Oral hearing: Osimertinib (Neubewertung nach Fristablauf: Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom, EGFR Mutationen, adjuvante Therapie)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Entschuldigung, wir sind 21 Minuten hinter der Zeit, aber die vorangegangenen Anhörungen haben länger gedauert. Deshalb ohne lange Vorrede: Osimertinib, also TAGRISSO, Neubewertung nach Fristablauf. Wir befinden uns hier in der adjuvanten Behandlung Erwachsener mit NSCLC nach vollständiger Tumorresektion und EGFR-Mutation im Exon 19 oder 21. Basis der heutigen Anhörung ist das Dossier des pharmazeutischen Unternehmers und die darauf fußende Dossierbewertung des IQWiG vom 27. September dieses Jahres. Hierzu haben Stellungnahmen abgegeben: zum einen der pharmazeutische Unternehmer AstraZeneca GmbH, als Fachgesellschaften die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie zusammen mit der Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie in der Deutschen Krebsgesellschaft und der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin sowie als weitere pharmazeutische Unternehmer Amgen, Boehringer Ingelheim Pharma, Johnson & Johnson, MSD Sharp & Dohme und Roche Pharma sowie der Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer AstraZeneca müssten anwesend sein Frau Specht, Frau Fimm, Herr Dr. Bergner und Herr Dr. Kokornaczyk, für die Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie Herr PD Dr. Eberhardt, für die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie Herr Professor Dr. Wörmann und Herr Professor Dr. Griesinger, für BeiGene Germany Herr Dr. Pägelow und Frau Reinhart, für Johnson & Johnson Frau Meißner und Herr Bilyy, für MSD Sharp & Dohme Herr Dr. Rabel und Frau Hecker, für Amgen Frau Dr. Ertel und Herr Bartsch, für Roche Pharma Frau Dr. Holzer und Frau Dr. Kellershohn sowie für den vfa Herr Dr. Rasch. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pU die Möglichkeit, einzuführen. Wer macht das?

Das übernehme ich gerne.

Bitte schön, Frau Specht, Sie haben das Wort.

