Oral hearing: Iptacopan (Paroxysmale Nächtliche Hämoglobinurie)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Entschuldigung, wir sind acht Minuten zu spät, aber die vorige Anhörung hat genau sieben Minuten länger gedauert. Insofern haben wir uns jetzt noch eine Pause von einer Minute gegönnt. Ich begrüße Sie ganz herzlich. Wir sind bei Iptacopan zur Behandlung der PNH, Anhörung § 35 a, Markteinführung. Basis ist die Dossierbewertung der Fachberatung Medizin vom 7. Oktober dieses Jahres zu der Stellung genommen haben: zum einen die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie, der pharmazeutische Unternehmer Novartis Pharma GmbH, Alexion Pharma Germany, Roche Pharma AG, Swedish Orphan Biovitrum GmbH und der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Wir führen auch heute wieder ein Wortprotokoll, deshalb die lästige, gleichwohl unabdingbare Pflicht, die Anwesenheit feststellen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Novartis Pharma müssten anwesend sein Frau Dr. Howe, Herr Dr. Wasmuth, Herr Dr. Klebs und Herr Jeratsch, für die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie Herr Professor Dr. Wörmann, Herr Professor Dr. Röth, Herr Professor Dr. Schrezenmeier und Herr Professor Dr. Schubert, für Swedish Orphan Biovitrum Frau Dr. Kiewning und Herr Dr. Flach

Herr Flach ist erkrankt.

– dann wünschen Sie ihm gute Besserung –, für Roche Pharma Frau Dr. Luig und Frau Schmidt, für Alexion Pharma Germany Frau Dr. Wacker und Frau Bindig sowie für den vfa Herr Dr. Rasch. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist nicht erkennbar. Ich gebe zunächst dem pU die Möglichkeit, zum Dossier und zu der Dossierbewertung einzuführen. Dann machen wir unsere Frage-und-Antwort-Runde. Wer macht das? Herr Wasmuth?

Genau, das würde ich machen, Herr Professor Hecken.

Dann haben Sie das Wort, Herr Dr. Wasmuth.

