Oral hearing: Axicabtagen-Ciloleucel (Neubewertung nach Fristablauf: Diffus großzelliges B-Zell-Lymphom, hochmalignes B-Zell-Lymphom, nach 1 Vortherapie, Rezidiv innerhalb von 12 Monaten oder refraktär)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Ich begrüße Sie herzlich zur Anhörung Axicabtagen-Ciloleucel. Hier haben wir es mit einer Neubewertung nach Fristablauf zu tun. Gegenstand der heutigen Anhörung sind das Dossier des pharmazeutischen Unternehmers und die Bewertung des IQWiG vom 24. September dieses Jahres. Hierzu haben wir Stellungnahmen bekommen zum einen vom pharmazeutischen Unternehmer Gilead Sciences, von der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, des Weiteren von der Deutschen Arbeitsgemeinschaft für Hämatopoetische Stammzelltransplantation und Zelluläre Therapie, der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie und der German Lymphoma Alliance als gemeinsame Stellungnahme sowie eine Stellungnahme des Verbandes Forschender Arzneimittelhersteller. Weitere pharmazeutische Unternehmer, die sich mit Stellungnahmen gemeldet haben, sind AbbVie Deutschland, BeiGene Germany, Bristol-Myers Squibb, MSD Sharp & Dohme, Novartis Pharma und Regeneron. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Gilead Sciences müssten anwesend sein Herr Dr. Welte, Frau Dr. Reimeir, Herr Dr. Paolillo und Herr Dr. Schwenke, für die Deutsche Arbeitsgemeinschaft für Hämatopoetische Stammzelltransplantation und Zelluläre Therapie Herr Professor Dr. Bethge – er ist noch nicht da – und Herr Professor Dr. Dreger, für die German Lymphoma Alliance Herr Professor Dr. Chapuy – er fehlt auch noch – und Herr Professor Dr. Glaß, für die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie Herr Professor Dr. Wörmann und Herr Professor Dr. Lenz – Fragezeichen –, für die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft Herr Professor Dr. Wiedemann und Herr PD Dr. Held, für BeiGene Germany Herr Dr. Pägelow und Frau Reinart

Sie lässt sich entschuldigen. Sie kann spontan nicht teilnehmen.

– okay –, für MSD Sharp & Dohme Frau Strahwald und Frau Dr. Pfitzer, für Bristol-Myers Squibb Frau Pedretti und Frau Dr. Möhlenbrink, für Regeneron Frau Dr. Rüb und Frau Briswalter, für Novartis Pharma Frau Dr. Docter und Herr Dr. Dreiseidler, für AbbVie Herr Dr. Hettinger und Herr Gossens sowie für den vfa Herr Dr. Rasch. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pU die Möglichkeit, einzuführen. Machen Sie das, Herr Dr. Welte?

Ich mache das.

Bitte.

Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen herzlichen Dank für die einleitenden Worte und die Möglichkeit, im Zuge dieser Anhörung Stellung zur erneuten Nutzenbewertung von Axicabtagen-Ciloleucel, im Folgenden abgekürzt als Axi-Cel, nehmen zu dürfen. Das betrachtete Anwendungsgebiet umfasst die Behandlung erwachsener Patienten mit diffus großzelligem oder hochmalignem B-Zell-Lymphom, das innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss einer Erstlinien-Chemoimmuntherapie rezidiviert oder refraktär ist. Im Fokus steht die Patientengruppe A gemäß der Einteilung des G-BA, also Patienten, die für eine Hochdosistherapie infrage kommen. Zunächst möchte ich unser Team vorstellen: Frau Dr. Laura Reimeir, die für das Dossier verantwortlich zeichnet und links von mir sitzt, Herr Dr. Michael Paolillo für den Fachbereich Medizin und Herr Dr. Carsten Schwenke, den sicherlich viele kennen und der uns bei dieser Neubewertung substanziell verstärkt hat. Mein Name ist Robert Welte, und ich verantworte den Bereich Market Access bei Gilead. Ausdrücklich wollen wir uns beim G-BA dafür bedanken, dass wir mit dem aktuellen Verfahren die Gelegenheit bekommen haben, offene Punkte aus der Nutzenbewertung vom letzten Jahr zu adressieren. Im damaligen Verfahren erhielt Axi-Cel in der Patientengruppe A einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen, dies auf Basis der Studie ZUMA-7, in der Axi-Cel gegenüber der zVT, das heißt einer Induktionstherapie, gefolgt von einer Hochdosistherapie und autologer Stammzelltransplantation, untersucht wurde. Im ersten Beschluss wurde eine Befristung mit der Aufforderung ausgesprochen, Ereigniszeitanalysen für alle unerwünschten Ereignisse darzustellen und unerwünschte Ereignisse, auch solche, die während der vorbereitenden Prozesse, das heißt ab der Leukapherese auftreten, in die Auswertung einzubeziehen. Außerdem wurde gefordert, alle patientenrelevanten Endpunkte der Studie ZUMA-7 darzustellen, die für den Nachweis eines Zusatznutzens herangezogen werden. Im eingereichten Dossier haben wir die Daten zu unerwünschten Ereignissen gemäß den Befristungsanforderungen präsentiert. Das IQWiG hat in seiner Nutzenbewertung die neu vorgelegten Daten zu unerwünschten Ereignissen als sachgerecht bewertet. Im Zuge der Neudarstellung der patientenrelevanten Endpunkte haben wir zwei neue Post-hoc-Operationalisierungen des EFS eingeführt, die die Unsicherheiten adressieren, die im letzten Verfahren angesprochen wurden. Diese Operationalisierungen haben wir modifiziertes EFS, kurz mEFS, genannt. In der Stellungnahme wurden weitere Analysen zum mEFS vorgelegt, die berücksichtigen, dass auch ein spätes Ansprechen möglich und der kurative Therapieansatz bei diesen Patienten noch nicht gescheitert ist. Weiter wurde der Punkt der aktuellen Nutzenbewertung adressiert, dass die Ereigniszeitanalysen aufgrund der Definition einer Komponente nur im Vergleichsarm nicht interpretierbar seien. Durch die Entfernung dieser Komponente kann die Ereigniszeitanalyse, also das Hazard Ratio, nun ohne Einschränkungen zur Ableitung des Zusatznutzes herangezogen werden. Was zeigen die neu vorgelegten Analysen? Aus unserer Sicht sind die neuen EFS-Analysen, also mEFS 1.1 und 1.2, von zentraler Bedeutung. Das Hazard Ratio zeigt einen statistisch signifikanten Vorteil von Axi-Cel gegenüber der zVT, der laut der IQWiG-Matrix als erheblich einzustufen ist. Für beide mEFS-Operationalisierungen liegen die Konfidenzintervalle des Hazard Ratio unterhalb von 0,6. Auch wenn wir die Ereignisraten anhand des relativen Risikos berücksichtigen, zeigt sich ein beträchtlicher Zusatznutzen. Das obere Konfidenzlimit liegt bei 0,89. In der Gesamtschau sehen wir mindestens einen beträchtlichen Zusatznutzen für Axi-Cel. Dies wird durch folgende Fakten untermauert: Erstens: Bezüglich des Scheiterns des kurativen Therapieansatzes zeigt Axi-Cel eine deutliche Verbesserung des therapierelevanten Nutzens, wie gerade ausgeführt. Zweitens: Der Überlebensvorteil von Axi-Cel gegenüber der zVT ist eine bisher nicht erreichte deutliche Verbesserung des therapierelevanten Nutzens durch eine moderate Verlängerung der Lebensdauer. Drittens: Die im aktuellen Dossier vorgelegten Auswertungen zu unerwünschten Ereignissen zeigen sowohl positive als auch negative Effekte. In Summe gleichen sich diese aus. Somit verbleiben die positiven Effekte von Axi-Cel hinsichtlich Mortalität und Morbidität. – Damit schließe ich und bedanke mich für Ihre Aufmerksamkeit.

