Oral hearing: Vadadustat (Symptomatische Anämie bei chronischer Nierenerkrankung (CKD))

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Wir haben wieder Anhörungsmontag und beginnen mit Vadadustat zur Behandlung der symptomatischen Anämie bei chronischer Nierenerkrankung. Es ist eine Markteinführung, und Basis der heutigen Anhörung ist zum einen das vom pU vorgelegte Dossier und zum anderen die Dossierbewertung des IQWiG vom 29. August dieses Jahres, zu der Stellung genommen haben zum einen der pharmazeutische Unternehmer MEDICE Arzneimittel Pütter GmbH & Co. KG, als weitere pharmazeutische Unternehmer Amgen GmbH und Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA, als Fachgesellschaften die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, der Verband Forschender Arzneimittelhersteller und als Einzelstellungnehmer aus dem klinischen Bereich Herr Professor Dr. Eckardt, Herr Professor Dr. Rosenberger und Herr Dr. Weinreich. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer MEDICE Arzneimittel Pütter müssten anwesend sein Herr Dr. Dr. Ammer, Herr Dr. Hellmann, Frau Dr. Barton und Herr Fischer, für das Nephrologische Zentrum Villingen-Schwenningen Herr Dr. Weinreich, für das Kuratorium für Heimdialyse in Erfurt Herr Professor Dr. Rosenberger, für die Charité – Universitätsmedizin Berlin Herr Professor Dr. Eckardt – er fehlt noch –, für die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft Herr Dr. Klinge und Herr Dr. Zieschang, für Bristol-Myers Squibb Frau Pohl und

Ich muss Frau Pohl leider krankheitsbedingt entschuldigen.

Frau Bazarganipour, für Amgen Frau Authmann und Herr Siegmeier sowie für den vfa Herr Dr. Rasch. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pU die Möglichkeit, einzuführen. Danach machen wir unsere bekannte Frage-und-Antwort-Runde. Wer macht das von Ihnen?

Das darf ich übernehmen.

Bitte, Herr Dr. Ammer.

Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Sehr geehrte Damen und Herren! Herzlichen Dank für die Gelegenheit, hier in der mündlichen Anhörung zu eröffnen. Mein Team MEDICE haben Sie schon kurz vorgestellt, Dr. Burkhard Hellmann für die Medizin, Maik Fischer für Market Access HTA, beide unterstützt von Dr. Jessica Barton. Mein Name ist Richard Ammer, Geschäftsführender Gesellschafter. Vadadustat ist eine New Chemical Entity zur Behandlung von Patienten mit chronischer Nierenerkrankung und der Erhaltungsdialyse mit symptomatischer Anämie, zugelassen von der EMA 2023 und 2024 auch von der FDA. Grundlage dieser Zulassung waren umfassende klinische Studien, Phase III an 7.800 Patienten, die sowohl Wirksamkeit als auch Sicherheit von Vadadustat im Vergleich zu etablierten Erythropoese-stimulierenden Agenzien ESA belegen konnten. Die relevanten Unterschiede von Vadadustat im Vergleich zu Standard-ESA sind Ihnen wohlbekannt, aber nur kurz: Die Behandlung mit ESAs ist eine Substitutionstherapie, das heißt biotechnologisch hergestelltes rekombinantes Epo wird als kühlpflichtiges Protein subkutan oder intravenös über Spritzen verabreicht, in der Regel niedrig dosiert, zu einzelnen Dialysesitzungen, Montag, Mittwoch, Freitag oder praktikabler und höher dosiert, einmal pro Woche oder gar alle zwei oder vier Wochen, also eine Substitution von rekombinantem Epo, ähnlich dem körpereigenen Hormon bzw. Wachstumsfaktor, das Nierenkranke zu wenig herstellen. Aber spätestens seit CREATE und CHOIR wissen wir, dass diese supraphysiologischen Konzentrationen auch Risiken mit sich bringen. Vadadustat dagegen wird als Tablette einmal täglich eingenommen, erfordert keine Kühlkette, kein medizinisches Fachpersonal zur Applikation. Vadadustat bewirkt nun die physiologische, körpereigene Synthese von körpereigenem Epoetin in physiologischen Konzentrationen und verbesserte Eisenverwertung. Beides ist entscheidend, um selbst ausreichend rote Blutkörperchen, Erythrozyten, als Sauerstoffträger zu produzieren und damit den Hämoglobinwert entsprechend moderat ansteigen zu lassen. Zum besseren Verständnis, wie der Wirkmechanismus funktioniert: In größeren Höhen auf den Bergen ist der Sauerstoffpartialdruck niedriger als im Tal oder auf Meereshöhe. Entsprechend ist in unserem Blut ein geringer Sauerstoffgehalt, das heißt Hypoxie. Unser Körper reagiert nun mit der Aktivierung des HIF-Stoffwechselweges, produziert den sogenannten HIF-Faktor, Hypoxie-induzierten Faktor, der unter Hypoxie stabil bleibt, weil der Abbau gehemmt wird. Aber zurück im Tal wird HIF unter normalen Sauerstoffbedingungen rasch abgebaut, nämlich durch das Enzym Prolylhydroxylase. Genau da setzt Vadadustat an. Es blockiert dieses Enzym und lässt damit den körpereigenen HIF stabil und wirksam wie auf Bergeshöhe funktionieren. HIF, ein Transkriptionsfaktor, gelangt in den Zellkern und erhöht die Expression von Genen, die für die Sauerstoffversorgung des Körpers wichtig sind, führt zur HIF-Stabilisierung, ähnlich wie es in großen Höhen bei Hypoxie geschieht. Vadadustat macht also mit Ihnen Höhentraining im Tal. Im Gegensatz zu ESAs, die exogenes Erythropoetin zuführen, stimuliert Vadadustat die körpereigene Produktion von Epo durch die Aktivierung des Sauerstoff-Sensor-Pathways. Dieser Mechanismus steigert die Verfügbarkeit von Eisen im Körper, was zur effizienten Erythrozytenbildung führt. Diese physiologische Wirkweise unterscheidet Vadadustat von den traditionellen ESAs, die zu Recht als Standardtherapie angesehen werden, und so passt es genau heute: Vor fünf Jahren, 2019, ist dafür der Nobelpreis für Medizin vergeben worden, um diesen Mechanismus über HIF und deren Blockierung aufzudecken. Zur Wirksamkeit: Zulassungsstudien sind in der Regel so konzipiert, dass sie entweder Superiority to placebo oder Non-Inferiority zu Standard machen. So ist es auch hier in dem Phase-III-Protokoll passiert, 7.800 Patienten, 3.800 davon Dialysepatienten, das sogenannte INNOVATE-Paket. Hier zeigt man klare Nichtunterlegenheit von Vadadustat gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie ESA bezüglich Wirksamkeit, belegt anhand des Hämoglobinspiegels als anerkannter Parameter zur Beurteilung der Anämie. Auch in Bezug auf Verminderung oder Vermeidung von Erythrozyten-Transfusionen zeigen die Daten keine signifikanten Unterschiede, was verdeutlicht, dass Vadadustat zu den ESAs vergleichbar wirksam ist. Bezüglich der Sicherheit, ein zentraler Aspekt in der Nutzenbewertung, die bei dieser multimorbiden und schwerkranken Patientenpopulation ein besonders wichtiger Aspekt ist: Hier zeigt Vadadustat signifikante Vorteile in der Häufigkeit schwerwiegender unerwünschter Ereignisse – SUE – im Vergleich zu ESAs. Sowohl die Gesamtrate der Ereignisse als auch die Gesamtzahl schwerwiegender Ereignisse in der Systemorganklasse Herzerkrankung waren unter Vadadustat signifikant geringer. Hier meine ich insbesondere Vorteile bezüglich unerwünschter Ereignisse, Hyperkaliämie oder Verschlechterung Hypertonie. Hier gab es signifikante Unterschiede zugunsten von Vadadustat. Das sind durchaus Nebenwirkungen, die unter ESA-Behandlung häufig auftreten können. In der Gesamtschau weisen also die Unterschiede in den Nebenwirkungshäufigkeiten auf eine langfristige Verringerung des kardiovaskulären Risikos unter Vadadustat hin. Abschließend noch kurz zu den praktischen Vorteilen, was einen Nutzen gerade für besondere Patientengruppen nahelegen kann: Ich nannte schon die intravenöse subkutane Verabreichung der ESAs versus orale Verabreichung Vadadustat und die damit gegebene Anwenderfreundlichkeit, auch, dass keine Kühlkette notwendig ist und die Lieferkette insgesamt weniger störanfällig wird. Bezüglich Versorgungssicherheit, gerade bei Patienten in der Heimdialyse, wohin, glaube ich, zukünftig der Trend gehen muss, wenn wir den Fachkräftemangel in der Hämodialyse sehen, können wir hier zeigen, dass in der Heimdialyse 20 Patienten von einer Kraft betreut werden können, während es eine Fachkraft in der Hämodialyse schafft, fünf Patienten zu betreuen. Ich habe auch gelernt, Patienten an der Dialyse haben durchaus das Bestreben, zu verreisen. Reisende sind leichter zu führen, wenn sie eine orale Tablette mit sich führen können. Die Vorteile in der Applikation sind Ihnen klar, und ich habe mitbekommen, dass Patienten mit Entzündung profitieren können, hier gab es einzelne Case Reports und ganz besonders abschließend die Hyporesponder unter ESA, denn wir wissen, hohe Dosen führen nicht bei jedem Patienten zu einer ausreichenden Response. Die sogenannten Hyporesponder können von Vadadustat profitieren. Wir wissen seit den Studien Normal Hkt, CREATE, CHOIR, und TREAT, dass hohe ESA-Dosen durchaus Risiken wie Neoplasien bzw. thromboembolische Ereignisse mit sich bringen können. Zusammenfassend: Vadadustat ist bezüglich Wirksamkeit zum Therapiestandard ESA nicht nur vergleichbar, sondern bietet patientenrelevante Verringerungen in Sachen schwerwiegender Nebenwirkungen. Diese Verbesserung der Sicherheit in Verbindung mit nicht unterlegener Wirksamkeit stellt aus unserer Sicht einen klaren Zusatznutzen dar, der die Behandlung der renalen Anämie voranbringen wird. – Vielen Dank. Zurück zu Ihnen, Professor Hecken.