Vielen herzlichen Dank für die Einladung zu dieser Anhörung zu Iptacopan. Ich darf zunächst unser Team vorstellen: zu meiner Rechten Frau Magdalena Howe, bei uns in der Medizin für das Thema zuständig, daneben Herr Sven Klebs für das Dossier. Direkt rechts von mir Herr Jeratsch aus der Statistik. Mein Name ist Timo Wasmuth, ich bin bei Novartis für die AMNOG-Dossiers zuständig. Heute reden wir über Iptacopan. Iptacopan hat den Handelsnamen FABHALTA und wird zur Behandlung erwachsener Patienten mit PNH angewendet. Sie haben es gerade gesagt, Herr Professor Hecken. Ich möchte heute auf zwei Dinge eingehen: kurz den Hintergrund von PNH skizzieren, um damit die Wirkweise von Iptacopan deutlich zu machen. Dann möchte ich auf die wichtigsten Daten zur Wirksamkeit und zur Sicherheit von Iptacopan bei unterschiedlichen Patientengruppen, die wir hier betrachten, eingehen. Zunächst zur PNH: Bei der PNH handelt es sich um eine seltene Erkrankung. Es ist so, dass hier die roten Blutkörperchen von unserem eigenen Immunsystem, und zwar von dem angeborenen Immunsystem, dem sogenannten Komplementsystem, zerstört werden. Normalerweise haben die roten Blutkörperchen eine Art Schutzschild gegen das Komplementsystem, damit sie nicht angegriffen werden. Bei Menschen mit PNH fehlt dieser Schutz aufgrund eines Gendefekts, und das Komplementsystem greift daher im Grunde irrtümlich die roten Blutkörperchen an und zerstört diese. In schweren Fällen und unbehandelt kann das zu Thrombosen bis hin zum tödlichen Ausgang führen. In jedem Fall ist die Lebensqualität der Betroffenen massiv beeinträchtigt. Die Patienten leiden unter Fatigue, unter Schwäche, Abgeschlagenheit, Atemnot. Sie können sich vorstellen, das bedeutet, dass sie in ihrem Alltag und ihrem Beruf doch sehr stark eingeschränkt sind und diesen oft nicht mehr bewältigen können. In den letzten drei Jahren haben sich die therapeutischen Möglichkeiten in großen Schritten verbessert. Zunächst wurde symptomorientiert behandelt. Man hat zusätzlich Eisen und Folsäure gegeben und die zerstörten roten Blutkörperchen wurden durch Transfusionen mit Erythrozytenkonzentrat ersetzt. Dann kam ein ganz wichtiger therapeutischer Schritt, nämlich die C5-Hemmer, die in diese Kettenreaktionen des Komplementsystems einwirken, und das möchte ich Ihnen kurz erklären. C5 ist ein wichtiger Bestandteil dieser Kette. Wenn C5 blockiert wird, wird das Komplementsystem in seiner Wirkung deutlich gebremst. Das heißt, Präparate, die auf C5 abzielen, vermindern den Angriff des Komplementsystems auf die roten Blutkörperchen. Ich habe vorhin von der Thrombosegefahr geredet; diese potenziell tödliche Thrombosegefahr wird dadurch gemindert. Das hat zur Folge, dass diese Patienten zu einer fast normalen Lebenserwartung kommen. Trotzdem gibt es Grenzen in der Wirkung; denn mehr als die Hälfte der Patienten spricht auf diese Präparate nur unvollständig an. Das heißt, bei denen bleiben weiterhin Belastungen durch die Anämie wie Müdigkeit oder Atemnot. Ein Drittel der Patienten benötigt sogar weiterhin Transfusionen mit all den Nachteilen und Belastungen, die sie mit sich bringen. Hier brachten die proximalen Komplementinhibitoren einen weiteren Fortschritt und Iptacopan ist ein solcher Komplementinhibitor und setzt etwas früher in der Kettenreaktion des Komplementsystems an, nämlich bei der C3-Aktivierung. Wird C3 nicht aktiviert, kann das Komplementsystem gar nicht erst richtig in Gang kommen. Der Schutz für die roten Blutkörperchen ist damit umfassender. Im Ergebnis befreit Iptacopan somit noch mehr Patienten von den Symptomen wie Fatigue und Atemnot. Auch Transfusionen werden nur selten notwendig. Wie sehen nun die Daten für Iptacopan in der PNH aus? Hier in der Diskussion reden wir über zwei Patientengruppen, zum einen die nicht vorbehandelten und zum anderen die vorbehandelten Patienten. Wenn wir uns zunächst die nicht Vorbehandelten anschauen, dann sehen wir, dass die Daten, die wir in unserem Dossier eingereicht haben, auf einer einarmigen Zulassungsstudie basieren – das war die APPOINT Studie – und auf einem indirekten Vergleich unter dem Namen APPEX auf Basis von individuellen Patientendaten. Es zeigt sich hier ein Vorteil hinsichtlich der notwendigen Transfusionen. Der Vorteil ist sogar so groß, dass es ein dramatischer Effekt ist; denn unter Anti-C5 gab es fünfmal so viele Patienten mit Transfusionen wie unter Iptacopan. Ebenso zeigten sich Verbesserungen bei der Lebensqualität, das heißt bei Parametern wie Agilität versus Fatigue bzw. Belastbarkeit versus Atemnot. Insgesamt war auch die Verträglichkeit gut. Nun zu den vorbehandelten Patienten: Wie in der Leitlinie vorgesehen, wurde zunächst bei allen Patienten mit C5-Hemmern begonnen. Dann haben wir in einem RCT-Design auf der einen Seite die Weiterbehandlung mit C5-Hemmern und auf der anderen Seite die Weiterbehandlung mit proximalen Komplementinhibitoren verglichen. Hier zeigten sich deutliche Vorteile für die Gruppe, die mit Iptacopan weiterbehandelt wurde. Ganz konkret benötigten die Iptacopan-Patienten weniger Transfusionen – ein statistisch signifikanter Effekt. Wir haben mit der Stellungnahme weitere Operationalisierungen dieses Endpunkts vorgelegt. Wir haben die Anregungen, die Sie in der vorläufigen Bewertung gegeben haben, aufgenommen, sind diesen gefolgt. Wir sehen auch in dieser Operationalisierung weiterhin statistisch signifikante Ergebnisse. Die Iptacopan-Patienten berichten von einer deutlich verbesserten Morbidität und Lebensqualität. Sie erlebten sich wacher, agiler, handlungsfreudiger und sie waren belastbarer, weil die Atmung freier, also die Atemnot gelindert war. Das Sicherheitsprofil war dabei vergleichbar den C5-Hemmern. Lassen Sie mich zusammenfassen: PNH ist eine seltene chronische Erkrankung mit oft hoher Symptomlast und Iptacopan eine wirksame und sichere Therapieoption für diese Patienten mit einem neuen Wirkansatz. Iptacopan führt zu Verbesserungen bei der Transfusionsvermeidung, bei der Krankheitssymptomatik, Fatigue, Atemnot, bei der Lebensqualität sowie des Gesundheitszustandes und das bei einem ausgewogenen Sicherheitsprofil. Zentrale Therapieziele im vorliegenden Indikationsgebiet werden damit erreicht. Deshalb gehen wir in der Gesamtschau von einem beträchtlichen Zusatznutzen für Iptacopan aus. – Vielen Dank, und wir freuen uns jetzt auf die Diskussion.

