Oral hearing: Danicopan (Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie bei residualer hämolytischer Anämie, Zusatztherapie zu Ravulizumab oder Eculizumab)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Wir sind acht Minuten zu spät. Ich bitte um Entschuldigung, die vorherige Anhörung hat etwas länger gedauert. Wir beschäftigen uns jetzt mit Danicopan zur Behandlung der PNH, hier konkret Zusatzbehandlung zu Ravulizumab oder Eculizumab. Basis der heutigen Anhörung – das Produkt ist markteingeführt worden – ist das Dossier des pharmazeutischen Unternehmers und die Dossierbewertung der Fachberatung Medizin vom 2. September dieses Jahres. Wir haben Stellungnahmen vom pharmazeutischen Unternehmer Alexion Pharma Germany GmbH, von der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und medizinische Onkologie, von Herrn Dr. Chromik von der Uniklinik Frankfurt, von Professor Schrezenmeier vom Institut für Transfusionsmedizin Ulm, von Roche Pharma, von Novartis, vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller und vom Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Alexion Pharma Germany müssten anwesend sein Frau Dr. Hardenberg, Frau Dr. Lewke, Frau Dr. Holzerny und Frau Dr. Wacker, für das Universitätsklinikum Frankfurt Herr Dr. Chromik, für das Institut für Klinische Transfusionsmedizin und Immungenetik Ulm Herr Professor Dr. Schrezenmeier – er fehlt noch –, für die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie Herr Professor Dr. Röth und Herr Professor Dr. Schubert, für Roche Pharma Frau Schmidt und Frau Dr. Luig, für Novartis Pharma Frau Dr. Howe und Herr Dr. Klebs, für den BPI Frau Emmermann und Herr Dr. Wilken sowie für den vfa Herr Dr. Rasch. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pU die Möglichkeit, einzuführen, danach machen wir die Frage-und-Antwort-Runde. Wer macht das für den pharmazeutischen Unternehmer?

Das mache ich.

Bitte, Frau Dr. Wacker.

Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für die einleitenden Worte und die Gelegenheit, hier heute Stellung nehmen zu dürfen. Bitte lassen Sie mich kurz unser Team vorstellen: Meine Kolleginnen, Frau Dr. Hardenberg und Frau Dr. Lewke, kommen aus dem Bereich der Medizin bei Alexion. Frau Dr. Holzerny hat uns maßgeblich bei der Dossiererstellung unterstützt. Mein Name ist Margarethe Wacker aus dem Bereich Market Access bei Alexion. Wir freuen uns, heute über den Wirkstoff Danicopan zu sprechen. Danicopan ist zugelassen als Zusatztherapie zu Eculizumab oder Ravulizumab zur Behandlung von erwachsenen Patientinnen und Patienten mit paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie, kurz PNH, die eine residuale hämolytische Anämie haben. Die PNH selbst ist eine sehr seltene und potenziell lebensbedrohliche Erkrankung. Sie ist durch fehlende Komplementinhibitoren auf der Zellmembran aller Blutzellen gekennzeichnet. Infolge löst das Komplementsystem, ein Teil des Immunsystems, eine Zerstörung der roten Blutkörperchen aus. Die klinische Präsentation zeigt sich durch eine Trias aus einer hämolytischen Anämie, Thrombophilie und Zytopenie und führt unbehandelt zu einer signifikant erhöhten Morbidität und Mortalität. Für Patientinnen und Patienten mit PNH stellen Thrombosen die klinisch relevantesten Komplikationen dar. Eine Thromboembolie ist hierbei die häufigste Todesursache. Die Einführung der C5-Inhibitoren Eculizumab und Ravulizumab hat die Behandlung der PNH transformiert, und die Substanzen stellen heute die Standardtherapie für symptomatische Patientinnen und Patienten dar. Sie bewirken eine effektive und dauerhafte Kontrolle der intravasalen Hämolyse, und die Therapie führt bei einem Großteil der Patientinnen und Patienten zu einer deutlichen Minderung der klinischen Symptome. Ihre Krankheitslast ist damit spürbar reduziert, und sie haben heute eine annähernd normale Lebenserwartung. Die Therapie mit C5 zielt auf eine terminale Komplementinhibition ab und beeinträchtigt nicht die Funktion des proximalen Teils des Komplementsystems. Somit kann es dazu kommen, dass eine extravasale Hämolyse auftritt, die allerdings nur bei einem kleinen Teil der Betroffenen zu klinisch bedeutsamen Symptomen führt. Diese leiden dann weiterhin unter einer symptomatischen residualen Anämie und Fatigue, teilweise mit Transfusionsbedarf. Unbehandelt beeinträchtigen diese Symptome betroffene Patientinnen und Patienten erheblich in ihrer physischen Aktivität, in ihrer Selbstständigkeit und Lebensqualität. Somit besteht für diese kleine Patientengruppe weiterhin ein erheblicher therapeutischer Bedarf. Genau hier setzt der Wirkstoff Danicopan an. Danicopan wurde gezielt als einziger proximaler Komplementinhibitor entwickelt, der als orale Zusatztherapie zu einer bestehenden terminalen C5-Inhibition eingesetzt wird. Unter Beibehaltung des Schutzes der PNH-Standardtherapie wird mit diesem zusätzlichen Ansatz sowohl die intra- als auch die extravasale Hämolyse effektiv und mit minimierter Gefahr von Durchbruchhämolysen behandelt. In der kontrollierten Zulassungsstudie ALPHA wurde Danicopan mit Placebo verglichen, jeweils als Zusatztherapie zu einem C5-Inhibitor, Eculizumab oder Ravulizumab. Die Behandlung mit Danicopan führt zu einer sehr schnellen und langfristig signifikanten Erhöhung des Hämoglobinwertes, einer Reduktion der absoluten Retikulozytenzahl und einer Erhöhung der Transfusionsfreiheit. Insbesondere kann eine schnelle und signifikante Reduktion der Symptomatik, nämlich Fatigue, Dyspnoe, Schlaflosigkeit, eine Verbesserung des Gesundheitszustandes und der Lebensqualität für die Patientinnen und Patienten sowie eine signifikante Reduktion der Beeinträchtigungen im Alltag durch deren Anämie-Symptome erreicht werden. Trotz der zusätzlichen Therapie zeigt sich ein gutes Nebenwirkungsprofil ohne signifikante Nachteile. Im Folgenden möchte ich kurz auf drei wichtige Punkte in Bezug auf die Nutzenbewertung eingehen: Erstens. Die Ergebnisse der ALPHA-Studie sind über alle Datenschnitte hinweg sehr konsistent. Präspezifiziert war eine erste Interimsanalyse, als 75 Prozent der Studienteilnehmer die zwölfwöchige placebokontrollierte Behandlungsphase 1 abgeschlossen hatten. Diese Interimsanalyse hat zu einer vorzeitigen Beendigung des randomisierten kontrollierten Studienteils aufgrund der belegten Wirksamkeit von Danicopan geführt. Im Verlauf wurden zwei weitere Interimsanalysen durchgeführt, gefolgt von der finalen Analyse, basierend auf der ITT-Population, die erst seit Juli dieses Jahres zur Verfügung steht. Für die Nutzenbewertung wurde die dritte Interimsanalyse vorgelegt, die zur Zulassung geführt hat. Alle Analysen zeigen einheitlich die klinisch relevanten Vorteile einer Zusatztherapie mit Danicopan. Auch für die Nutzenbewertung ergeben sich keinerlei relevante Unterschiede zwischen den Aussagen basierend auf der Interimsanalyse 3 und der finalen Analyse, wie sie mit dem finalen CSR dem G-BA nachgereicht worden ist. Aus unserer Sicht ist daher nicht von einer systematischen Verzerrung der Studie oder deren Ergebnisse auszugehen. Zweitens zum Endpunkt Transfusionsvermeidung: Durch die Zusatztherapie mit Danicopan zeigt sich ein statistisch signifikanter und relevanter Vorteil auf die Transfusionsvermeidung in der randomisierten Behandlungsphase 1. Auch in der langfristigen Betrachtung bis 72 Wochen brauchten 59 Prozent der Patientinnen und Patienten, die zuvor alle Transfusionen benötigten, keinerlei Transfusionen mehr, was den langfristigen Effekt von Danicopan unterstützt. Aus unserer Sicht ist der als patientenrelevant anerkannte Endpunkt in der Studie adäquat operationalisiert worden, weil die spezifischen Kriterien hierfür den Empfehlungen der Querschnittsleitlinie zur Therapie mit Blutkomponenten und Plasmaderivaten entsprechen. Die in der Stellungnahme dazu vorgelegte zusätzliche Sensitivitätsanalyse bestätigt auch die Ergebnisse der primären Analyse im Dossier. Drittens zu den patientenberichteten-Endpunkten: Die Ergebnisse der PRO-Auswertungen zeigen deutliche Verbesserungen im subjektiven Empfinden bei den Patientinnen und Patienten unter Danicopan-Therapie. Diese leiden deutlich weniger unter den typischen Symptomen der PNH wie Fatigue, Dyspnoe und Schlaflosigkeit, und sie haben eine höhere Lebensqualität als unter alleiniger C5-Therapie. Wir haben im Rahmen der Stellungnahme noch Responderanalysen sowohl für Verbesserungen als auch für Verschlechterungen als Ergänzungen zu den im Dossier gezeigten präspezifizierten Mittelwertveränderungen vorgelegt. Auch diese Analysen sind insgesamt weitestgehend konsistent unabhängig von der angewendeten Methodik. Zusammenfassen möchte ich Folgendes: Insgesamt legt Alexion trotz der Seltenheit der Erkrankung und der damit einhergehenden limitierten Patientenzahl umfassende und robuste Daten der höchsten Evidenzstufe vor, die zeigen, dass Danicopan als gezielte Zusatztherapie eine Reihe von patientenrelevanten Vorteilen bietet, insbesondere bezüglich der Symptomatik und der Lebensqualität. Damit freuen wir uns jetzt auf die Diskussion mit Ihnen. Vielen Dank.