Herzlichen Dank, Herr Dr. Ammer, für diese Einführung. Ich habe zunächst zwei Fragen an die Kliniker. Sie haben zuletzt, Herr Dr. Ammer, die Patientinnen und Patienten adressiert, die dialysepflichtig sind und deshalb die erste Frage an die Kliniker: Wie sieht die Behandlung von erwachsenen Patientinnen und Patienten mit symptomatischer Anämie bei dialysepflichtiger chronischer Nierenerkrankungen aus? Gibt es aufgrund der Möglichkeit der oralen Einnahme Vorteile, wie sie Herr Ammer angesprochen hat, weil wir hier ohnehin davon ausgehen müssen, dass die Patientinnen und Patienten Dauerzugang haben bzw. regelmäßige Punktionen notwendig sind. Mir stellt sich die Frage, welchen Mehrwert die orale Einnahme möglicherweise hat. Ist ein möglicherweise notwendiger zeitlicher Abstand zu Phosphatbindern bei der Therapie mit Vadadustat, der dort notwendig ist, für Dialysepatienten vielleicht sogar ein Problem, weil es schwer umsetzbar ist und gegebenenfalls die Adhärenz stört? Das wäre die erste Frage bezogen auf die Dialysepflichtigen. Die zweite, allgemeinere Frage: Welche Patientinnen und Patienten werden voraussichtlich von einer Behandlung mit dem neuen, oral zu applizierenden Wirkstoff profitieren können? Kann man hier irgendwie eine Clusterung vornehmen? Wer kann dazu etwas sagen? – Ich habe gesehen, Herr Doktor Zieschang von der AkdÄ hat sich gemeldet. Frau Teupen, Ihre Frage habe ich auf der Liste, aber ich würde zunächst diese Frage beantwortet haben. Herr Doktor Zieschang von der AkdÄ.

Ich würde es eher als Nachteil ansehen, dass es oral applizierbar ist. Wenn Sie es in die Maschine oder subkutan spritzen, dann ist es im Patienten sicher drin, und die Compliance bei der Tablettenlast der Patienten ist bekanntermaßen gering. Das heißt, ob die Patienten wirklich das einnehmen, was sie verordnet bekommen, ist fraglich. Darüber hinaus ist es kompliziert, das mit den Phosphatbindern einzunehmen, weil viele Patienten Phosphatbinder haben. Was Herr Ammer angesprochen hat: Der Vorteil beim fehlenden Ansprechen auf Epo ist eine Sache, die man sich gut vorstellen könnte, die in den Studien nur leider nicht untersucht ist.

Danke schön, Herr Doktor Zieschang. – Jetzt habe ich Herrn Professor Rosenberger und Herrn Dr. Weinreich.