Dankeschön, Herr Dr. Wasmuth, für diese Einführung. Die erste Frage geht an die Kliniker. Sie schreiben in Ihrer Stellungnahme, dass bei guter Compliance die Möglichkeit bestünde, dass Iptacopan den bisherigen Standard von Eculizumab und Ravulizumab ablösen könne und der Stellenwert im Vergleich zu anderen neu verfügbaren proximalen Inhibitoren unklar sei. Da laufen noch verschiedene Verfahren. Aber da möchte ich ansetzen. Sie führen in Ihrer schriftlichen Stellungnahme aus, dass seitens der Patientinnen und Patienten eine besonders hohe Adhärenz und Compliance bezüglich der peroralen Einnahme erforderlich sei, insbesondere hinsichtlich der Vermeidung von Durchbruchhämolysen. Haben Sie bis heute erste Erfahrungen aus der klinischen Praxis? Ist das in die Richtung etwas solider beurteilbar? – Herr Wörmann, Sie haben sich als Erster gemeldet. Herr Wörmann, Sie haben das Wort.

Vielen Dank. Ich mache nur die kurze Einführung. Sie merken, dass wir in relativ großer Stärke hier sind, mit vier Vertretern für eine Fachgesellschaft. Wir sehen durchaus die Chance, dass der bisherige Standard durch dieses Präparat abgelöst wird. Das sage ich so deutlich, weil das nach meiner Rechnung das mindestens vierte neue Präparat ist, das wir mit Ihnen hier diskutieren, und das für eine eigentlich seltene Erkrankung. Ich bin durchaus ein wenig stolz darauf, dass es für so eine sehr seltene Indikation trotzdem gelungen und auch durchgeführt worden ist, eine randomisierte Studie zu machen. Der kritische Punkt hier ist einmal die Wirksamkeit. Dazu werden wir die Diskussion noch einmal aufgreifen müssen, die wir bei fast jeder dieser Anhörungen hatten, nämlich was der Endpunkt für die Patienten ist. Da geht es um die Frage des Wertes von Hämoglobinanstieg und der Transfusionsfreiheit und es geht es um das, was aus der Rückmeldung der Verordner kam, dass es eine besondere Compliance braucht, auch bei der Umstellung von bisher intravenösen Präparaten, also direkt vor Ort zu applizierenden und komplett der Entlassung in die häusliche Betreuung. Kurz zu den Teilnehmern, die wir hier haben: Professor Röth ist Zweitautor des „New England Journal“-Papers gewesen. Herr Professor Schubert ist Erstautor der „Onkopedia“-Leitlinie, und Herr Schrezenmeier ist im positiven Sinne der älteste PNH-Experte in unserer Runde, den wir haben. Jetzt weiß ich nicht, wer von Ihnen anfangen möchte. Ich glaube, Herr Schubert hat sich zuerst gemeldet, aber das entscheiden Sie natürlich.

Ich habe Herrn Schubert gesehen. Dann fangen wir mit ihm an und dann gehen wir zu Herrn Schrezenmeier und anschließend zu Herrn Röth. Herr Schubert bitte.

