Oral hearing: Tofersen (Amyotrophe Lateralsklerose (ALS))

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Ich begrüße Sie ganz herzlich. Wir haben heute wieder Anhörungen und beginnen mit Tofersen zur Behandlung der ALS. Wir haben es hier mit einem Orphan zu tun. Basis der heutigen Anhörung ist zum einen das Dossier des pharmazeutischen Unternehmers und zum anderen die Dossierbewertung des G-BA vom 1. Oktober dieses Jahres. Wir haben Stellungnahmen bekommen von Herrn Professor Meyer von der ALS-Ambulanz der Charité in Berlin und von Herrn PD Dr. Weydt von der ALS-Ambulanz der Uniklinik in Bonn sowie vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Biogen GmbH müssten anwesend sein: Frau Patel, Frau Dr. Röseler, Frau Dr. Witt und Herr Dr. Bielen, für die Ambulanz für ALS und andere Motoneuronerkrankungen der Charité Herr Professor Dr. Meyer – Herr Meyer fehlt – für die ALS Ambulanz der Uniklinik Bonn Herr PD Dr. Weydt sowie für den vfa Herr Bussilliat. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst der Firma Biogen die Möglichkeit, aus ihrer Sicht, die wesentlichen Punkte zu adressieren, die sich aus dem Dossier und der Dossierbewertung ergeben. Dann würden wir in die übliche Frage-und-Antwort-Runde eintreten. Wer macht das für Biogen?

Ich mache das.

Bitte schön, dann haben Sie das Wort.

Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren des Unterausschusses Arzneimittel! Vielen Dank für die Gelegenheit, ein paar Eingangsworte zu sagen. Wir würden uns gerne erst als Team vorstellen. Ich heiße Sarita Patel und verantworte den Bereich Market Access bei Biogen Deutschland. Ich gebe weiter an meine Kollegin, Frau Röseler.

Mein Name ist Anne Röseler. Ich bin in der Market Access-Abteilung im AMNOG-Bereich bei Frau Patel tätig.

Mein Name ist Holger Bielen. Ich bin bei der medizinischen Abteilung von Biogen Deutschland.

Ich bin Britta Witt und habe als Beraterin das Biogen-Team bei der Erstellung des Dossiers unterstützt.