Vielen Dank. Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Guten Tag von unserer Seite! Ich freue mich, dass wir heute zur Neubewertung nach Fristablauf von Osimertinib Stellung nehmen können. Bevor wir tiefer in die Thematik einsteigen, möchte ich kurz das Team vorstellen, das heute mit mir hier ist: Das sind Frau Fimm, Herr Dr. Bergner und Herr Dr. Kokornaczyk aus dem Bereich Medizin von AstraZeneca, und ich repräsentiere den Bereich Markt und Erstattung. Zu Beginn kurz zum Setting: Wie von Herrn Professor Hecken erwähnt, sprechen wir heute über die Neubewertung von Osimertinib nach Fristablauf; denn Osimertinib ist bereits seit Mai 2021 für die adjuvante Behandlung des EGFR-mutierten, nicht kleinzelligen Lungenkarzinoms in den frühen Stadien 1b bis 3a zugelassen. Das wichtigste Therapieziel in dieser Therapiesituation ist die langfristige Vermeidung von Rezidiven und somit die Reduktion des Sterberisikos. Um das zu erreichen, wird bei Patienten und Patientinnen zunächst eine komplette Tumorresektion angestrebt. Nach dieser kompletten Tumorresektion empfehlen die deutschen Leitlinien eindeutig eine adjuvante Chemotherapie, natürlich für die Patienten, bei denen diese indiziert ist. Im Anschluss daran ist eine Behandlung mit Osimertinib empfohlen, die mittlerweile aufgrund der praxisveränderten Daten der Studie ADAURA zum Therapiestandard geworden ist. Ich möchte in meinen weiteren Ausführungen auf drei Themenkomplexe eingehen, die sich aus der Nutzenbewertung des IQWiG ergeben: als erstes auf die Ableitung des Zusatznutzens, basierend auf den finalen und reifen Daten der Studie ADAURA, als zweites auf die adäquate Umsetzung der Folgetherapien im Kontrollarm der ADAURA-Studie und als drittes auf die Verteilung der Patienten der Zielpopulation auf die beiden vom G-BA gebildeten Teilpopulationen. Als erstes zum Themenkomplex 1: Wie bereits erwähnt, handelt es sich bei der heutigen Diskussion um eine Neubewertung nach Fristablauf. Bei meinen Ausführungen zu diesem Themenkomplex werde ich nun nur auf die Fragestellung 2 der Nutzenbewertung eingehen, in der es um die Patienten und Patientinnen geht, die bereits eine adjuvante Chemotherapie erhalten haben oder für diese per se nicht geeignet waren. Diese Fragestellung vergleicht Osimertinib mit beobachtendem Abwarten und entspricht der Studienpopulation der heute relevanten Studie ADAURA. In der ersten Nutzenbewertung vor ziemlich genau drei Jahren hat der G-BA einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen für diese Teilpopulation festgestellt. Damals lagen aus Sicht des G-BA für Osimertinib noch keine ausreichend reifen Daten zu den Rezidiven und zum Gesamtüberleben vor. Das Verfahren wurde befristet, um die Langzeitdaten vorlegen und bewerten zu können. Heute liegen nun diese finalen und reifen Daten für die Studie ADAURA sowohl zum Gesamtüberleben als auch zu den Rezidiven vor. Diese Daten bestätigen eindrucksvoll die erheblichen Vorteile einer adjuvanten Therapie mit Osimertinib bei Patienten und Patientinnen mit EGFR-mutiertem NSCLC und sind sowohl klinisch als auch für Patienten und Patientinnen von höchster Relevanz. Zum Zeitpunkt des finalen Datenschnitts wurden alle Patienten mindestens drei Jahre nachbeobachtet und drei Viertel aller Patienten mindestens vier Jahre. Wenn wir uns die Ergebnisse zum krankheitsfreien Überleben, also zu der Zeit bis zu einem Rezidiv oder Tod, nun genauer anschauen, dann wurde hier das Risiko um mehr als 70 Prozent unter Osimertinib im Vergleich zum beobachtenden Abwarten reduziert. Das Hazard Ratio beträgt hier 0,27. Das mediane krankheitsfreie Überleben betrug unter Osimertinib 66 Monate, im Kontrollarm lediglich 28 Monate. Das bedeutet, dass die Patienten und Patientinnen unter Osimertinib circa drei Jahre länger rezidivfrei waren. Wir sehen auch im finalen Datenschnitt zum Gesamtüberleben, dass sich diese Vorteile zu den Rezidiven auch ins positive OS übersetzen. Das Risiko zu versterben ist unter Osimertinib um mehr als die Hälfte reduziert. Das Hazard Ratio beträgt hier 0,49. Diese Ergebnisse sind in der adjuvanten Behandlung des NSCLC einzigartig. Die Ergebnisse zur Sicherheit von Osimertinib sind konsistent zu den Ergebnissen aus dem ersten Datenschnitt. Diese stimmen ebenfalls mit dem aus vorangegangenen Studien bekannten und gut handhabbaren Profil von Osimertinib überein. Wie bereits im Erstverfahren durch den G-BA festgestellt, stellen die Sicherheitsdaten die positiven Effekte der Wirksamkeit nicht infrage. Ich möchte jetzt diesen ersten Themenkomplex zusammenfassen: Mit den nun vorliegenden Daten liegen reife und robuste Ergebnisse vor. Es lässt sich Folgendes für die Nutzenbewertung festhalten: Die Erhebung der Rezidive deckt nun mit der Nachbeobachtungszeit von mindestens drei Jahren den Hochrisikozeitraum in diesem Therapiesetting ab. Hier lässt sich basierend auf den Ergebnissen ein erheblicher Zusatznutzen ableiten. Die finalen Daten zum Gesamtüberleben mit einem in diesem Setting einzigartigen Hazard Ratio erlauben ebenfalls die Ableitung eines erheblichen Zusatznutzens. Zudem wurde bei den Patienten unter Osimertinib eine gute Lebensqualität aufrechterhalten, was wiederum die gute Verträglichkeit von Osimertinib bestätigt. Insgesamt liegt aus unserer Sicht ein erheblicher Zusatznutzen von Osimertinib gegenüber dem beobachtenden Abwarten für die Patienten und Patientinnen der Fragestellung 2 vor. Ich komme zum zweiten Themenkomplex, und zwar zu den verabreichten Folgetherapien im Vergleichsarm der ADAURA-Studie: Hier wurde in der Nutzenbewertung seitens des IQWiG kritisiert, dass die Folgetherapien, die nach einem stattgefundenen Rezidiv im Vergleichsarm der ADAURA-Studie eingesetzt wurden, nicht den aktuellen Therapiestandard abbilden würden, sodass die Ergebnisse zum Gesamtüberleben potenziell verzerrt seien. Aus unserer Sicht trifft diese Kritik nicht zu. Im Gegenteil, die eingesetzten ersten Folgetherapien spiegeln die deutsche Versorgungsrealität und die deutschen Leitlinienempfehlungen adäquat wider. Schauen wir uns das einmal schrittweise an. 84 Prozent aller rezidivierten Patientinnen und Patienten haben eine Folgetherapie erhalten. Das ist hoch und deckt sich mit der deutschen Versorgungsrealität. Hier muss unter anderem beachtet werden, dass einige Patienten mit Rezidiv nicht direkt eine systemische Behandlung erhalten, sondern zunächst eine Bestrahlung. Betrachtet man nun die Art der Folgetherapien in der ADAURA-Studie, so stellt man fest, dass ein sehr hoher Anteil, nämlich 73 Prozent aller Patienten und Patientinnen, die eine Folgetherapie erhalten haben, eine EGFR-TKI-Behandlung erhalten haben, was wiederum dem deutschen Therapiestandard entspricht. Die deutsche S3-Leitlinie empfiehlt bereits seit mehreren Jahren mit dem höchsten Empfehlungsgrad A den Einsatz aller EGFR-TKI gleichermaßen in der Erstlinientherapie. Das deckt sich mit den aktuellen Versorgungsdaten der DKG-zertifizierten Lungenzentren und dem deutschen CRISP-Register, wonach circa 80 Prozent der Erstlinien-NSCLC-Patientinnen und -Patienten mit einer EGFR-Mutation einen EGFR-TKI erhalten. Innerhalb dieser EGFR-TKI-Folgetherapien liegt der Anteil von Osimertinib mit circa einem Drittel ebenfalls auf einem erwartbaren Niveau. Wenn ich das noch einmal zusammenfasse: Die verabreichten Folgetherapien im Vergleichsarm der ADAURA-Studie entsprechen dem aktuellen deutschen Therapiestandard. Die Ergebnisse zum Endpunkt Gesamtüberleben sind somit aussagekräftig und weisen ein niedriges Verzerrungspotenzial auf, sodass eine Quantifizierung des Zusatznutzens vorgenommen werden kann. Jetzt komme ich zum letzten Themenblock, dem Anteil der jeweiligen Teilpopulation in der Zielpopulation: Wie eingangs erwähnt, deckt das Patientenkollektiv der ADAURA-Studie vollumfänglich die vom G-BA formulierte Fragestellung 2 ab, die Osimertinib im Vergleich zum beobachtenden Abwarten adressiert, und zwar bei Patienten und Patientinnen, die bereits eine Chemotherapie erhalten haben oder für diese nicht geeignet sind. Das schließt unserer Ansicht nach im Übrigen sämtliche Patienten und Patientinnen ein, die im Stadium 1b diagnostiziert wurden; denn für diese besteht im Allgemeinen keine Indikation für eine adjuvante Chemotherapie. Diese sind aus unserer Sicht für eine solche somit ungeeignet und werden daher der Fragestellung 2 zugeordnet und wurden so im Dossier dargestellt. Die adjuvante Chemotherapie war vor Beginn der ADAURA-Studie zum Zeitpunkt der Erstbewertung wie heute gemäß den deutschen Leitlinien Standard. Die ADAURA-Studie lieferte robuste Evidenz für den Einsatz von Osimertinib nach adjuvanter Chemotherapie im Vergleich zum beobachtenden Abwarten. Daraus ableitend empfiehlt die aktuelle Leitlinie den Einsatz von Osimertinib nach adjuvanter Chemotherapie. Im Gegensatz dazu existiert für die Behandlung mit Osimertinib anstelle von adjuvanter Chemotherapie, wie es die Fragestellung 1 formuliert, keine Evidenz, sodass diese Fragestellung in der Versorgungsrealität nur wenige patientenindividuelle Fälle abdeckt. Ich möchte abschließend die drei Themenkomplexe zusammenfassen: Aus unserer Sicht liegen nun für die Nutzenbewertung robuste Daten vor, die die Ableitung eines erheblichen Zusatznutzens im Vergleich zum beobachtenden Abwarten für die Patienten und Patientinnen der Fragestellung 2 erlauben. – Ich bedanke mich für Ihre Aufmerksamkeit. Wir stehen gerne für weitere Fragen zur Verfügung.

