Oral hearing: Pegcetacoplan (Neues Anwendungsgebiet: Paroxysmale Nächtliche Hämoglobinurie, nicht vorbehandelte Patienten)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen erneut im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Wir haben heute wieder Anhörungsmontag. Wir sind bei der dritten Anhörung und behandeln Pegcetacoplan, jetzt in dem Anwendungsgebiet PNH nicht vorbehandelte Patienten. Basis der heutigen Anhörung sind zum einen das Dossier des pharmazeutischen Unternehmers und zum anderen die Dossierbewertung der Fachberatung Medizin hier aus dem G-BA vom 2. September 2024, zu der Stellung genommen haben: zum einen der jetzige pharmazeutische Unternehmer, das ist Swedish Orphan Biovitrum GmbH, als weitere pharmazeutische Unternehmer Alexion Pharma Germany GmbH, Novartis Pharma GmbH, Roche Pharma AG, als Verband der Verband Forschender Arzneimittelhersteller und als Fachgesellschaft die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Swedish Orphan Biovitrum müssten anwesend sein Herr Dr. Mechelke, Herr Dr. Flach, Frau Dr. Kiewning und Frau Utzmann

Frau Utzmann ist heute leider kurzfristig erkrankt und kann nicht teilnehmen.

– Danke schön –, für die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie Herr Professor Dr. Röth und Herr Professor Dr. Schubert – ich sehe ihn noch nicht –, für Roche Pharma Frau Schmidt und Frau Dr. Luig, für Novartis Pharma Frau Dr. Howe und Herr Dr. Melzer, für Alexion Pharma Germany Frau Bindig und Frau Dr. Wacker sowie für den vfa Herr Dr. Rasch. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pU die Möglichkeit, einzuführen. Wer macht das? – Herr Mechelke, bitte.

Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen herzlichen Dank für die freundliche Begrüßung und Ihre einleitenden Worte zur heutigen Anhörung. Wenn Sie erlauben, Herr Professor Hecken, würden wir mit einer kurzen Vorstellung des SOBI-Teams für die heutige Anhörung beginnen.

Ja, gerne.

Dafür übergebe ich direkt an meinen Kollegen Herr Dr. Flach.

Guten Tag, mein Name ist Henrik Flach. Ich bin der Medical Director für die Hämatologie bei SOBI und verantworte das DLBCL, die ITP und auch die PNH, wozu das Pegcetacoplan gehört, das Teil der heutigen Anhörung ist.

Frau Dr. Kiewning.

Einen schönen guten Tag auch von meiner Seite. Mein Name ist Daniela Kiewning. Ich bin als Medical Advisor seitens der Medizin bei SOBI für Pegcetacoplan und das Dossier verantwortlich.