Es gibt mit Sicherheit einige Patienten, die profitieren könnten, und andere, die nicht unbedingt davon profitieren, für die es zu kompliziert ist, aber die Patienten sind sehr unterschiedlich. Ich würde mich als Kliniker sehr freuen, wenn ich eine Alternative zu den konventionellen ESAs und auch eine Alternative zu dem Roxadustat habe, das wir im Moment haben. Das ist ein neuer Wirkmechanismus mit Vadadustat, der erst einmal das macht, was die ESAs auch gemacht haben, nur von innen heraus und nicht von außen appliziert. Ich habe viele Patienten in der Heimdialyse. Etwa ein Fünftel unserer Patienten hier sind entweder Peritonealdialyse-Patienten, die auf jeden Fall davon profitieren würden, dass sie die Tablette einnehmen, und Patienten, die Heimhämodialyse machen. Bei Patienten, die oft auf Reisen sind, entfällt die Kühlkette. Es gibt immer wieder Probleme, wenn wir Patienten von anderen Zentren haben, dass sie entweder ihre ESAs nicht mit oder nicht gekühlt haben. Dann schauen wir in die Kühlpackung, und es ist schon warm. Das geht natürlich nicht. Es sind viele Dinge, an die wir uns in den letzten 20 Jahren mit den konventionellen ESAs gewöhnt haben. Aber wenn wir das hinterfragen, eine Tablette wäre in manchen Situationen schon günstiger und nicht nur günstiger und bequemer, sondern auch sicherer. Wenn die Kühlkette unterbrochen ist, können ESA-Antikörper entstehen, und das kann fatale Folgen haben. Das wäre ein Punkt, wo ich einen Vorteil von Vadadustat sehe. Wir haben jetzt konventionelle ESAs, wir haben Roxadustat. Bei Roxadustat gibt es durch die Strukturanalogie mit dem Schilddrüsenhormon bei manchen Patienten Veränderungen in den Laborwerten, die man, ehrlich gesagt, nicht so richtig einschätzen kann. Auf jeden Fall sind die Schilddrüsenwerte verändert, möglicherweise nicht mehr zu beurteilen und Vadadustat – das wurde inzwischen in einer Vergleichsstudie gezeigt – hat eine ausreichend unterschiedliche Struktur, sodass dieses Problem nicht auftaucht. Das heißt, wir hätten dann eine weitere Möglichkeit, unsere Patienten zu behandeln. Wir würden einen Patienten, der unter stabiler Therapie mit ESAs oder Roxadustat ist und keine Probleme hat, nicht umstellen. Aber Vadadustat bietet uns eine weitere Möglichkeit.

Herzlichen Dank, Herr Professor Rosenberger. – Herr Dr. Weinreich.

Ich kann mich den Ausführungen von Herrn Professor Rosenberger nur anschließen. Natürlich ist es wie oft im Leben nicht so, dass eine Größe allen passt, und so ist das auch bei der Verordnung dieser Substanzen. Das war von Herrn Ammer aus meiner Sicht richtig dargestellt worden. Wir haben in der Zukunft sicherlich schon den Trend mit mehr Selbstversorgung der Patienten. Die von Ihnen skizzierte Situation, Herr Professor Hecken, Hämodialyse, ist immer noch die Mehrzahl der Patienten, aber das wird sich vermutlich verändern, getriggert durch viele Dinge, die wir an dieser Stelle nicht beeinflussen können. Gerade für solche Leute – das ist auch gelebte Erfahrung – ist die Applikation dieser Medikamente durch eine Injektion häufig doch etwas umständlicher, traumatischer, unangenehmer als eine Tablette. Da ist es sicher attraktiv. Man hat wirksame Alternativen, die wir bislang in dieser Form nicht hatten, die jetzt über die HIF-Prolylhydroxylase-Inhibitoren in den Markt kommen. Da sehe ich durchaus eine Indikation für Substanzen wie Vadadustat, dass das im Handling einfacher ist, zuverlässiger, weil man auf Transport und Lagerung weniger genau achten muss. Die Punkte Einnahmetreue, Korrektheit, Abstand zum Phosphatbinder sind vorhanden, gelten aber auch für andere Medikamente. Das ist nichts, was für Dialysepatienten grundsätzlich vollkommen neu und ungewohnt ist. Das lässt sich sicher machen. Die Frage, ob Patienten unter der Hämodialyse, die auf Erythropoetine der herkömmlichen Form nicht besonders gut ansprechen, mit den neuen Substanzen besser behandelt sind, denke ich, werden die Zukunft und die Erfahrungen in Einzelfällen zeigen. Das ist in der Tat in den Studien leider nicht klar genug adressiert worden. Dazu kann man jetzt noch nicht abschließend Stellung nehmen. Für bestimmte Patienten sehe ich in diesen Substanzen, in der oralen Applikation und dem einfacheren Handling durchaus Vorteile.

