der schriftlichen Stellungnahme Sensitivitätsanalysen nachgereicht, in denen wir die unterschiedlichen Erhebungsdichten angeglichen haben. Die Ergebnisse der Sensitivitätsanalysen bestätigen die Ergebnisse aus dem Dossier. Der beträchtliche Vorteil in den patientenberichteten Endpunkten, sowohl in der Morbidität als auch der gesundheitsbezogenen Lebensqualität, ist daher aus unserer Sicht ein tatsächlicher Vorteil von Cilta-cel. Die Therapie mit Cilta-cel führt in allen drei Nutzenkategorien zu einem beträchtlichen Zusatznutzen, der nicht durch Unsicherheiten bezüglich der Umsetzung der zVT bzw. der Verträglichkeitsanalysen infrage gestellt wird. Der signifikante Überlebensvorteil mit einer Hazard Ratio von 0,55 wurde gegen hochpotente und in der Leitlinie empfohlene Dreifachkombinationen gezeigt. Verbunden mit der Lebenszeitverlängerung wird eine signifikante Verzögerung der erstmaligen bestätigten Verschlechterung in den meisten Symptomskalen der patientenberichteten Morbidität und nahezu allen Funktionsskalen der Lebensqualität erreicht. Daher besteht insgesamt ein beträchtlicher Zusatznutzen durch die Therapie mit Cilta-cel. – Vielen Dank.

Herzlichen Dank, Herr Dr. Sindern, für diese Einführung. Ich habe zu Beginn zwei Fragen an die klinischen Experten: Wir haben gesehen, dass in der Studie CARTITUDE-4 während relevanter Abschnitte des Therapiekonzepts der CAR-T-Zelltherapie keine patientenberichteten Endpunkte erhoben worden sind. Wie schätzen Sie die Interpretierbarkeit der diesbezüglichen Ergebnisse der Studie ein, wenn zum Beispiel Auswirkungen einer Brückentherapie und einer Chemotherapie zur Lymphozytendepletion somit nicht erfasst worden sind? Kann man damit doch eine Bewertung vornehmen oder nicht? Ein weiterer Punkt: In der Studie CARTITUDE-4 wurden zwei mögliche Kombinationstherapien als Komparator eingesetzt, zum einen Daratumumab in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason und zum anderen Pomalidomid in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason. Inwiefern spiegeln diese beiden eingesetzten Komparatoren den deutschen Versorgungskontext wider? Die Therapielandschaft ist extrem heterogen. Dann hätten wir eine Einordnung zu den Komparatoren. Wer kann oder möchte dazu etwas sagen? – Herr Wörmann, Sie haben sich als erster gemeldet.

Ich fange nur an. Der erste Punkt ist, Herr Hecken, ich bin nicht sicher, ob Sie die Fragen inzwischen nicht alle selbst beantworten könnten, nicht Sie alleine, sondern alle anderen, weil wir doch davon ausgehen, dass Sie inzwischen im G-BA ausgesprochen Myelom-versiert sind.

Wir haben es aber gerne im Protokoll. Das ist der Punkt.