Herzlichen Dank, Herr Dr. Welte für diese Einführung. – Meine erste Frage geht an die Kliniker. Der zentrale Kritikpunkt in Ihrer Stellungnahme ist, dass Sie sagen, die Aussage des IQWiG, dass die Daten zum Gesamtüberleben nicht interpretierbar seien, sei in dieser Form nicht sachgerecht. Sie könnten dem nicht folgen. Sie halten das Vorgehen insgesamt für nicht sachgerecht oder sehen es als nicht sachgerecht an. Das ist der entscheidende Punkt. Deshalb wäre es mir ein Anliegen, wenn Sie vor dem Hintergrund der Kritikpunkte des IQWiG bezogen auf die Interpretierbarkeit der Daten zum Gesamtüberleben genauer spezifizieren könnten, was Sie hier an zu kritisierenden Punkten sehen. Wer möchte beginnen? – Ich sehe noch keine Hand, die oben ist. Vielleicht können Sie in den Chat schreiben, weil ich so viele Teilnehmer habe, dass ich sie nicht alle auf dem Bildschirm sehe. Herr Professor Dreger, bitte.

Ich habe nicht ganz verstanden, ob sich das an den pU richtete oder an uns alle. Wir hatten in unserer Stellungnahme versucht, darzustellen, dass wir dem nicht ganz folgen können, was das IQWiG letztlich aus den vorgelegten Daten schlussfolgert, zum einen, weil wir zwar das Verzerrungspotenzial, das sich aus den Diskrepanzen im Vergleichsarm, was den Endpunkt EFS und die daraus nachfolgenden Konsequenzen angeht, sehen, aber nicht glauben, dass sich daraus ein Vorteil zugunsten des Prüfarms ableiten lässt oder ein Nachteil zuungunsten des Vergleichsarms. Eher umgekehrt glauben wir, dass die Ereignisse, die vielleicht zu weiteren Therapien geführt haben möchten, dann noch eher den Vergleichsarm begünstigen, sodass wir zwar Unsicherheiten sehen, aber nicht unbedingt zum Nachteil des Überlebensvorteils. Das Zweite: Das ist vielleicht ein grundsätzliches Vorgehen des IQWiG oder auch der Vorgaben, die es hat, dass es ein wenig schief ist, wenn man zur Beurteilung des Ausmaßes des Überlebensvorteils das obere Konfidenzintervall heranzieht und nicht das Hazard Ratio selber; denn das obere Konfidenzintervall impliziert, dass man letztlich den Vorteil mit hoher Wahrscheinlichkeit unterschätzt. Wir können – wenn es sich tatsächlich ums Überleben handelt, ist das für den Patienten doch ein sehr wichtiger Endpunkt – nicht so ganz nachvollziehen, dass man hier so einen Sicherheitskokon anlegt, um auf jeden Fall nicht vorhandene Effekte nicht zu übersehen. Ich denke, hier muss man das praxisgerechter handhaben, damit man den Patienten tatsächlich vorhandene Überlebensvorteile am Ende nicht vorenthält. – Danke.

Herzlichen Dank, Herr Professor Dreger. – Ich spreche jetzt unmittelbar Herrn Professor Dr. Wiedemann von der AkdÄ an. Wenn ich das richtig gesehen habe, Herr Wiedemann, haben Sie zwar ebenfalls erhebliche Verzerrungspotenziale gesehen, auch Mängel in der ZUMA-7-Studie, aber Sie folgen der Einschätzung des IQWiG bezüglich des OS ausdrücklich auch nicht. Oder ist das eine Fehlinterpretation meinerseits?