Danke schön. Herr Dr. Weinreich. – Frau Teupen, bitte.

Sie haben schon gesagt, dass die Anwendungsvorteile, die Applikationsart für die Patienten durchaus ein Vorteil sein kann. Es ist etwas schwierig, es gibt im AMNOG-Verfahren keine Nutzendimension dafür. Eine Frage an den pharmazeutischen Unternehmer: Es wäre vielleicht hilfreich gewesen, die Lebensqualität zu erheben. Vielleicht können Sie einmal die Rationale nennen, wieso Sie darauf verzichtet haben. Das würde uns sehr interessieren. Vielen Dank.

Danke schön, Frau Teupen. – Herr Hellmann, bitte.

Frau Teupen hat absolut Recht. Wir haben im Rahmen des INNOVATE-Studienprogramms bei Dialysepatienten die Lebensqualität nicht erfasst. Das ist sicherlich ein Manko, das muss ich unumwunden zugeben. Auf der anderen Seite, denke ich, ist es so, dass wir eine Reihe anderer wirklich patientenrelevanter Endpunkte erhoben haben. Da wären auf der Wirksamkeitsseite die Hämoglobinspiegel, von denen man weiß, dass sie sehr eng mit Änderungen der Lebensqualität korrelieren, dann die Transfusionsfreiheit, was sicherlich auch ein sehr wichtiger patientenrelevanter Endpunkt ist, auch die Häufigkeit von MACE-Endpunkten, also kardiovaskuläre Komplikationen, sowie generell Nebenwirkungen. Nichtsdestotrotz, es bleibt das Manko, da gebe ich Ihnen völlig Recht, dass wir die Lebensqualität in den großen Pivotal-Studien nicht untersucht haben.

Danke schön. – Frau Teupen, möchten Sie das kommentieren?

Nein, vielen Dank.

Danke. Ich habe gesehen, Professor Rosenberger hat sich dazu gemeldet, dann Frau Witt vom GKV-SV. Herr Professor Rosenberger.

Der Schwerpunkt waren die MACE-Ereignisse. Wenn es schlechter gewesen wäre als bei ESAs, hätte die Lebensqualität auch nicht geholfen, dann hätte man die Substanz nicht zugelassen bekommen. Anders als in den frühen Studien mit ESAs, wollte man jetzt keinen Anstieg des Hämoglobinwertes im Blut erreichen. Man weiß aus der Studie einer kanadischen Forschergruppe aus dem Ende der Fünfzigerjahre, die das untersucht hat, damals hatten die Patienten sehr niedrige Hb-Werte und kamen in zwei Schritten auf einen passablen und einen sehr guten Hb-Wert. Daraus kann man schließen, dass eine signifikante Veränderung der Lebensqualität erst zustande kommt, wenn man den Hb-Wert um zwei Punkte anhebt. Das ist schon recht viel. Wenn wir in Deutschland oder in Europa eine Obergrenze von 12 Gramm pro Deziliter ansehen, im amerikanischen Bereich ist es mit 11 Gramm pro Deziliter sogar noch niedriger, wir können gar nicht, wollen gar nicht so hochspringen, dass wir da eine signifikante Verbesserung der Lebensqualität erreichen. Lebensqualität ist auf der anderen Seite ein Thema, das immer mehr in den Vordergrund gerät. Klar, unsere Patienten wollen nicht nur lange, sondern auch gut leben. Es ist aber nicht so einfach, das zu messen und im Gegensatz zu den MACE-Ereignissen, was auch schon schwierig ist, das auseinanderzuhalten, was wirklich mit der Therapie assoziiert ist und was nicht. Das sind sehr aufwendige Untersuchungen, und ich glaube, die Firma hat gut daran getan, dass sie das getrennt und sich erst einmal um die MACE gekümmert hat. Das ist die Voraussetzung, dass man dann die Lebensqualität überprüft. Ich glaube, das wäre ein nächster Schritt, dass man das sieht. Man weiß aus dem klinischen Alltag, dass sich Patienten beim Bücherlesen dann besser konzentrieren können, sie haben mehr Freude am Leben, sie nehmen mehr teil. Das sieht man schon, aber das sind Einzelfälle, das kann Ihnen jeder Kliniker bestätigen. Wenn man aber viele, sagen wir einmal mehrere Hundert Patienten, gegeneinander aufwiegt und sagt, ist es jetzt besser als ESA, das wird dann schwierig, aufwendig. Klar, das kann man machen, aber das stand bei diesen Zulassungsstudien nicht im Vordergrund.