Ich beginne mit der Übersicht. Der kritische Punkt ist: Eigentlich ist das heute die Situation … (akustisch unverständlich) aller Neubewertungen eines Präparates gerne hätten, nämlich, dass wir nicht nur aufgrund einer formalen Schwelle – hier 30 Millionen Euro – diskutieren müssen, sondern wir haben eine richtige, vernünftig durchgeführte, randomisierte Studie, die wir in dieser Situation brauchen. Alles, was wir in den letzten zwei, drei Jahren über bispezifische Antikörper, CAR-T-Zellen, andere Präparate, selektive Präparate diskutiert haben, ist häufig bei Weitem nicht auf einer Evidenzgrundlage wie hier gemacht worden. Das heißt, zum einen macht es Freude, sich das anzusehen, und die Ergebnisse sprechen für sich. Der andere Punkt ist: Was wir hier nicht diskutiert haben, ist, was wir mit Ihnen diskutiert hatten: Wir sehen hier durchaus zum einen die Notwendigkeit einer Bewertung, aber auch dessen, was wir nicht tun. Konkret haben wir mit Ihnen im letzten Jahr diskutiert, ob zum Beispiel die allogene Stammzelltransplantation wirklich draußen ist. Ich denke, es spricht viel dafür. Dann bin ich bei Ihrer ersten Frage: Etwas vergleichbar mit der allogenen Stammzelltransplantation geht es um die Lebensqualität. In der Therapiephase selbst ist die Lebensqualität für die Patienten schlechter. Sie sind hospitalisiert, haben die intensiven Folgen der Therapie. Das, was relevant ist, ist bei dieser Therapie nicht so sehr die frühzeitige Lebensqualität, sondern das, was nach Jahren zu bewerten ist. Wir haben gewöhnlich etwas unerwartete Phänomene beim Myelom, dass es so aussieht, als lebe eine relevante Gruppe von Patienten langfristig ohne Rezidiv. Hier geht es um die Frage der Langzeittoxizität. Wir haben das auch erhoben. Es kommen gleich sicher viele Fragen von meinen Kollegen. Bezüglich der Indikation, die wir am Anfang gestellt haben: Lenalidomid-Refraktärität ist das erste Kriterium, weil viele Lenalidomid-dauerbehandelt werden. Das ist kritisch. Bei denen, die wir mit Lenalidomid-Refraktärität sehen, hängt die nächste Therapie wesentlich davon ab, welche zusätzlichen Präparate in der Erstlinientherapie eingesetzt worden sind. Das können Proteasom-Inhibitoren oder Anti-CD38-Antikörper sein. Insofern ist es für uns sinnvoll, dass diese beiden Möglichkeiten in der Studie gegeben wurden, abhängig davon, was die Patienten zuerst bekommen haben. Das war nur mein Einstieg. Jetzt sehe ich schon, dass alle Kolleginnen und Kollegen mit den Hufen scharren, um genau zu sagen, was präzise noch ergänzt werden muss.

Herzlichen Dank, Herr Professor Wörmann. – Ich habe Frau Professor Weisel als Nächste auf dem Zettel.

Noch kurz zur Ergänzung zu Herrn Wörmann: Wir haben jetzt zum ersten Mal die Diskussion einer komplett anderen Therapiestrategie in einer randomisierten Studie. Wir gehen in einem der ersten Male in die Situation, dass wir eine kontinuierliche Therapie bis zum Progress oder Unverträglichkeit mit einer Therapie vergleichen, die durch die Applikation des lebenden Medikamentes abgeschlossen ist. Es ist eine Herausforderung, PROs zu erheben oder die Zeitpunkte festzulegen, wann ich das patient-reported outcome erhebe, weil es völlig unterschiedliche Therapieansätze sind. Ich glaube, man kann sich mit diesen Zeitpunkten wahrscheinlich nachhaltig auseinandersetzen. Für die Myelompatienten ist ganz entscheidend, dass das Beendigen der kontinuierlichen Therapie von einem ganz erheblichen Gewinn der Lebensqualität begleitet ist. Die vorübergehende Einschränkung durch den zweiwöchigen stationären Aufenthalt ist limitiert. Das muss man klar sagen, das ist weniger toxisch als eine Hochdosis-Melphalan-Therapie. In den USA wird es teilweise im ambulanten Setting durchgeführt. Das lässt sich durch die Begleitmaßnahmen zur Bekämpfung des Cytokine-release-Syndroms und anderer Nebenerscheinungen extrem limitieren, dass die Patientinnen und Patienten während des stationären Aufenthalts wirklich in einem guten Zustand sind. Manche Patienten berichten heutzutage kaum von Nebenwirkungen, was sehr erfreulich ist. Aber für die Patienten ist diese therapiefreie Zeit entscheidend, die wir als ärztliche Kollegen, glaube ich, tatsächlich sogar in der Bedeutung unterschätzt haben. Kurz zur Vergleichstherapie, DaraPomDex und PomBorteDex: Das sind die zugelassenen Optionen, die in Deutschland eingesetzt werden und in den Leitlinien empfohlen sind. Es gab immer wieder gewisse, sagen wir einmal, aufgebrachte Diskussionen, ob man die Hinzunahme von Carfilzomib-basierten Regimen, die in der Rezidivtherapie hocheffektiv sind, hätte staffeln müssen, ja oder nein. Man muss dazu bedenken, dass zum Beispiel die IKEMA-Studie, die Carfilzomib mit Isatuximab/Dex untersucht hat, nur 31 Prozent Lenalidomid-refraktäre Patientinnen und Patienten eingeschlossen hat. Das heißt, da waren eher weniger Lenalidomid-refraktäre Patientinnen und Patienten in diesen Studien. Insofern denke ich, kann man über Standardarme sicherlich immer fruchtbar sprechen, aber ich denke, da hat man Standardarme gewählt, die in Deutschland unseren Alltag widerspiegeln.