Heute geht es um unseren neuen Wirkstoff Tofersen, zugelassen zur Behandlung der genetischen Untergruppe der SOD1-ALS-Patientinnen und -Patienten. Die ALS ist eine seltene, schnell progressive und letztlich fatale neurodegenerative Erkrankung. Circa 2 Prozent aller ALS-Patienten haben eine Mutation im SOD1-Gen, die für die SOD1-ALS-Erkrankung ursächlich ist. Hierbei kommt es zu einer Akkumulation des toxischen SOD1-Proteins und einem sukzessiven Absterben der Nervenzellen. Der Forschungsbereich der ALS ist einer der schwersten. Über die letzten Jahre gab es eine Vielzahl gescheiterter Studien in der ALS, und daher blieben Innovationen auf diesem Gebiet aus. Deshalb ist der Weg dieses Moleküls Tofersen ein ganz besonderer, und dazu komme ich gleich. Da die ALS eine schnell progrediente Erkrankung ist, hat Biogen die RCT-Phase der VALOR-Studie auf 28 Wochen angesetzt. Der primäre Endpunkt wurde nicht erreicht. Dies würde normalerweise zu keiner Zulassung durch die EMA führen. Dennoch hat die EMA Tofersen unter außergewöhnlichen Umständen zugelassen, weil sie sich die Gesamtheit der Evidenz sowohl der RCT-Phase als auch die Open Label Extension-Studie zusammen als sogenannte integrierte Langzeitdaten angesehen hat. Ich möchte an dieser Stelle auf das Studiendesign hinweisen: Die Patientinnen und Patienten waren in der RCT-Phase selbstverständlich verblindet und in den Tofersen- bzw. Placeboarm randomisiert. Das Besondere ist, dass diese Verblindung bis dato noch erhalten ist. Nach der RCT-Phase bekamen zwar alle Patientinnen und Patienten Tofersen und gingen in die Open-Label-Phase der Studie über, blieben aber nach wie vor verblindet, welches einen Vergleich der frühen versus späten Therapiestartgruppe ermöglicht. Das macht die Betrachtung der Open-Label-Phase der Studien wissenschaftlich robuster. Die Randomisierung garantiert dabei eine homogene Patientenaufteilung, wie man sie in einer natürlichen Verlaufskohorte nicht finden würde. Ich möchte an dieser Stelle an den Unterausschuss appellieren, sich diese integrierten Daten mit bis zu 104 Wochen Beobachtungszeit, bestehend aus der RCT-Phase und der Open-Label-Extension-Phase, mit früher versus später Auswertung anzusehen. ALS-Patienten stabilisieren und verbessern sich nie. Sie werden stetig schlechter und SOD1-ALS-Patientinnen und -Patienten versterben im Durchschnitt nach 2,3 Jahren. Tofersen führt zu einem merklichen krankheitsmodifizierenden Effekt, der sich in der Stabilisierung und Verbesserung der Funktionalität, der Muskelkraft und der Atmung zeigt. Im neuesten Datenschnitt aus dem August dieses Jahres 2024 konnte die Verlängerung der Medianzeit bis zum Tod oder Studienabbruch auf 4,8 Jahre gezeigt werden, was eine Verdoppelung der medianen Überlebenszeit bedeutet. Dies sieht man nur, wenn man die Gesamtheit der Evidenz betrachtet. Wir bitten den Unterausschuss, sich diese anzusehen; denn so ein Effekt, wie Tofersen ihn zeigt, wurde bis jetzt noch nie im natürlichen Krankheitsverlauf und noch in einer ALS-Studie gesehen. Genau das macht diesen Wirkstoff so wertvoll. Es kommt ihm eine ganz besondere therapeutische Bedeutung in der Behandlung der ALS-Patientinnen und Patienten zu. Ich möchte noch auf einen besonderen signifikanten Effekt in der RCT-Phase der Studie VALOR genauer hinweisen. Es geht um die Auswirkung der verbesserten Muskelkraft auf die Stürze. Eines der Leitsymptome der ALS ist die Neurodegeneration der oberen und unteren Motoneuronen, die zu einer Abnahme der Muskelmasse und damit auch der Muskelkraft führt. Dies geht mit einer erhöhten Sturzgefahr einher. Da diese Stürze auch zum Leitsymptom von ALS gehören, haben wir den Endpunkt Vermeidung von Stürzen, der ganz klassisch der Sicherheit zugeordnet war, nun der Morbidität zugeordnet. Für einen Patienten ist jeglicher Sturz immer ein schweres Ereignis und untermauert die Patientenrelevanz. Wir sehen schon nach 28 Wochen eine 43-prozentige geringere Sturzrate versus Placebo, die statistisch signifikant und auch klinisch relevant ist. Das Konfidenzintervall entspricht einem geringen Zusatznutzen, der aus den Daten der RCT-Studie ableitbar wäre. – Vielen Dank.

Herzlichen Dank für diese Einführung, Frau Patel. Ich begrüße jetzt auch Herrn Professor Meyer, der seit 10:05 Uhr zu uns gestoßen ist. – Meine erste Frage geht an die Kliniker, damit wir uns ein Bild machen können, bevor wir über die Einzelheiten diskutieren. Herr Professor Meyer, Herr Dr. Weydt, vielleicht können Sie uns den typischen Krankheitsverlauf bei Patientinnen und Patienten mit ALS erklären und dabei, Frau Patel hat es adressiert, vielleicht auch darstellen, ob es Unterschiede bezüglich Verlauf und Prognose in Abhängigkeit vom Vorliegen einer Mutation auf dem SOD1-Gen gibt. Welche Therapieziele werden angestrebt? Frau Patel hat eben auf die Problematik der Neurodegeneration und das Sturzgeschehen etc. pp. hingewiesen. Wir wären dankbar, wenn Sie uns einen allgemeinen Überblick geben könnten. Herr Professor Meyer, bitte.