Herzlichen Dank, Frau Specht, für diese Einführung. Meine ersten Fragen und eine Feststellung gehen an die Kliniker, wobei sich Herr Professor Griesinger wegen einer Vorlesung abgemeldet hat. Er war eben da, hat aber jetzt eine Vorlesung. Zum einen schreiben Sie in der gemeinsamen Stellungnahme, dass Paclitaxel in der Versorgung nur noch selten eingesetzt wird. Wir haben das noch in der zVT als gleichgewichtigen Therapiestandard. Deshalb wäre es von Interesse, wenn Sie, Herr Professor Wörmann oder Herr Dr. Eberhardt, uns noch einmal kurz den Therapiestandard unter Berücksichtigung der Veränderungen von Paclitaxel darstellen könnten. Der zweite Punkt ist der, den Frau Specht angesprochen hat. In der ADAURA-Studie sehen wir, dass circa 75 Prozent der Patientinnen und Patienten im Stadium 1b und 25 Prozent der Patientinnen und Patienten im Stadium 2 oder 3a keine adjuvante Chemo erhalten haben. Wie schätzen Sie diese Anteile im Hinblick auf vergleichbare Patientenkollektive in der klinischen Praxis ein? Der dritte Punkt ist das, was Frau Specht am Schluss adressiert hat. Der pU weist darauf hin, dass Patientinnen und Patienten in der Patientenpopulation a), die für eine adjuvante platinbasierte Chemo geeignet sind, nur in Einzelfällen oder gar nicht für eine Therapie mit Osimertinib infrage kommen. Frau Specht sagte, das ist regelhaft nicht der Fall, dass statt oder anstelle einer solchen Chemo dann Osimertinib gegeben werden könne. Wie sind Ihre Erfahrungen, und wie sieht das in der Klinik mit einer Therapie mit Osimertinib in dieser Patientengruppe aus? Das wäre der Auftakt. Herr Wörmann, Sie haben sich als erster gemeldet und dann Herr Eberhardt. Herr Wörmann, bitte.