Wenn ich darf, würde ich gerne zu dem Praxisbezug allgemein anfangen, damit das nicht nur eine Statistikdiskussion wird, und dann diese Frage an Herrn Held weitergeben. Grundsätzlich ist für den Kliniker der Therapieanspruch bei den aggressiven B-Zell-Lymphomen kurativ, das heißt, eine komplette Remission nach einer Heilungsbewehrung von drei Jahren aufrechtzuerhalten. Frustran behandelt führen diese Erkrankungen rasch zum Tod. Die Erstlinientherapie mit R-CHOP heilt 60 bis 70 Prozent, also zwei von drei Patienten. Die Zweitlinientherapie ist unser Problem. Darum geht es in der ZUMA-7. Wir freuen uns über die wirklich große klinische Studie, die zum bisher verfolgten Therapieansatz einer Immunchemotherapie eine neue, gut überlegte, experimentelle Zusatztherapie mit gentherapeutisch modifizierten patienteneigenen T-Zellen integriert. Das ist eine große Freude für uns gewesen. Aber übereinstimmend mit den Kollegen der EMA und des IQWiG sieht auch die AkdÄ die richtigen Lymphomkranken zur Beantwortung der Frage zwar erfasst, wir können aber momentan die Hauptfrage, nämlich, ob mit dem neuen Ansatz eine Heilbarkeit tatsächlich zu erreichen ist, nicht beweisen, nicht nur, weil man die Frage nach zwei Jahren nicht beantworten kann, sondern weil wir keine hinreichenden Anhaltspunkte haben. Da es aber in der Studie einen etwa zehnprozentigen Unterschied im Scheitern des kurativen Therapieansatzes zugunsten von Axi-Cel gibt, also etwa 60 Prozent versus 70 Prozent, bleibt für die Patienten zu hoffen, dass dieser Unterschied nach der Heilungsbewährung von drei Jahren noch immer vorhanden ist. Es könnte also bezüglich des Scheiterns des kurativen Ansatzes ein Zusatznutzen vorhanden sein, der allerdings wegen der großen Mängel der Studie mit den verfügbaren Daten nicht quantifiziert werden kann. Zu den Mängeln würde gleich Herr PD Held sprechen, wenn Sie gestatten. Die experimentelle Therapie mit Axi-Cel plus Zweitlinientherapie ist erheblich toxischer. Sie kann die Entstehung einer aggressiven T-Zell-Neoplasie induzieren. Das ist ein neuer Befund, der wichtig ist. Die AkdÄ hat in ihrer Arbeitsgruppe die Anerkennung für einen derzeit nicht quantifizierbaren Zusatznutzen empfohlen. Wenn Sie gestatten, würde ich gerne an PD Held übergeben.

Gerne. Herr Dr. Held. – Er hat eben geschrieben, dass er nur schwachen Ton hat. Herr Held, hören Sie uns? – Nein, er hört uns nicht. Dann müssen wir schauen, er wird sich wahrscheinlich neu einwählen. Dann würden wir das gleich machen, Herr Professor Wiedemann, wenn er wieder dazukommt. Frau Müller, Sie haben eine Nachfrage an Herrn Wiedemann. Dann hat sich Herr Professor Dreger noch gemeldet.

Nur eine kurze Nachfrage, bis alle wieder sprechfähig sind: Professor Wiedemann, ich habe eine Frage. Sie haben zur Toxizität von Axi-Cel ausgeführt. Wir haben hier Daten für alle drei übergeordneten Nebenwirkungskategorien, die keinen Unterschied zeigen. Jetzt ist meine Frage, worauf Sie das beziehen, nur damit ich verstehe, ob Sie das auf einzelne Ereignisse oder das potenzielle Risiko in der Zukunft beziehen?

Herr Professor Wiedemann.

Wir sind in unserer Arbeitsgruppe übereingekommen, dass wir die Ereignisraten zählen müssen. Wenn man das tut, dann gibt es sowohl bei den schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen einen Nachteil für Axi-Cel, bei den schweren Infektionen, bei den schweren neurologischen Toxizitäten, bei der Neutropenie und bei der Hypoxie. Das sind erhebliche Nachteile dieser kombinierten experimentellen Behandlung. Ich weiß nicht, welche Zahlen Sie zugrunde legen. Wir sehen eindeutig eine deutlich höhere Toxizität in den wesentlichen Kriterien. Dazu muss man sagen, dass eindeutig nachgewiesen ist, dass durch diese eine aggressive T-Zell-Neoplasie – vor Kurzem im „New England Journal“ von einer deutschen Hämatologengruppe publiziert – entstanden ist. Das sind wesentliche Dinge.

Herr Professor Dreger, Sie haben sich auch gemeldet.