Frau Utzmann, die die Dossiererstellung mit geleitet hat und für die Anhörung eingeplant war, ist heute leider kurzfristig erkrankt. Mein Name ist Matthias Mechelke. Ich verantworte bei SOBI den Bereich der Nutzenbewertung und war auch für die Erstellung des Dossiers verantwortlich. Einleitend einige kurze Worte zu SOBI: Wie der Name Swedish Orphan Biovitrum, kurz SOBI, schon sagt, liegt unser Fokus auf der Entwicklung von Medikamenten für seltene oder sehr seltene Erkrankungen. Genau um eine solche sehr seltene Erkrankung, nämlich die paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie, kurz PNH, geht es heute. Pegcetacoplan ist seit 2021 zur Behandlung von erwachsenen Patienten, die trotz einer Therapie mit C5-Inhibitoren nach wie vor anämisch sind, zugelassen. Mit der Zulassungserweiterung, um die es heute geht, erhalten nun auch diejenigen Patienten, die zuvor nicht mit einem Komplementinhibitor behandelt wurden, die Möglichkeit, gleich zu Beginn ihrer PNH-Therapie mit Pegcetacoplan behandelt zu werden. PNH-Patienten erleben in der Regel eine erhebliche Einschränkung ihrer Lebensqualität. Sie berichten von schwerer Fatigue, einer extremen Erschöpfung, die sie daran hindert, ihren täglichen Aktivitäten nachzugehen, bis hin zur Arbeitsunfähigkeit. Ein normales Leben ist für viele dieser Patienten schlichtweg nicht möglich. Darüber hinaus erfordert die Therapie der chronischen Anämie häufig lebenslange und teils engmaschige Bluttransfusionen, die mit entsprechenden medizinischen Risiken und persönlichen Unannehmlichkeiten verbunden sind. Bisher stellten C5-Inhibitoren die einzige zugelassene medikamentöse Therapie für die Behandlung dieser therapienaiven Patienten dar. Mit der Behandlung mit C5-Inhibitoren leiden allerdings immer noch mehr als die Hälfte der PNH-Patienten unter einer fortbestehenden Anämie, die durch chronische Hämolysen verursacht wird. Diese Anämie kann hierbei durch eine extravasale Hämolyse verursacht werden, die durch C5-Inhibitoren nicht verhindert werden kann. Pegcetacoplan setzt als C3-Inhibitor früher in der Komplementkaskade an und kann dadurch neben der intravasalen auch diese extravasale Hämolyse hemmen. Dies eröffnet eine neue Therapiemöglichkeit, um die anämiebedingte Symptomatik dieser Patienten nachhaltig zu behandeln, nun auch von Anfang an bei der PNH-Therapie bei therapienaiven Patienten. Mit der PEGASUS-Studie liegen bereits direkt vergleichende Daten von Pegcetacoplan gegenüber Eculizumab als C5-Inhibitor bei vorbehandelnden Patienten vor. In dieser europäisch angelegten Studie konnten signifikante patientenrelevante Vorteile bei der Transfusionsfreiheit, aber auch der Lebensqualität, insbesondere der Fatigue, eindrucksvoll gezeigt werden. Die PRINCE-Studie, um die es heute geht, ist eine 2 zu 1 randomisierte, zweiarmige Phase-III-Studie, welche Pegcetacoplan im Vergleich zu einer Kontrolle aus supportiven Therapiemaßnahmen als Vergleichsarm bei therapienaiven Patienten untersucht. In dieser Studie werden die überzeugenden Ergebnisse aus der PEGASUS-Studie bestätigt und die hohe Wirksamkeit und Sicherheit von Pegcetacoplan auch bei therapienaiven Patienten gezeigt. Unter Pegcetacoplan konnte der Hämoglobinwert innerhalb kürzester Zeit stabilisiert und normalisiert werden. Der für die Erkrankung sehr wichtige LDH-Wert erreichte bereits nach vier Wochen den Normbereich und verblieb dort bis zum Ende der vergleichenden Phase nach 26 Wochen. Diese gute Krankheitskontrolle spiegelt sich auch bei dem für die Patienten so wichtigen Endpunkt der Transfusionsfreiheit wider. Insgesamt 32 von 35 Patienten bzw. 91 Prozent unter Pegcetacoplan benötigten bis zum Ende der vergleichenden Phase keine Transfusion, während dies im Vergleichsarm nur auf einen einzigen Patienten zutraf. Alle drei erhobenen Lebensqualitätsfragebögen zeigten signifikante Verbesserungen in beträchtlichem bis erheblichem Ausmaß. Gleichzeitig zeigte Pegcetacoplan ein Sicherheitsprofil, das mit der Standardbehandlung ohne C5-Inhibitoren vergleichbar ist. Trotz des Status als Orphan Drug wurde ein vergleichendes Studiendesign durchgeführt, mit einem Vergleichsarm der in den jeweiligen Studienzentren auch als Therapiestandard anzusehen ist. Die Studie konnte deutlich zeigen, wie wirksam Pegcetacoplan auch bei therapienaiven Patienten ist und dass eine Verbesserung des Gesundheitszustands unter der supportiven Therapie nicht zu erwarten ist. Zusammenfassend zeigen die Studiendaten damit eindrücklich, dass Pegcetacoplan auch bei therapienaiven Patienten eine signifikant verbesserte Krankheitskontrolle mit reduziertem Hämolyserisiko sowie reduzierter Fatigue ermöglicht. Zusammen mit der Möglichkeit für eine häusliche Gabe und dem gut verträglichen Sicherheitsprofil ist Pegcetacoplan somit eine wertvolle, innovative Therapiemöglichkeit, die maßgeblich zu einer besseren Versorgung von sowohl therapieerfahrenen als auch therapienaiven Patienten beiträgt. Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Meine Damen und Herren! Ich danke Ihnen herzlich für die Gelegenheit, unsere zentralen Punkte zu Beginn dieser Anhörung darlegen zu dürfen. Wir stehen nun gerne für Ihre Fragen zur Verfügung, und damit übergebe ich das Wort zurück an Sie, Herr Professor Hecken.