Die erste Frage war Paclitaxel in der zVT. Paclitaxel hat zwei Probleme. Das eine ist das klinische. Es hat ein relativ hohes Polyneuropathierisiko. Das bleibt über Monate, Jahre, manchmal lebenslang. Das haben die Alternativen nicht. Die Alternativen sind Vinorelbin oder beim Adenokarzinom das Pemetrexed. Beide sind deutlich besser verträglich und deshalb in der Routine viel häufiger eingesetzt, und Paclitaxel ist raus. Das Problem für Sie: Paclitaxel ist in der adjuvanten Therapie nicht zugelassen. Deshalb wundert es mich, dass es als Vergleichstherapie auftaucht. Wir haben in Deutschland keine Zulassung für Paclitaxel; deshalb auch unsere Kritik. Das wird nicht eingesetzt, ist schwierig, müsste man schon extra begründen. Macht keiner. Deshalb ist es eigentlich nicht drin. Erster formaler Punkt. Zweiter formaler Punkt: Es würde für uns einfacher sein, wenn wir nicht einfach über Stadium 1b reden, sondern inzwischen konkret über die Tumore größer 4 Zentimeter. Die sind nach der Achter-Klassifikation UICC 8 jetzt im Stadium 2a. Das passt für uns sauber für die Indikation zur Chemotherapie. Wir haben in dieser Studie noch die alte Siebener-Klassifikation, in der es noch das Stadium 1b gibt. Die höheren Risiken, also die Patienten mit hohem Rezidivrisiko, würden wir heute als die mit größer 4 Zentimeter nehmen. Die würden wir regelhaft in 2b einordnen. Das macht es deutlich einfacher, wenn wir nicht immer hin und her springen würden. Das sind die formalen Punkte. Zur WHO-Klassifikation kann sich Herr Eberhardt äußern, aber vielleicht eher dazu, wie die Versorgung ist, auch bei denen, die für Platin nicht geeignet sind.