Herzlichen Dank, Frau Professor Weisel. – Ich habe jetzt Frau Jakobs vom pU und Herrn Professor Einsele, danach Frau Wenzel-Seifert und Frau Pitura. Zunächst Frau Jakobs, bitte.

Ich wollte kurz auf die Frage zu den patientenberichteten Endpunkten Bezug nehmen. Es ist so, dass wir in beiden Studienarmen zu Beginn aller klinisch relevanten Therapieabschnitte immer die patientenberichteten Endpunkte erheben und über den gesamten Beobachtungszeitraum hinweg auch die gleiche Anzahl an Erhebungen zwischen den beiden Studienarmen haben. Insbesondere im Cilta-cel-Arm erheben wir auch an allen relevanten Therapieabschnitten. Das heißt, wir haben Erhebungen jeweils unmittelbar vor Apherese, vor Bridging und vor Konditionierung mit kurz darauf folgender Cilta-cel-Infusion.

Danke schön, Frau Jakobs. – Jetzt habe ich noch Herrn Professor Einsele und Herrn Professor Scheid, der sich zwischenzeitlich durch Handheben gemeldet hat, dann Frau Wenzel-Seifert, Frau Pitura, Frau Witt und Herr Kranz. Bitte schön, Herr Professor Einsele.

Ich möchte gerne unterstreichen, was Frau Professor Weisel gerade vorgetragen hat. Wir haben mit dem Produkt Cilta-cel eine Therapie in der Hand, die im Vergleich zu den zugelassenen Kombinationstherapien – – Damals waren PVd und Dara-Pd, die zugelassenen Vergleichstherapien. Es gibt inzwischen noch Dara-Kd, Isa-Kd. Ich würde aber davon ausgehen, dass auch diese Therapien niemals die hohe Wirksamkeit von Cilta-cel in der genannten Indikation übertreffen. Wir haben bei den Patienten, die wir mit Cilta-cel behandelt haben, ein Ansprechen von über 99 Prozent, eine komplette Remissionsrate von deutlich über 80 Prozent gesehen. Von daher würde ich sagen, die Vergleichstherapie passt. Die Überlegenheit ist in der Overall Response Rate, in der CR-Rate, in MRD-Negativität klar belegt. Auch das progressionsfreie Überleben ist verlängert. Was man vielleicht noch hinzufügen kann: Es gibt inzwischen Kongressmitteilungen, die zugänglich sind, die zeigen, dass auch das Overall Survival für das Cilta-cel verbessert ist. So gab es zum Beispiel letzten September auf dem International Myeloma-Kongress eine Präsentation, die zeigte, dass das Overall Survival im Cilta-cel-Arm 76 Prozent versus 64 Prozent, also ein signifikanter Vorteil jetzt auch im Overall Survival – die Publikation ist gerade eingereicht – sozusagen beschädigt werden kann. Bei der Lebensqualität bin ich absolut bei Frau Professor Weisel. Ich glaube, der große Vorteil dieser CAR-T-Zelltherapie ist, dass diese Patienten bei einer, sagen wir einmal, relativ gut verträglichen stationären Therapiephase – hier haben wir in den letzten Jahren sicher deutlich hinzugelernt, wir sind wesentlich besser geworden im Management des sogenannten Cytokine-Release-Syndroms, wesentlich besser geworden in der Verhinderung oder Behandlung von neurologischen Nebenwirkungen und auch im Infektionsmanagement – sodass die Patienten eine sehr lange therapiefreie und auch erkrankungsfreie Zeit genießen. Wenn ich regelmäßig die Patienten nach einer CAR-T-Zelltherapie sehe, ist das der Punkt, der den Patienten ganz besonders entgegenkommt, dass sie eine gute Krankheitskontrolle ohne weitere Therapie haben. Von daher möchte ich das bereits von Frau Weisel Vorgetragene gerne unterstützen und bestätigen.