Herzlichen Dank, Frau Wacker, für diese Einführung. – Meine erste Frage geht an die Kliniker. Wir haben gehört, Danicopan wird als Zusatztherapie zu Ravulizumab oder Eculizumab bei Erwachsenen angewendet, die eine residuale hämolytische Anämie aufweisen. Sie haben in Ihren Stellungnahmen ausgeführt, dass dieser residualen Anämie häufig eine extravasale Hämolyse zugrunde liegt. Mich interessiert, wie hoch ihrer Erfahrung nach der Anteil der Patienten ist, der unter Ravulizumab bzw. Eculizumab eine klinisch signifikante extravasale Hämolyse entwickelt. Die zweite Frage kann man sofort anschließen, weil wir heute noch weitere Anhörungen haben. Im Anwendungsgebiet bestehen mit Pegcetacoplan und kürzlich auch mit Iptacopan weitere Optionen zur proximalen Komplementinhibition. Vor diesem Hintergrund interessiert mich: Gibt es einen Patientenkreis, den man in irgendeiner Form spezifizierend beschreiben kann, der von der Zusatztherapie mit Danicopan besonders profitieren würde? Das möchte ich gern von den Klinikern wissen. Wer kann und möchte etwas dazu sagen? – Herr Professor Schubert von der DGHO, danach Herr Professor Röth. Herr Schubert, bitte.

Die extravasale Hämolyse ist etwas komplexer zu verstehen, was da wirklich pathophysiologisch abgeht. Es ist so, dass wir, sagen wir einmal, bislang nur Hinweise haben, wodurch der eine Patient, der eine solche extravasale Hämolyse, die klinisch signifikant ist, entwickelt und der andere weniger. Das hängt möglicherweise mit genetischen Varianten zusammen. Ich glaube, darüber haben wir uns bei der Pegcetacoplan-Anhörung schon einmal unterhalten. Genetische Varianten im Komplementrezeptor 1 und auf der C3-Ebene, also der Komplementkomponente C3, scheinen das zu begünstigen, sodass man davon ausgehen kann, dass sich die Population, die hinterher eine solche proximale Inhibition benötigt, ein Stück weit von der abgrenzen kann, die das möglicherweise nicht benötigt. Was man aber sagen kann, ist, wenn man die proximalen Inhibitoren miteinander vergleicht, dann gibt es nicht sehr viele, sagen wir mal, Spezifizierungen, dass man sagen kann, okay, das ist der Patient für das Danicopan, das ist der Patient für das Pegcetacoplan und das ist der Patient für das Iptacopan. Der einzige Unterschied zwischen diesen Substanzen ist, dass Danicopan die zusätzliche terminale Komplementinhibition noch mit im Spiel behält. Das ist das, was gerade ausgeführt worden ist. Das macht die Sache ein Stück weit sicherer gegenüber Durchbruchhämolysen. Das heißt, wenn man auf der proximalen Seite Durchbruchhämolysen hat, dann können die sich dadurch, dass das enzymatische Aktivität ist, ein Stück weit stärker auswirken als auf der terminalen Seite. Wenn man auf der terminalen Seite den Inhibitor beibehält, ist das etwas, was man als Flusspunkt an dieser Stelle einführen kann, insbesondere dann, wenn man einen Patienten hat, der seine Medikamente nicht ganz so zuverlässig einnimmt. Danicopan ist ein orales Medikament, und wenn die eine oder andere Gabe einmal ausgelassen ist, dann greift wieder der terminale Inhibitor. Insofern würde man, wenn man von Sicherheit spricht, denken, dass solche Patienten möglicherweise damit auf der sicheren Seite sind. Andere, die ihre Medikamente sehr genau morgens und abends oder alle drei Tage oder sonst wie einnehmen, kann man auf dem proximalen Inhibitor als Monotherapie lassen. Aber das ist, glaube ich, der einzige Unterscheidungspunkt.