Sehr gerne. Vielen Dank, Herr Hecken, für die direkte Ansprache in diesem Thema. Ich hatte mich schon in meiner schriftlichen Stellungnahme nahezu emotional, was für den G-BA vielleicht ungewöhnlich, wenn nicht sogar unpassend ist, geäußert. Ich beschäftige mich seit über 30 Jahren mit der ALS-Erkrankung und habe Tausende von Menschen mit dieser Erkrankung gesehen und keinen einzigen, bis auf eigene Fehldiagnosen, die ich auch schon mal gemacht habe, gesehen, die sich verbessert haben, bis jetzt im Zusammenhang mit der neuen Therapieoption. Der natürliche Krankheitsverlauf seit Kenntnis dieser Erkrankung im Jahr 1869 ist ein einheitliches Fortschreiten, eine einheitliche Verschlechterung im Krankheitsverlauf. Es gibt keinen Patienten mit einem Stillstand der Erkrankung im natürlichen Krankheitsverlauf und niemanden, der oder die sich verbessert. Es ist das Wesen dieser Erkrankung, des Abbaus von Nervenzellen im Gehirn und Rückenmark, dass Muskeln, die von diesen Nerven im Gehirn und Rückenmark gesteuert werden, im Verlauf von Monaten und Jahren verlorengehen. Da gibt es tatsächlich eine Heterogenität, eine große Unterschiedlichkeit von Patient zu Patient. Es war aus meiner Sicht eine Herausforderung in der VALOR Study, um auf diese Daten zurückzukommen, dass diese klinische Heterogenität in einer relativ kleinen Kohorte und in einem sehr kurzen Beobachtungsintervall von 28 Wochen schwierig darzustellen war. Grundsätzlich ist es aber so, dass es eine einheitlich progrediente, schicksalhaft fatal verlaufende Erkrankung ist mit dem einheitlichen Verlauf des Todes durch eine Schluckstörung oder eine respiratorische Insuffizienz. Dieser natürliche Krankheitsverlauf wurde bei dieser sehr – muss man betonen – speziellen und genetisch definierten Form der Erkrankung, der SOD1-Erkrankung, erstmalig unterbrochen. Ich selber habe Erfahrung mit 16 ALS-Patienten, die alle einen Beobachtungsverlauf haben, der länger oder mindestens so ist wie in der VALOR Study, nämlich sechs Monate, also Betroffene, die wir auch wissenschaftlich aufgearbeitet haben, mit einem Beobachtungsintervall von sechs bis 18 Monaten. Da können wir als Praktiker, als Kliniker – so haben Sie mich angesprochen, Herr Hecken – die Dinge, die wir in der RCT gesehen haben, auch im echten Leben, in der klinischen Praxis sehen. Von diesen Patienten ist keiner gestorben. Alle hatten mindestens einen Stillstand, wenn nicht eine Verbesserung von Symptomen. Wir haben das einmal systematisch aufgearbeitet und einen Responderbegriff definiert, der in der RCT keine Rolle gespielt hat. Wir haben Patienten auf einem separaten Score, der heißt MYMOP, nach ihren Erwartungen an die Therapie gefragt. 60 Prozent aller Patienten haben angegeben, dass sie sogar Verbesserung erfahren. Es ist erstmalig, dass wir jetzt den Begriff „historisch“ benutzen, erstmalig in der Geschichte der ALS so, dass Menschen systematisch eine Verbesserung ihrer Symptome erfahren haben. Insofern weicht diese Therapie deutlich vom natürlichen Krankheitsverlauf ab. Das ist meine Erfahrung und Einschätzung. Ich bin absolut offen, weitere Fragen zu beantworten.

Vielen Dank. Vielleicht können Sie noch zwei, drei Sätze sagen: Was sind normalerweise die Therapieziele bei dieser fatal verlaufenden Erkrankung? Was macht man da? Was strebt man an?

Im Moment gibt es eine pharmakologische Therapieoption, die heißt Riluzol. Da können wir allerdings nichts beobachten – außerhalb von Gruppeneffekten auf einem individuellen Niveau – eine Verlangsamung und schon gar keine Verbesserung, sondern das Therapieziel besteht im Moment darin, durch kompensatorische, nicht-pharmakologische Therapieoptionen – das sind Beatmungsmedizin und Ernährungsmedizin – die Qualität, die Lebensqualität im Krankheitsverlauf zu verbessern und durch Kompensation von verlorengegangenen motorischen Funktionen, der Atemschwäche und der Hustenschwäche durch Medizintechnik auch Lebenszeitverlängerung zu erreichen. Das sind die Ziele. Pharmakologisch hatten wir bisher, bis zum Eintritt von Tofersen, kein Ziel und keine Erwartung, auf einem individuellen Niveau einen erkennbaren Stabilisierungseffekt zu erzeugen, sondern es ging bis jetzt immer darum, diesen fortschreitenden Verlust von motorischen Funktionen; durch Beatmung, Ernährung, Rollstuhlversorgung, Orthesenversorgung zu kompensieren, also durch nicht-pharmakologische Therapieoptionen. Wir haben jetzt erstmalig eine pharmakologische Therapieoption, die so ist, dass dieser natürliche Krankheitsverlauf verschoben wird und die Notwendigkeit von substituierenden Maßnahmen nach hinten verschoben oder sogar unterbrochen wird.