Danke schön, Herr Professor Einsele. – Jetzt habe ich noch Herrn Professor Scheid, Herr Professor Knop hat sich auch gemeldet. Dann machen wir mit den Fragen weiter. Herr Scheid und Herr Knop.

Ich kann meinen Vorrednerinnen und Vorrednern vollkommen zustimmen. Ich möchte ergänzen, dass der Verdacht, dass möglicherweise die Nebenwirkungen der Brückentherapie und der Konditionierungstherapie unterschätzt werden, sicherlich nicht gegeben ist. Ich behandle gerade den fünften Patienten hier am Zentrum ambulant. Diese LD-Chemotherapie ist wirklich niedrigdosiert, und ich sehe nicht die Gefahr, dass hier möglicherweise nachteilige Effekte nicht erfasst worden sind. Das würde wirklich die Belastung, das Risiko dieser sehr milden Chemotherapie unmittelbar vor CAR-T-Zelltherapie massiv überschätzen.

Herzlichen Dank, Herr Professor Scheid. – Herr Professor Knop.

Ich möchte noch erwähnen, dass wir vor noch nicht allzu langer Zeit viele autologe Transplantationen im Rezidiv gemacht haben. Herr Professor Goldschmidt und seine Gruppe haben das in einer Vergleichsstudie publiziert. Da war es so, dass die Patientinnen und Patienten zum Teil drei Wochen liegen, vor allem wenn man die Rezidiv-Transplantation spät macht, die Rate, insbesondere Mukositis, Fieber usw., alle relativ hoch sind. Davon spricht niemand mehr. Das heißt, wir sind mitten in diesem Paradigmenwechsel. Ich denke, wenn man das Nutzen-Risiko-Verhältnis sieht, ist diese kurze stationäre Phase wirklich gut akzeptabel. Wie wir gerade gehört haben, werden da Dinge ausprobiert, dass man stationäre Aufenthalte zumindest noch weiter verkürzt.

Herzlichen Dank, Herr Professor Knop. – Frau Wenzel-Seifert von der Deutschen Krankenhausgesellschaft, bitte.

Ich habe Fragen bezüglich des unfairen Vergleiches hinsichtlich von Lebensqualität und Morbi an den PROs aufgrund dieser Erhebungszeitpunkte vor, während der Brückentherapie, die nie stattgefunden haben im Interventionsarm, aber gleichzeitig natürlich im Vergleichsarm. Das sind zwei bzw. drei. Jetzt ist das hier eine besondere Situation. Die Brückentherapie ist bei allen Patienten, so habe ich es verstanden, durchgeführt worden. Das war ein Kritikpunkt, über den wir noch sprechen müssen. Sie ist identisch, wenn ich das richtig verstanden habe, mit der Therapie, die gleichzeitig im Vergleichsarm stattfindet. Würden man da eigentlich große Unterschiede erwarten?