Vielen Dank. Ich möchte betonen, dass es sich hier um ein außerordentliches Medikament handelt. Es ist so, dass alle proximalen Inhibitoren eine Form von Lebensqualitätsgewinn gezeigt haben, sodass wir an der Stelle substanzklassenspezifisch wirklich diese Form von Verbesserung der Therapie verzeichnen können. Es gab kürzlich eine Veranstaltung, an der Kollegen aus dem gesamten Bundesgebiet teilgenommen haben. Dort kam eigentlich von allen Seiten die Mitteilung, dass das wirklich eine gewaltige Wendung im Krankheitsgeschehen oder im Krankheitserleben der Patienten ist. Will heißen, manche Patienten gaben an – das hat der Kollege aus München so formuliert –, dass sie sich wie neu geboren fühlen. Ich glaube, an der Stelle muss man ein Stück weit vielleicht zwischen dem differenzieren, was Hb-technisch erreicht wird. Es ist sehr eindrucksvoll, dass sich der mittlere Hb-Wert unter der Therapie mit Iptacopan in den Normbereich bewegt, wo im Prinzip eigentlich in der APPLY Studie anämische Patienten, also unter dem C5-Inhibitor, eingeschlossen worden sind, sodass hier ein sehr deutlicher und signifikanter Anstieg stattgefunden hat. Aber das, was wirklich bei den Patienten ankommt – und da nehme ich gerne Ihren Impuls von vor Jahren einmal auf, als Sie gesagt haben, sie behandeln doch nicht etwa Laborwerte – ist, dass wir in diesem Fall Patienten haben, die davon echt profitieren, das heißt, die Patienten, die noch diese starke Fatigue haben, die sie oft erheblich beeinträchtigt. Selbst wenn es ein Patient arrangiert bekommt – ich habe zum Beispiel einen Patienten, der seinen Arbeitstag in vier Stunden morgens einteilt, dann eine Stunde Mittagsschlaf und vier Stunden nachmittags. Seitdem er auf Iptacopan umgestellt ist, kennt er diese Beeinträchtigung nicht mehr und kann einfach weiterarbeiten, genauso wie er mit seinen Kumpels im Erzgebirge die Berge auf dem Fahrrad erklimmen kann. Das ist in der Form ein Lebensqualitätsgewinn für die Patienten, den man an dieser Stelle wirklich erwähnen kann. Sie hatten die Frage gestellt, wie das mit der Compliance und der Adhärenz dieser Patienten aussieht, ob sie, wenn sie die Medikamente, sagen wir einmal, nicht regelmäßig einnehmen, dann Durchbruchhämolysen erleben. Möglicherweise sind wir in diesem Fall noch ein Stück weit zu früh, denn die Patienten, die in die klinischen Studien eingebracht worden sind, sind vor allem die adhärenten Patienten. Ich denke aber, wenn man das Kollektiv der PNH-Patienten insgesamt betrachtet, dann ist die Bereitschaft zur Adhärenz aufgrund der zurückliegenden Symptome außergewöhnlich hoch. Es ist auch, sagen wir einmal, sicherlich nicht mit dem Patienten vergleichbar, der ein Blutdruckmedikament einnimmt und das abends einmal vergisst, sondern die wissen genau, was passiert, wenn sie das Medikament auslassen, sodass diese Gefahr an der Stelle, glaube ich, zu relativieren ist. Aber wir haben keine große Datenlage, auf die wir zurückgreifen können. Es wird wahrscheinlich hinterher im Rahmen des Registers zu erheben sein, inwieweit das eine wirklich echte Rolle spielt.

Herzlichen Dank, Herr Professor Schubert, für diese Darstellung. Herr Professor Schrezenmeier, bitte schön, dann Herr Professor Röth.

