Oral hearing: Cefepim/Enmetazobactam (Bakterielle Infektionen, mehrere Anwendungsgebiete)

Einen wunderschönen guten Morgen aus dem herbstlichen Berlin, meine sehr geehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses. Es ist Montag, 10 Uhr, Anhörungstag, und ich begrüße Sie herzlich dazu. Mein Name ist Jörg Niemann. Ich bin stellvertretendes unparteiisches Mitglied im G-BA und stellvertretender Vorsitzender des Unterausschusses Arzneimittel. Ich vertrete heute Herrn Hecken bei der Anhörung. Die heutige Anhörung bezieht sich auf die Nutzenbewertung des Wirkstoffs Cefepim/Enmetazobactam. Es handelt sich um ein Reserveantibiotikum zur Behandlung folgender Infektionen bei Erwachsenen: komplizierte Harnwegsinfektionen, nosokomiale Pneumonie einschließlich beatmungsassoziierter Pneumonien und Bakteriämie im Zusammenhang mit den oben genannten Infektionen. Basis ist das Dossier des pharmazeutischen Unternehmers Advanz Pharma Deutschland GmbH. Da es sich um ein Reserveantibiotikum handelt, gilt der Zusatznutzen als belegt. Die heutige Anhörung bezieht sich auf die Vorgaben zur qualitätsgesicherten Anwendung, für die der G-BA einen Entwurf vorgelegt hat. Dazu sind schriftliche Stellungnahmen eingegangen vom pharmazeutischen Unternehmer, der Deutschen Arbeitsgemeinschaft ambulant tätiger Ärztinnen und Ärzte für Infektionskrankheiten und HIV-Medizin e. V., dagnä, der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und medizinische Onkologie, DGHO, und der Arbeitsgemeinschaft Infektionen in der Hämatologie und Onkologie, AGIHO, der Kommission Antiinfektiva, Resistenz und Therapie, ART, dem RKI sowie von weiteren pharmazeutischen Unternehmern: der Berlin Chemie AG, MSD Sharp Dome GmbH, Shionogi GmbH und des vfa. Wie Sie wissen, wird bei den Anhörungen immer ein Wortprotokoll geführt. Dazu muss ich jetzt die Teilnehmer feststellen. Ich rufe Sie auf und Sie bestätigen bitte, dass Sie anwesend sind. Für den pharmazeutischen Unternehmer müssten anwesend sein: Herr Polifka, Frau Kirschler und Frau Professor Dr. Dietrich, für die Deutsche Arbeitsgemeinschaft ambulant tätiger Ärztinnen und Ärzte für Infektionskrankheiten und HIV-Medizin Herr PD Dr. Vogelmann und Herr PD Dr. Bickel, für die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie und die Arbeitsgemeinschaft Infektionen in der Hämatologie und Onkologie Herr PD Dr. Christopeit und Herr Dr. Stemler , für MSD Sharp & Dohme Frau Sitte

Sie ist heute nicht anwesend.

und Frau Yearley, für Shionogi Herr Danzl und Frau Knorr-Hendreich, für Berlin-Chemie Frau Dr. Templin und Frau Dr. Thoma sowie für den vfa Herr Bussilliat. Ist sonst noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Dann kommen wir zum Gegenstand der Anhörung. Zunächst erhält der pharmazeutische Unternehmer die Gelegenheit, einzuführen, und danach werden Fragen zu den hier aufgeworfenen Themen ermöglicht. Ich erteile dem pharmazeutischen Unternehmer das Wort. Wer möchte für Sie sprechen?

Ich stelle gerade fest, dass bei mir die Stummschaltung alle paar Sekunden aktiviert wird. Ich hoffe, man kann mich trotzdem gut hören.

Herr Polifka, jetzt können wir Sie gut hören.