Herzlichen Dank, Herr Professor Schubert. – Herr Professor Röth, bitte.

Sie haben nach der Bedeutung der extravasalen Hämolyse gefragt. Das ist, glaube ich, ein wichtiger Punkt. Vom Wirkprinzip oder vom Grundsatz her ist es so, dass eigentlich alle PNH-Patienten unter einer terminalen Komplementinhibition eine extravasale Hämolyse entwickeln, unterschiedlich ausgeprägt, das hat Professor Schubert erläutert, unterschiedliche Faktoren, die das mitbestimmen. Wir haben in unserer Kohorte eine eigene Untersuchung durchgeführt und gesehen, dass unter einer terminalen Komplementinhibition nur 20 bis 30 Prozent der Patienten tatsächlich eine Normalisierung des Hb-Wertes erfahren und die anderen Patienten weiterhin eine anhaltende Anämie haben, die unterschiedlich relevant, aber eines der führenden Symptome ist. Das hat man nicht spezifiziert, aber das, was die Patienten in der klinischen Praxis berichten, ist eine anhaltende Fatigue, eine Abgeschlagenheit, die relevant ist und die Patienten deutlich einschränkt – trotz dieser terminalen Komplementinhibition. An den Parametern für die extravasale Hämolyse, Retikulozyten, Bilirubin-Wert, kann man das sicherlich gut nachvollziehen. Man kann es bei den Patienten jedes Mal nachweisen und hat dahin gehend diese Bedeutung. Das wäre die Relevanz. Zwei Drittel aller Patienten haben keinen normalen Hämoglobinwert.

Danke schön, Herr Professor Röth. – Frau Hardenberg, bitte.

Ich würde gerne auch zur Bedeutung der EVH bzw. zur Populationsgröße ausführen. Es gibt keine Definition, die diese Patienten genau definiert, sodass man hier sagen kann, nach diesen oder jenen Kriterien sind die Patienten von einer EVH stärker oder schwächer betroffen. Wenn man sich die publizierten Daten hierzu anschaut, dann ist Anfang des Jahres eine Publikation aus UK veröffentlicht worden, die alle C5-behandelten Patienten aus UK von 2002 bis 2022 anschaut. Dort wurde für ungefähr 26 Prozent der Patienten eine Transfusionspflichtigkeit nachgewiesen. Allerdings wurde im Verlauf des Textes der Publikation hervorgehoben, dass diese Transfusionsbedürftigkeit, die bei den Patienten weiterhin besteht, nach wie vor multifaktoriell ist, und hier wird nicht genau differenziert, was die genaue Ursache dafür ist, dass sie weiter anämisch bzw. transfusionsbedürftig sind. Das heißt, diese 26 Prozent müssten noch einmal genauer aufgeschlüsselt werden, weil zum Beispiel ungefähr die Hälfte der Patienten in dieser Publikation eine Knochenmarkdefizienz aufweist. Man müsste sich genauer anschauen, was konkret die Ursachen für die bestehende Anämie und für die Transfusionsbedürftigkeit sind. Wir haben selber auch Analysen geführt und unsere Danicopan- bzw. ALPHA-Studien-Einschlusskriterien zugrunde gelegt und das in der Ravulizumab-302-Studie angewandt und sind auf etwa 20 Prozent der Patienten gekommen, die diese Kriterien entsprechend unserer Einschlusskriterien erfüllen.