Viele Aspekte wurden von Herrn Wörmann und Herrn Schubert schon angesprochen. Sie hatten spezifisch nach der Compliance gefragt. Es ist sicherlich erforderlich, dass insbesondere bei diesem Medikament eine sehr konsequente Compliance vorliegt. Auf das Risiko der Durchbruchhämolysen hat Herr Schubert hingewiesen. Dahinter steht die Auswirkung der Therapie, dass der relative Anteil der Erythrozyten mit dem PNH-Defekt unter der Therapie ansteigt. Das ist durchaus ein Ausdruck der Wirksamkeit des Iptacopans - der Faktor B-Inhibition - führt aber gleichzeitig dazu, dass ein höherer Anteil vulnerabler Zellen vorliegt und nicht nur ein höherer relativer Anteil, sondern auch als Ausdruck der Wirksamkeit, wie die Hämoglobin-Daten zeigen, steigt die absolute Erythrozytenmasse an. In dieser Situation ist die konsequente Komplementinhibition erforderlich. Da das Problem bekannt ist, erkannt ist, ist es sicher auch zu managen. Aber wichtig ist, dass das wirklich bei Patienten, bei Behandlern unabhängig von der jeweiligen Vorerfahrung mit PNH konsequent umgesetzt wird. Jörg Schubert hat gerade gesagt, die Patienten wissen genau, was passiert, wenn sie eine Medikationslücke hätten. Ob sie das wirklich immer so genau wissen, das, denke ich, ist unsere Aufgabe und die des pharmazeutischen Unternehmers, mit entsprechenden Informationsmaterialien der behandelnden Ärzte sicherzustellen, dass der Unterschied zum Beispiel zur Blutdruckmedikation, wie Jörg Schubert es ausgeführt hat, wirklich klar ist. Herr Wörmann hat Hämoglobin genannt und dass in Analogie zu entsprechenden Stellungnahmen in anderen Verfahren der Anstieg der Hämoglobin-Konzentration beachtet werden sollte. Dazu will ich noch kurz ein paar Worte sagen. Das ist in der veröffentlichten Bewertung nicht in die Nutzenbewertung einbezogen worden. Klar, da sind wir bei der Frage: Behandeln wir Laborwerte? Aber es setzt sich doch durch, dass gerade Hämoglobin sowohl im relativen Anstieg gegenüber dem Ausgangswert als auch in der absolut erreichten Konzentration ein sehr wichtiger Parameter für die Bewertung von Therapieeffekten mit Komplementinhibition bei PNH ist. Denn über den Hämoglobinwert erfassen wir sowohl die Auswirkungen einer Inhibition auf die terminale und die proximale Komplementaktivierung, damit das Phänomen der extravasalen Hämolyse, das wir jüngst auch in anderen Bewertungsverfahren diskutiert haben, und damit wirklich eine umfassende Behandlung der Pathomechanismen, die hier vorliegen, und Hb ist, das haben viele Untersuchungen gezeigt, mit der Lebensqualität gut korreliert. Es kommt sicher nicht von ungefähr, dass die Schlüsselstudien, die zur Zulassung von neuen Substanzen führten, die PECGASUS Studie für Pegcetacoplan, die ALPHA Studie für Danicopan und jetzt auch APPLY und APPOINT für Iptacopan, jeweils Hämoglobin, entweder als Delta zum Ausgang oder absoluten Wert oder beides kombiniert als coprimäre Endpunkte, als primären Endpunkt hatten. Ich glaube, das reflektiert durchaus, dass das von den Experten jeweils als ganz zentraler Parameter gesehen wurde, der sich als primärer Endpunkt eignet, worin per se schon ein gewisses Bewertungsstatement steckt.

Herzlichen Dank, Herr Professor Schrezenmeier. – Herr Professor Röth, bitte.

Ich glaube, man kann die Aussage von Professor Schrezenmeier nur unterstreichen. Die Laborparameter sind schon relevant und zeigen mit der Verbesserung von Retikulozyten und Bilirubin, die quasi auch Marker für die Qualität der Hämolyse-Kontrolle sind und mit der Normalisierung oder Fast-Normalisierung eine bessere Kontrolle der Grunderkrankung, des Grundproblems der Hämolyse. Ihre Frage hinsichtlich der Compliance ist sehr wichtig, aber grundsätzlich ist Compliance für jeden PNH-Patienten auf einer Komplementinhibition eine entscheidende Frage. Vom Durchschnittsalter und von der Motivation her sind das junge, hochmotivierte Patienten. In der Praxis ganz klar: Wir haben jetzt über 40 Patienten auf Iptacopan und bislang vielleicht im Gegensatz zu anderen Komplementinhibitoren keine schwere Hämolyse gesehen. Unsere Erfahrungen gehen auch schon auf die Phase-II-Studie von vor fünf, sechs Jahren zurück und insgesamt sind die Erfahrungen hinsichtlich der Anwendung und der Sicherheit von Iptacopan im Vergleich zu anderen Komplementinhibitoren sehr gut. Das kann man nur unterstreichen.