Ja, ich wollte da einhaken. Diese T-Zell-Neoplasien sind etwas, was wir letztes Jahr im Dezember zum ASH zum ersten Mal gehört haben, was in der Summe vielleicht durch die CAR-T-Zelltherapie sogar kausal bedingt sein kann, aber eine äußerst seltene Nebenwirkung ist, die in keinem Verhältnis steht, das Risiko, so etwas zu bekommen und daran zu sterben, im Vergleich zu den Risiken, am Lymphom zu sterben. Das, denke ich, hat hier kein großes Gewicht, wenn überhaupt. Am Ende zählt das Overall Survival. Ist das besser oder nicht? Auch die Toxizitäten, die Herr Professor Wiedemann angesprochen hat, sind bekannt. Ich würde hier eher den Studiendaten folgen, die keinen gravierenden Unterschied ausweisen und im Vergleich zu den relevanten Endpunkten – das sind das Scheitern des kurativen Therapieansatzes und das Gesamtüberleben – doch eine nur sehr geringe Bedeutung haben. Die Neurotox zum Beispiel ist in aller Regel reversibel, hält einige Tage an und fertig sind wir damit. Die Neutropenie ist, glaube ich, bei der autologen Transplantation auch nicht zu unterschätzen, genauso wenig wie die Mukositis. Am Ende mag es nach der CAR-T-Zelltherapie mehr Infekte geben, aber auch die sind in der Regel beherrschbar. Wenn am Ende ein besseres Überleben herausspringt, dann, glaube ich, ist das alles gerechtfertigt. Ich kann mich nur wiederholen: Wenn wir ein Hazard Ratio von 0,73 haben, dann ist das relevant. Bei dieser Erkrankung muss man konstatieren, die Probleme, also die Rezidive oder das Nichtansprechen, sehen wir alles im ersten Jahr. Da muss man keine Heilungsbewährung, wie das eben formuliert wurde, von mehr als drei Jahren abwarten. Das ist kein solider Tumor oder auch kein indolentes Lymphom, sondern die Ereignisse kommen in aller Regel im ersten Jahr. Es gibt noch einige Spätrezidive, aber wir sehen zu diesem frühen Zeitpunkt doch, und man sieht auch im Follow-up über vier Jahre, dass sich die Kurven beim progressionsfreien Überleben nicht wieder annähern. Insofern, denke ich, letztlich werden doppelt so viele Patienten mit Axi-Cel gesund als mit dem Standardarm. Dass sich das im Überleben nicht so stark auswirkt, liegt daran, dass im Standardarm am Ende auch viele CAR-T-Zelltherapien bekommen haben. Das ist irgendwie alles keine gute Argumentationsbasis, um die CAR-T-Zelltherapie, nennen wir es einmal so, zu diskreditieren.

Danke schön, Herr Professor Dreger. – Jetzt hat sich Herr Professor Glaß von der GLA gemeldet, dann Frau Müller mit einer Klarstellung, dann Herr Kranz vom IQWiG. Herr Professor Glaß, bitte.