Danke schön, Frau Dr. Hardenberg. – Ich schaue in die Runde. Gibt es Fragen? – Frau Schiller vom GKV-SV, bitte.

Ich hätte eine Frage an die Kliniker. In verschiedenen Stellungnahmen wurde darauf verwiesen, dass gemäß der Querschnittsleitlinie ein Hb kleiner sieben eine absolute Indikation für eine Transfusion darstellt, auch unabhängig von patientenindividuellen Faktoren bzw. der Symptomatik sachgerecht ist. Wir hatten kürzlich eine andere Anhörung. Das war zu Luspatercept, dem Anwendungsgebiet der transfusionsabhängigen Anämie bei MDS. Da wurde seitens der Kliniker und Fachgesellschaft darauf verwiesen, dass bei der Anämiebehandlung und der Indikationsstellung für Transfusionen eigentlich die Symptomatik immer mehr in den Vordergrund rückt und man in der klinischen Praxis in Deutschland und auch anderen europäischen Ländern davon abkommt, sich so auf die Hb-Werte zu fixieren. Könnten Sie vielleicht diese Diskrepanz einmal kurz erklären?

Danke schön, Frau Schiller. – Ich habe gesehen, Herr Professor Röth hat den Kopf bewegt. Er hat die Hand ohnehin noch oben, dann bekommt er als erster das Wort, danach Herr Professor Schubert. Herr Röth, bitte.

Ich denke, dass die Querschnittsleitlinie immer die Grundlage für alles Vorgehen ist. Dafür ist sie da. Aber klar ist, die Klinik und die Beschwerden der Patienten – Es ist eine individuelle Entscheidung, wann ein Patient transfundiert werden muss. Es gibt Patienten, die bei Hb-Werten von Acht symptomatisch sind und eine Transfusion brauchen, während andere bei sieben vielleicht wenig eingeschränkt sind. Das ist auch eine Frage des Alters, der Grunderkrankung, der Begleiterkrankung, sodass es zunehmend eine hochindividuelle Entscheidung wird.

Danke schön, Herr Röth. – Herr Professor Schubert, bitte.

Ich kann das nur unterstreichen. Die Individualisierung ist in den Querschnittsleitlinien gefordert. Ich glaube, es gibt wirklich Individuen, die sich mit einem Hb von unter sechs irgendwie noch ganz normal bewegen und funktionieren können, sage ich einmal, und es gibt andere, bei denen das anders aussieht. Ich denke, an dieser Stelle kommt es darauf an, dass man nach Möglichkeit so wenige Transfusionen wie nur möglich verabreicht. Genau das ist der Hintergrund hinter diesen Querschnittsleitlinien. Daran wollen wir uns auch halten. Es ist in dem Sinne schon so, dass man nicht sagt, du hast jetzt einen Hb von so und so, also bekommst du jetzt eine Transfusion, sondern es ist zunehmend darauf angelegt, dass man dokumentiert, worin die Symptomatik besteht, also Tachykardie, Tachypnoe, Belastungsdyspnoe und was sonst so alles dazukommt. Ein Punkt, den man hier auch ausführen könnte, ist, dass diese von Professor Röth geschilderte Fatigue gar nicht so eindeutig mit dem Hb-Wert korrelierbar ist. Das heißt, es gibt Patienten, die haben einen Hb von über 10 und merken, irgendwie funktionieren sie trotzdem nicht vollständig, und es gibt andere Patienten, die haben einen Hb von 8 oder was auch immer sonst, und bei denen merkt man nichts. Das heißt, ich glaube, wir müssen uns hier wahrscheinlich von festen Werten verabschieden. Das ist, glaube ich, an dieser Stelle sehr eindeutig und genau das, was in diesen Querschnittsleitlinien beabsichtigt ist.

Danke schön, Herr Professor Schubert. – Jetzt hat sich Frau Dr. Hardenberg vom pU dazu gemeldet, danach frage ich Frau Schiller, ob die Frage beantwortet ist. Frau Hardenberg.

Ich möchte gern darauf verweisen, dass wir in der ALPHA-Studie symptomatische Patienten eingeschlossen haben. Diese Patienten hatten zu Baseline einen Fatigue-Wert von 33 im Schnitt. Also es waren keine Patienten, die neben den Laborwerten nicht auch klinische Symptome aufgewiesen haben.

Danke schön. – Frau Schiller, ist die Frage beantwortet?

Herzlichen Dank.