Herzlichen Dank, Herr Dr. Mechelke. – Wir haben aus dem Bereich der Stellungnahmen der Kliniker – ich weiß nicht, ob Herr Schubert mittlerweile auch zugeschaltet ist, aber Herr Röth ist auf alle Fälle da – gesehen und die Fragestellung aufgeworfen bekommen, dass es unklar sein könnte, inwieweit die Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext übertragbar sind. Mich interessiert, Herr Professor Röth, ob Sie hierzu noch einmal ausführen und eventuell auch die Übertragbarkeit hinsichtlich der Transfusionen mit Erythrozytenkonzentraten adressieren könnten. Zweiter Teil: Wir hatten eben eine Anhörung, die im Kombibereich stattgefunden hat. Hier haben wir im Anwendungsgebiet mit den C5-Inhibitoren bereits etablierte Therapieoptionen, die den Patienten zur Verfügung stehen. Deshalb auch hier wieder die Standardfrage: Wie ist Pegcetacoplan im Vergleich zu den anderen, auch kürzlich zugelassenen Behandlungsoptionen insgesamt einzuordnen? Gibt es eine spezielle Patientenpopulation, die aus Ihrer Sicht besonders profitieren könnte, also im Wesentlichen: Übertragbarkeit, Versorgungskontext? Wie sieht es mit der Übertragbarkeit hinsichtlich der Transfusionen aus? Gibt es hier eine spezielle Klientel, Herr Professor Röth?

Ich denke, Pegcetacoplan war sicherlich eine der ersten Substanzen, die eine proximale Komplement-Inhibition ermöglichen und gezeigt haben, dass dieses Therapieprinzip im Vergleich zu einer i.v.-Gabe mit einer unabhängigen Subkutangabe als Infusion zu Hause sicher und gut einsetzbar war. Das war sicherlich ein entscheidender Punkt. Ich denke, im Vergleich zu anderen verfügbaren Therapien, die proximal eingreifen, ist es sicherlich vom Effekt her vergleichbar. Das ist das Prinzip dieser Komplement-Inhibition, der frühen Komplement-Inhibition. Die Möglichkeiten oder die Notwendigkeit der unterschiedlichen Therapien variieren natürlich. Muss ich dreimal am Tag eine Tablette nehmen, plus eine i.v.-Gabe? Muss ich eine Subkutaninfusion durchführen, oder muss ich eine Tablette zweimal am Tag nehmen? Das sind im Moment die praktischen Konsequenzen, die sich aus diesen unterschiedlichen proximalen Komplementinhibitionen ergeben. Hinsichtlich der EK-Gabe ist durch die proximale Komplement-Inhibition häufig eine ausgeprägte Stabilisierung der Hämolysesituation gegeben und damit auch eine Verbesserung der Transfusionsbedarfe oder im Regelfall eine Unabhängigkeit von Transfusionen. Pegcetacoplan war eine der ersten Leitsubstanzen, die das und eine sichere Kontrolle der PNH ermöglicht haben. Ich glaube, das ist der Stand der Dinge. Welche Patientenpopulation profitiert am besten davon? Ich glaube, jeder PNH-Patient, der eine ausgeprägte Hämolyse hat, wird davon profitieren. Im Endeffekt bleibt es dem Patienten überlassen, welche Therapieoption er für sich am besten in seinen Tagesablauf oder in sein Leben integrieren kann. Das ist heutzutage die gute Option. Das ist für die Patienten wichtig, weil einige Dinge hinsichtlich der Lebensgestaltung unproblematisch, andere problematisch sind.