Herr Dr. Eberhardt, bitte.

Vielleicht soll ich noch mal ganz kurz sagen – – Ich hoffe, man versteht mich. Ich habe zeitweise ein schlechtes Internet. Ich weiß nicht, ob Ihnen das auch so geht.

Man versteht Sie.

Ich denke, man muss eine genaue Unterscheidung zwischen adjuvant und neoadjuvant machen. Was Bernhard Wörmann gesagt hat, gilt für die adjuvante Situation auf jeden Fall. Wir würden normalerweise nicht adjuvant eine Kombination aus Cisplatin und Paclitaxel einsetzen. Wie er es gesagt hat, ist das auch nicht zugelassen. Der Standard ist und bleibt Cisplatin Vinorelbin oder in Einzelfällen, wenn es bestimmte Risikokonstellationen gibt, Cisplatin Pemetrexed. Aber die Taxane in der Adjuvanz würden wir aus den genannten Gründen – – Weil das Paclitaxel in den großen Zulassungsstudien für die adjuvante Therapie und auch in der Metaanalyse praktisch nicht auftaucht, würden wir das nicht machen. Das ist aber in der Tat eine andere Situation, wenn wir über Neoadjuvanz reden. Darüber reden wir heute nicht. Ich will das nur sagen, dass das hier klar auseinandergehalten wird. Ich hatte den Eindruck, als ich das gelesen habe, dass hier doch von manchen Adjuvanz und Neoadjuvanz möglicherweise ähnlich gesehen wird. In der neoadjuvanten Situation bei anderen Situationen – – Wenn wir hier über neoadjuvante Therapieverfahren in den gleichen Patientengruppen und Patientenstadien diskutieren, würden wir das anders sehen, weil die Induktion von einer Remission, die wichtig ist, wenn man es präoperativ macht, mit den Taxanen sehr gut gelingt. Aber wir reden jetzt über die adjuvante Situation, und da gilt genau das, was Bernhard Wörmann gesagt hat. Da würden wir tatsächlich Cisplatin + Vinorelbin oder in Einzelfällen Cisplatin + Pemetrexed einsetzen. Das noch einmal, um das etwas klarzustellen, weil ich in den Diskussionen und in der Stellungnahme des IQWiG den Eindruck hatte, dass hier möglicherweise manche Dinge vielleicht etwas durcheinander geraten sind oder vielleicht durcheinander geraten. (Tonausfall)

Jetzt ist er weg. Er wird sich wahrscheinlich neu einwählen. Die Frage 75 Prozent – – Jetzt haben wir Stadium 1b, aber Herr Wörmann sagt 2a und 25 Prozent keine adjuvante Chemo und Osimertinib anstelle oder statt Chemotherapie. Das haben wir noch nicht beantwortet. Herr Wörmann, können Sie dazu etwas sagen?