Herzlichen Dank. – Herr Dr. Klebs von Novartis hat sich gemeldet. Bitte, Herr Klebs.

Ich will kurz etwas ergänzen, weil viele der Teilnehmer der Anhörung den Inhalt unserer Stellungnahme nicht kennen. Den kennt nur der G-BA. Wir diskutieren jetzt auch über den Hb-Wert und die Relevanz des Hb-Wertes. Herr Wasmuth hat es angedeutet, wir haben dem Gemeinsamen Bundesausschuss entsprechend der Kritik, die im Bewertungsbericht vorgebracht wurde, neue Analysen vorgelegt. Das heißt, wir haben nur Patienten berücksichtigt, die transfundiert wurden, Patienten, die symptomatisch waren und Patienten ab Tag 1 bis zum Studienende. Auch in diesen Analysen, unabhängig, welche Rolle der Hb-Wert spielt oder nicht, können wir verschiedene Vorteile zeigen. Wir haben uns in den neu gelieferten Daten tatsächlich auf die Patienten fokussiert, die symptomatisch waren und deshalb transfundiert wurden. Wir haben nicht mehr den Automatismus herangezogen, dass bei gewissen Cut-offs der Patient als transfundiert zählte, was ein Kritikpunkt war. Von daher zeigen unsere Daten den Vorteil bei symptomatischen Patienten, die tatsächlich transfundiert wurden.

Danke schön für diese Ergänzung, Herr Klebs. – Herr Professor Schrezenmeier, Sie haben sich auch gemeldet.

In direkter Antwort auf das eben Gesagte wollte ich unterstützen, dass auch der Unterschied im Transfusionsbedarf aus klinischer Sicht als sehr relevant eingestuft werden kann. In der APPLY Studie, in der es den randomisierten Vergleich gibt, ist dieser Endpunkt Transfusionsvermeidung von 95 Prozent der Patienten erreicht worden, gegenüber nur 26 Prozent in der Kontrollgruppe mit C5-Inhibition. Mein Verständnis der veröffentlichten Bewertung war, dass aus Aspekten der Operationalisierung dieses Endpunktes nur eine eingeschränkte Berücksichtigung für die Nutzenbewertung erfolgte, weil hier bestimmte Protokollkriterien im Hinblick darauf waren, welche Patienten für die Auswertung berücksichtigt worden sind. Wie eben ausgeführt, hat der pharmazeutische Unternehmer offensichtlich jetzt separat noch einmal eine Auswertung gemacht, in der nur die tatsächlich transfundierten Patienten berücksichtigt worden sind. Ob sich der Unterschied da bestätigt hat, war eigentlich bei dem sehr großen Unterschied in der Gesamtkohorte zu erwarten, aber ich wollte noch einmal bestätigen, dass das schon in der Form, wie es ursprünglich in der New England Journal-Publikation im Mai war, ein sehr aussagekräftiger und klinisch relevanter Unterschied ist, und wenn das weitere Analysen noch bestätigt haben, umso mehr.

Danke schön, Herr Schrezenmeier. – Ich schaue in die Runde. Gibt es Fragen seitens der Bänke? – Frau Krumbiegel vom GKV-Spitzenverband, bitte.

Wir haben Fragen an die Kliniker, und ich würde mit unserer ersten Frage starten. Wir haben den schriftlichen Stellungnahmen der klinischen Experten entnommen, dass der Therapiestandard für die nicht vorbehandelten Patienten, also die therapienaiven Patienten, die beiden Wirkstoffe Eculizumab bzw. Ravulizumab sind und die bereits vorbehandelten Patienten bekommen laut Standard Pegcetacoplan sowie Danicopan in Kombination mit den C5-Inhibitoren. Uns würde interessieren, welche Kriterien für einen Therapiewechsel von Eculizumab bzw. Ravulizumab auf Pegcetacoplan bzw. nun auch auf Iptacopan oder Danicopan in Kombination herangezogen werden und welche Symptome die Patienten aufweisen müssen, damit Sie im klinischen Alltag entscheiden, dass nun ein Wechsel in die Secondline stattfindet.