Mir ging es auch darum, das von der Seite des Klinikers zu beleuchten, der die verschiedenen Risiken a) durch das Lymphom und b) durch eine potenzielle Toxizität gegeneinander in Beziehung setzt. Da kann ich mich Herrn Dreger nur anschließen. In der Praxis ist es so, dass alle Toxizitäten, die genannt worden sind, gegenüber der Frage, ob eine Kuration erzielt wird oder nicht, nebensächlich sind; denn wie vorhin zu Recht ausgeführt, das Scheitern des kurativen Therapieansatzes ist in der Regel schnell mit nur noch einer sehr kurzen Überlebenswahrscheinlichkeit und Zeit des Patienten verbunden. Insofern ist das, selbst wenn sich numerisch Unterschiede ergeben sollten, die ich so nicht sehen kann, jedenfalls nicht in den Studiendaten, von der klinischen Bedeutung her wirklich nachrangig. Das Zweite ist, das wollte ich dazu anmerken, und da bin ich mit Herrn Dreger einer Meinung: Bei dieser Erkrankung lässt sich die Frage der Wahrscheinlichkeit, dass ein Heilungserfolg erzielt wird, wesentlich früher beurteilen als bei den meisten anderen Erkrankungen, die wir haben. Ich habe mich viele Jahre mit der Therapie rezidivierter aggressiver Lymphome beschäftigt. Man kann sagen, dass in der Regel zwischen Monat 12 und Monat 18, was das Event-Free-Survival angeht, das Plateau erreicht wird, egal welche Therapiemodalität Sie nehmen. Wenn überhaupt ein Plateau entsteht, entsteht das irgendwann zwischen Monat 12 und Monat 18. Die Beobachtungszeit der ZUMA-7-Studie in diesem Fall ist sicherlich ausreichend, um das Potenzial hinsichtlich des Erreichens des kurativen Ziels beurteilen zu können. Das ist für mich verhältnismäßig unstrittig. Dann bleibt am Ende übrig, dass die Hazard Ratio für diesen wesentlichen Endpunkt unter 0,5 liegt. Das ist schon ein sensationelles Ergebnis, was die Verbesserung des Kurationspotenzials angeht. Ich habe in meinem wissenschaftlichen Leben selten erlebt, dass so etwas erreicht wird. Der letzte Aspekt, warum der Overall-Survival-Unterschied kleiner ist: Meines Erachtens war das, als ich die Studie ursprünglich zu beurteilen hatte, das größte Risiko, das die Firma eingegangen ist. Es gibt ein Parallelprodukt, wo der OS-Vorteil numerisch derselbe, aber die statistische Signifikanz nicht erreicht worden ist. Der Punkt ist: Ich hätte selber vermutet, weil die Ergebnisse in der dritten Therapielinie für die CAR-T-Zellen auch recht gut sind, dass man vielleicht darüber nachdenken kann, ob es egal ist, ob ich das mit den CAR-T-Zellen gleich in der zweiten Therapielinie versuche oder ob ich nicht bis zur dritten Therapielinie warten kann. Dass bei perfekt organisierter Crossing-Over-Möglichkeit trotzdem ein Overall-Survival-Unterschied übrig bleibt, der in diesem Fall statistisch signifikant und in einem anderen Fall wahrscheinlich genauso groß ist, beweist, dass man nicht warten darf. Meines Erachtens ist das Vorenthalten einer CAR-T-Zelltherapie in der zweiten Therapielinie heutzutage ein echter Kunstfehler, ein Behandlungsfehler mit erheblichen Konsequenzen.

Danke schön, Herr Professor Glaß. – Jetzt hat sich Herr Professor Wörmann gemeldet, dann Frau Müller und Herr Kranz. Herr Wörmann, bitte.

Ich glaube, ich kann es kurzmachen. Der letzte Punkt, den Herr Glaß gemacht hat, ist exakt zu dem, was wir vorhin bei Osimertinib diskutiert haben. Wenn wir eine hocheffektive Therapie haben, ist die Frage, setzen wir sie jetzt oder in der nächsten Therapielinie ein? Vorhin haben wir diskutiert, dass wir eine Senkung der Sterblichkeit um die Hälfte haben. Hier ist es weniger, aber trotzdem hochsignifikant. Wir verlieren Patienten, wenn wir diese Therapie später einsetzen. Ich sehe das Argument von Herrn Wiedemann, dass wir darauf achten müssen, was die Toxizität angeht, dürfen aber nicht sagen, dass eine Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation eine nicht belastende oder weniger belastende Therapie für die Patienten ist. Deshalb wundert es nicht, dass die Grad-3-Toxizitäten, Grad 3/4, etwa gleich sind. Wenn Sie zum Beispiel als Vergleich sehen, in der autologen Stammzelltransplantation waren wir etwa vierfach höher, febrile Neutropenien dabei, also auch Patienten, die potenziell längere Zeit stationär behandelt werden. Insofern würden wir, glaube ich, dabei bleiben, die publizierten Daten so zu nehmen, wie sie sind. Die Toxizität ist sehr ernst. Es sind unterschiedliche Toxizitäten, aber das Plateau ist ein Plateau, und es gibt keinen Absturz nach vier oder fünf Jahren. Deshalb unsere so positive Einschätzung. Wir müssen Ihnen nicht sagen, wie sorgfältig die CAR-T-Zellen von uns betrachtet werden, mit allen Sicherheitsszenarien, mit allem, was wir mit Ihnen diskutiert und verhandelt haben. Aber der Unterschied ist beeindruckend und im Rahmen dieser späten Nutzbewertung auch beeindruckend stabil.