Wir haben das im Vorfeld intensiv diskutiert. Die Zahl erscheint uns einigermaßen realistisch. Die Begrenzung für die adjuvante Therapie bei dem Platin liegt daran, dass an erster Stelle Cisplatin evaluiert wird. Das hat eine relativ hohe Toxizität und obendrein das Problem bei dieser Gruppe von Patienten, dass Cisplatin mit relativ hoher Flüssigkeitsbelastung einhergeht. Die Patienten müssen als Nierenschutz intensiv hydriert werden. Ein Teil dieser Patienten kommt mit dem Risikofaktor Rauchen, ein potenzieller Risikofaktor für kardiale Insuffizienz, kommt für eine Cisplatin-Therapie nicht infrage. Das heißt, wir sind auf Carboplatin als Platinpräparat zurückgeworfen. Das hat das Risiko der Hämatotoxizität. Insofern, ja, es gibt eine Gruppe von Patienten, es ist keine große, aber eine Gruppe von Patienten, die wir für die adjuvante Chemotherapie für nicht geeignet halten, weder für Cis- noch für Carboplatin. Das ist eine Gruppe, in der Osimertinib als einziges betrachtet werden kann, weil die Daten bezüglich des ereignisfreien Überlebens so überzeugend sind.

Danke schön, Herr Professor Wörmann. – Ich schaue einmal in die Runde. Gibt es Fragen seitens der Bänke und Patientenvertretung? – Herr Hastedt, GKV-SV, bitte.

Wir haben zunächst zwei Fragen an den pharmazeutischen Unternehmer. Die erste Frage knüpft an das an, was eben gesagt wurde. Das IQWiG beschreibt, dass bei den Patientinnen und Patienten in der Patientengruppe 2 unklar sei, ob wirklich bei allen, die nicht zuvor schon Platin erhalten haben, auch wirklich eine Nichteignung für das Platin besteht. Können Sie uns dazu noch weitere Informationen geben? Können Sie vielleicht auch darlegen, aus welchen Gründen bei den Patientinnen und Patienten der Zulassungsstudie die Einschätzung getroffen wurde, dass diese für Platin nicht geeignet seien? Dazu vielleicht noch der Hinweis, dass die Studie durchgehend Patientinnen und Patienten mit gutem Allgemeinzustand eingeschlossen hat.

Danke schön, Herr Hastedt. – Wer macht das für den pU?

Die Frage übernehme ich.

Bitte schön.

Die Entscheidung für oder gegen eine adjuvante Chemotherapie wurde unabhängig von der ADAURA-Studie getroffen und lag allein in der Verantwortung des Prüfarztes. Die Gründe wurden hier nicht exakt erhoben und können vielfältig sein. Die Entscheidung wird zwischen dem Arzt und den Patienten abhängig von dem Nutzen und dem Risiko getroffen. Der Anteil der Chemotherapie spiegelt hier aus unserer Perspektive deutlich die Versorgungsrealität wider.

Danke schön. – Herr Hastedt, ich gehe davon aus, dass Sie mit der Antwort nicht zufrieden sind?

Nein, durchaus nicht. Natürlich hätten wir uns eine Dokumentation der Gründe für die Platin-Nichteignung gewünscht. Deshalb habe ich eben darauf hingewiesen. Herr Wörmann sagte, das haut zwar über den Daumen mit den Zahlen der Cisplatin-Nichteignung in der Versorgung halbwegs hin, aber Sie haben, wie gesagt, in die Studie primär Patientinnen und Patienten mit sehr gutem Allgemeinzustand eingeschlossen, sodass wir diesem Rückschluss nicht ganz folgen können. Ich habe noch eine zweite Frage an den pharmazeutischen Unternehmer. Das IQWiG beschreibt, dass zum dritten Datenschnitt Angaben zu Folgetherapien nach Rezidiv fehlen. Wurden Daten zur Art der ersten systemischen Folgetherapie bzw. zu den Folgetherapien allgemein auch zum dritten Datenschnitt erhoben? Falls ja, gibt es Unterschiede zu den Daten aus dem zweiten Datenschnitt? Oder ist das Bild bei den Folgetherapien hier insgesamt vergleichbar?