Herzlichen Dank, Herr Professor Meyer. – Herr Dr. Weydt, Haben Sie Ergänzungen dazu?

Vielen Dank, dass ich dabei sein kann, und abgesehen davon, dass sich meine Erfahrungen sehr gut mit dem decken, was Professor Meyer so gut dargestellt hat, wollte ich ergänzend noch etwas zu den Stürzen sagen. Dazu kann man aus meiner Sicht zweierlei sagen: Zum einen ist eine Sturzneigung durchaus ein Symptom der Erkrankung, das Symptom, das zur Vorstellung oder zur Erstdiagnose führen kann, insbesondere wenn der Fußheber betroffen ist, der einen für Stürze, also für Stolperstürze sehr anfällig macht und der bei der ALS anfangs sehr häufig betroffen ist. Herr Professor Meyer hat dargelegt, wie der natürliche Verlauf der Erkrankung und was dabei lebensbegrenzend ist. Natürlich ist die Atmung das Lebensbegrenzende, auch die Auszehrung und Ernährung sind sehr lebensbegrenzend. Aber es kommt durchaus auch vor, dass Patienten durch Stürze zu Schaden kommen oder sogar versterben. Das ist eine der, sage ich einmal, untypischen, aber trotzdem der Krankheit eindeutig zuzuordnenden Krankheitsursachen. Das ist das, was ich ergänzend sagen wollte.

Danke schön, Herr Dr. Weydt. – Jetzt habe ich Wortmeldungen von Frau Teupen, Patientenvertretung, und von Frau Rissling, FB Med. – Frau Teupen, Sie haben das Wort.

Ich habe drei Fragen, die sich alle auf Endpunkte beziehen. Es sind zum Teil einige Endpunkte nicht in der Nutzungsbewertung abgebildet. Weil es gerade um die Stürze ging: Die Kritik war insbesondere, dass es keine Angaben zur Operationalisierung und Erhebung gab. Vielleicht kann der pharmazeutische Unternehmer noch einmal etwas dazu beitragen, um es besser einschätzen zu können. Dann eine Frage zu dem WPAI: Da haben Sie die Frage 6 dargestellt. Die wurde auch nicht akzeptiert. Man hat dann quasi in der Nutzenbewertung gesagt, dass das im SF-36 schon abgegolten wäre. Vielleicht können Sie dazu aus Ihrer Sicht noch etwas zu sagen. Die dritte Frage geht an die Experten. Es wurde auch der MMSE erhoben. In der Nutzungsbewertung wird gesagt, dass kognitive Einschränkungen für diese Patienten keine Rolle spielen. Vielleicht können die Experten sagen, inwieweit das zutrifft oder nicht.

Wir beginnen mit den ersten beiden Fragen an den pU. Wer macht das?

Das kann ich übernehmen.

Bitte schön.

Die Stürze waren im Sicherheitspaket unter dem MedDRA-System erhoben worden. Erst im Nachgang haben wir sie als Morbiditätsendpunkt herausgezogen. Es ist ganz normal als MedDRA -System im Sicherheitspaket erhoben worden. Die Frage 6 aus dem WPAI-Fragebogen sehen wir als Lebensqualität an. Wir haben in unserer Stellungnahme gezeigt, dass aus unserer Sicht, obwohl auch der SF-36 erhoben worden ist, hier ein gleichgerichteter Effekt zu sehen ist und man aus unserer Sicht beide Fragebögen zu bewerten hätte und nicht, weil schon ein Fragebogen erhoben wurde, der andere dann nicht mehr relevant ist. – Meine Kollegin, Frau Witt, kann gern auch noch etwas dazu beitragen.