Okay, dann hoffe ich, dass es so bleibt. Ansonsten müssen wir schauen, wie es weitergeht. – Vielen Dank, Herr Niemann. Sehr geehrte Damen und Herren, mein Name ist Jürgen Polifka. Ich bin als Senior Director Global Market Access bei Advanz Pharma tätig. Lassen mich noch meine beiden anwesenden Kolleginnen vorstellen: vonseiten unserer medizinischen Abteilung Frau Britta Kirschler, unser Medical Advisor für die Antibiotika, und für die Bearbeitung des Dossiers mitverantwortlich Frau Professor Dietrich vom Institut für evidenzbasierte Positionierung im Gesundheitswesen. Wir sprechen heute über ein neues Medikament für die Therapie von nosokomialen Pneumonien und komplizierten Harnwegsinfektionen, das heißt über Harnwegsinfektionen, die insbesondere bei älteren bettlägerigen Patienten mit Blasenkathetern, Diabetes, chronischen Nierenerkrankungen oder auch nach Transplantationen auftreten. Häufig kommt es hier zu Mischinfektionen mit unterschiedlichen Erregern, von denen einige gegen die üblichen Antibiotika resistent sind. Viele dieser gramnegativen Erreger produzieren Betalaktamasen, häufiger auch sogenannte Extended Spectrum Betalaktamasen, abgekürzt ESBL, wodurch Cephalosporine und Penicilline im Wesentlichen unwirksam werden, und es muss auf Kombinationen der genannten Produkte mit Betalaktamase-Inhibitoren zurückgegriffen werden. Im Krankenhaus wird hier häufig Piperacillin/Tazobactam eingesetzt. Das zeigt jedoch zunehmend hohe Resistenzraten, gerade gegen die ESBL. Somit bleiben uns nur noch die Carbapeneme, die früher als letzte Option galten. Da die Carbapeneme in den letzten Jahren auch immer häufiger eingesetzt wurden, finden wir hier zunehmend Carbapenem-Resistenzen durch Carbapenemasen wie KPC, die Metallo-Betalaktamasen oder vom OXA-Typ. Selbst neuere Antibiotika oder auch Kombinationen zeigen schon erste Resistenzen, obwohl sie noch nicht so lange auf dem Markt sind. Mit Cefepim/Enmetazobactam stellen wir nun eine neue Therapieoption zur Verfügung. Enmetazobactam hat eine gute Wirksamkeit gegen ESBL, und Cefepim ist stabil gegen die Hydrolyse durch OXA-48 und AmpC-Beta-Lactamasen. In Kombination zeigen diese Substanzen daher eine gute Wirksamkeit gegen die Keime, die ESBL, OXA-48 oder AmpC exprimieren, und häufig treten diese in verschiedenen Kombinationen miteinander auf. Mit Cefepim/Enmetazobactam erweitern wir somit das Angebot an Reserveantibiotika und reduzieren damit den Selektionsdruck bei den genannten Reserveantibiotika. Lassen Sie mich noch klar darauf hinweisen, dass Exblifep ausschließlich für den klinischen Einsatz gedacht ist. Es muss alle acht Stunden über einen Zeitraum von zwei Stunden an etwa sieben bis zehn Tagen intravenös verabreicht werden, ein Setting, das sicherlich ambulant kaum zu realisieren ist. Wir sind davon überzeugt, dass Explifeb für viele Patienten einen direkten Mehrwert durch eine verbesserte Wirksamkeit bei nosokomialen Pneumonien oder komplizierten Harnwegsinfekten durch multiresistente Erreger darstellt, aber auch indirekt für die Krankenhäuser in ihrer Gesamtheit durch die verlangsamte Resistenzentwicklung gegenüber hochwirksamen Antibiotika einen Vorteil bietet. – Wir freuen uns auf die nun folgende Diskussion. Vielen Dank.

Herzlichen Dank, Herr Polifka. Dann beginne ich mit der Fragerunde: Ich habe eine Frage an die Kliniker. In der qualitätsgesicherten Anwendung zu Reserveantibiotika wird üblicherweise auf die besonderen Bedingungen bei kalkulierter Therapie hingewiesen. Aus den schriftlichen Stellungnahmen geht hervor, dass Cefepim/Enmetazobactam insbesondere bei bestimmten Carbapenemase-produzierenden Erregern, also erst nach einer spezifischen Testung, einzusetzen ist. Sind Situationen denkbar, in denen dennoch ein Einsatz von Cefepim-Enmetazobactam ohne vorherige Resistenzbestimmung denkbar ist? Wer möchte antworten?

Ich rede einfach mal, ich habe meine Hand gehoben, aber ich sehe keine Situation.

Das war Herr Christopeit.