Herzlichen Dank, Herr Professor Röth. – Herr Schubert, können Sie etwas ergänzen?

Ich glaube, in diesem Fall geht es darum, in welcher Linie man was wie einsetzt. Es ist an der Stelle so, dass man den harten Parameter nicht hat, zu sehen, welcher Patient das braucht und bei welchem Patienten womöglich der terminale Inhibitor reicht. Professor Röth hat versucht, das mit der Hypothese zu überbrücken, dass wenn eine starke Hämolyse ist, solche Patienten womöglich davon profitieren. Ich glaube, was man am ehesten anführen kann, wäre die mit der Hämolyse verbundene Fatigue. Das heißt so viel wie, dass man einen signifikanten Effekt im Hinblick auf die klinische Symptomatik hinsichtlich Fatigue erzeugen möchte, dass man bei solchen Patienten erwägt, das in der ersten Linie einzusetzen. Ansonsten, wenn Sie nach einem Laborparameter fragen – der ist in dem Sinne nicht existent. Das muss man, glaube ich, an der Stelle so formulieren.

Herzlichen Dank, Herr Professor Schubert. – Ich schaue in die Runde. Gibt es Fragen? – Herr Jantschak, bitte.

Ich habe eine Frage an den pharmazeutischen Unternehmer. Warum hat man sich im Rahmen des Studiendesigns entschieden, sich nicht mit Eculizumab oder Ravulizumab im Rahmen eines Head-to-Head-Vergleichs zu vergleichen? Eine RCT liegt vor, das ist sicherlich in der Indikation, die wir diskutieren, eine gute Sache, aber selbst die EMA hat kritisiert, dass der Vergleichsarm für den europäischen, insbesondere den deutschen Versorgungskontext, wahrscheinlich nicht aussagekräftig ist.

Danke schön, Herr Jantschak. – Herr Flach von SOBI, bitte.

Tatsächlich haben wir uns dazu entschieden, das Studiendesign so zu machen, weil wir eine rasche Rekrutierung der Patienten gewährleisten wollten. PNH ist eine seltene Erkrankung. Es gibt nur überschaubar Patienten, die therapienaiv sind. Deshalb haben wir die Länder ausgesucht, in denen es den größten ungedeckten medizinischen Bedarf gab. In diesen Ländern sind keine C5-Inhibitoren verfügbar. Dementsprechend ist Standard of Care die Therapie der Wahl. Deshalb ist das Studiendesign so ausgelegt worden. Zudem ist es so, dass in der PEGASUS-Studie bei den vortherapierten Patienten Pegcetacoplan gegen C5-Inhibitoren, also Eculizumab, verglichen wurde. Hier haben wir signifikante Vorteile bezüglich Transfusionsfreiheit und patientenrelevanten Endpunkten wie der Lebensqualität gegenüber dem C5-Inhibitor Eculizumab gesehen.

Danke schön, Herr Dr. Flach. – Herr Jantschak, Frage beantwortet oder Nachfrage?

Ja, eine Nachfrage. Aber warum war es nicht möglich, den Patienten der Kontrollgruppe in den Studienländern die Wirkstoffe Eculizumab oder Ravulizumab zur Verfügung zu stellen? Das wäre auch möglich gewesen.