Ja. Wir sind generell sehr zurückhaltend, Reserveantibiotika außerhalb von Resistenztestungen anzuwenden und würden das hier wahrscheinlich auch nicht machen.

Danke, Herr Christopeit. Gibt es vonseiten der Kliniker weitere Anmerkungen dazu? – Herr Professor Seifert.

Ich stimme meinem Vorredner zu, dass es nahezu keine Situationen gibt. Eine Ausnahme wäre vielleicht, wenn ich auf einer Intensivstation einen Ausbruch mit einem OXA-48-produzierenden Enterobakterium habe und bei einem Patienten plötzliche Verschlechterungen und Handlungsnotwendigkeit sehe. Das wäre für mich eine seltene mögliche Indikation für den empirischen Einsatz. Aber im Prinzip gilt, dass es die extreme Ausnahme ist.

Vielen Dank. Gibt es weitere Wortmeldungen? – Herr Stemler stimmt dem ebenfalls zu. Danke schön. Wenn es dazu keine weiteren Hinweise gibt, eröffne ich hiermit die allgemeine Fragerunde. Wer möchte? – Frau Ludwig.

Wir haben eine Frage bezüglich der Patientenzahlen, die ich zunächst an den pharmazeutischen Unternehmer stelle. Die Berechnungen der Patientenzahlen in Ihrem Dossier beruhen auf den Zahlen von dem Beschluss zu Cefiderocol aus dem Jahr 2022. Die Zahlen in dem Cefiderocol-Beschluss bezogen sich auf Zahlen aus KISS-Systemen und aus Zahlen vom RKI aus dem Jahr 2019. Jetzt ist es zum einen so, dass Cefiderocol ein wesentlich breiteres Anwendungsgebiet hat, und zum Zweiten, dass die Zahl aus dem Jahr 2019 nicht mehr ganz aktuell ist. Deshalb wäre die Frage, ob Sie neuere Zahlen vorlegen könnten, also aktuellere Zahlen, und ob Sie spezifisch für die zugelassenen Anwendungsgebiete eine Möglichkeit sehen.

Ich würde die Frage an Frau Professor Dietrich weitergeben, die beim Dossier daran gearbeitet hat.

Gern. – Frau Professor Dietrich.

Die Quantifizierung der Zielpopulation erfolgte in Analogie zu anderen Antibiotika, die auch im Bereich der gramnegativen Erreger aktiv sind. Das heißt, wir haben hier das Rad nicht neu erfinden wollen. Wir übernehmen diese Zahl von 2.600 bis 6.600 Patienten, die in der Praxis niedriger liegen wird. Es ist klar, die Zielpopulation ist generell ein theoretisches Konstrukt. Es versucht, die Größe der Zulassungspopulation zu quantifizieren und hier in dem Fall die Größe der Population, die bei einem verantwortungsbewussten Einsatz eines Reserveantibiotikums vielleicht in der Praxis entsteht. Die tatsächliche Größe der Zielpopulation, Frau Ludwig, da gebe ich Ihnen Recht, dürfte definitiv geringer sein. Primär geeignet ist das Präparat für Patienten, bei denen gleichzeitig ESBL und OXA-48 vorliegen. Wir haben hierzu aber noch keine Quantifizierung vorgenommen.

Vielen Dank, Frau Professor Dietrich. – Gibt es weitere Fragen? – Frau Ludwig, Sie haben eine Nachfrage.

Genau. Ich stelle diese Frage an die klinischen Stellungnehmer. Ich glaube, das RKI ist jetzt nicht da, deshalb würden wir das weitergeben. Es wurde angemerkt, dass die Behandlung auf Infektionen mit Keimen mit OXA-48-Betalaktamasen eingeschränkt werden sollte. Die Frage wäre, ob es dazu belastbare Zahlen im Anwendungsgebiet bezüglich der Patientenzahlen gibt oder auch alternative Zahlen, wie sie in einer Stellungnahme aus dem Abschlussbericht des Nationalen Referenzzentrums für Surveillance von nosokomialen Infektionen angegeben waren, natürlich auch die Frage neuerer RKI-Daten. Sehen Sie eine Möglichkeit, konkretere Zahlen vorzulegen?

Wer möchte darauf antworten?