Oral hearing: Nivolumab (Neues Anwendungsgebiet: Urothelkarzinom, Erstlinie, Kombination mit Cisplatin und Gemcitabin)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses! Entschuldigen Sie die Verspätung von 15 Minuten, die Anhörung vorher hat etwas länger gedauert. Wir sind jetzt bei Nivolumab, hier konkret neues Anwendungsgebiet, nicht resezierbares oder metastasiertes Urothelkarzinom in der Erstlinie. Basis der heutigen Anhörung sind sowohl das Dossier des pharmazeutischen Unternehmers als auch die Dossierbewertung des IQWiG vom 19. September 2024. Dazu haben wir Stellungnahmen bekommen: zum einen vom pharmazeutischen Unternehmer Bristol-Myers Squibb, der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie und der Deutschen Gesellschaft für Urologie, vom Verband Forschender Arzneimittelhersteller und Astellas Pharma, Merck Healthcare Germany sowie von MSD Sharp & Dohme. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Bristol-Myers Squibb müssten anwesend sein Frau Böhm, Frau Hofmann-Xu, Herr Dr. Grötzinger und Herr Dr. Krüger, für die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie Herr Professor Dr. Wörmann, für die Deutsche Gesellschaft für Urologie Herr Professor Dr. Grimm, für Merck Healthcare Germany Herr Dr. Manzel und Frau Dr. Henkel, für MSD Sharp & Dohme Frau Dr. Pointner und Frau Worf, für Astellas Pharma Herr Dornstauder und Frau Yah sowie für den vfa Herr Dr. Rasch. Ist noch jemand dabei, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit, einzuführen. Wer macht das?

Das übernehme ich.

Frau Böhm, Sie haben das Wort.

Herzlichen Dank, Herr Professor Hecken. Sehr geehrter Herr Professor Hecken! Sehr geehrtes Gremium! Herzlichen Dank zunächst für die freundliche Begrüßung und die Möglichkeit für einleitende Worte unsererseits. Wir freuen uns sehr, heute mit einer weiteren Indikationserweiterung von Nivolumab, nämlich der Erstlinienbehandlung des metastasierten bzw. nicht resezierbaren Urothelkarzinoms, bei Ihnen sein zu können. Bevor ich auf die aus unserer Sicht wesentlichen Punkte eingehe, möchte ich gern das Team vorstellen, das heute Ihre Fragen beantworten wird: Mit mir am Tisch ist Frau Hofmann-Xu, die insbesondere auf Fragen aus statistischer und methodischer Sicht antworten wird, weiterhin Herr Dr. Grötzinger, der aus medizinischer Sicht dabei ist, außerdem Herr Dr. Krüger, der weitere Fragen zum Dossier beantworten wird. Mein Name ist Doris Böhm. Ich leite den Bereich Biostatistik im Market-Access-Team bei BMS und bin kurzfristig für meine erkrankte Kollegin eingesprungen. Worum geht es heute? Aus unserer Sicht geht es um drei wesentliche Punkte: erstens um den therapeutischen Bedarf in dieser Indikation, zweitens um die Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie in unserer Zulassungsstudie Checkmate 901 und die daraus resultierende Eignung für die Nutzenbewertung und drittens um den Stellenwert und den Zusatznutzen von Nivolumab im vorliegenden Anwendungsgebiet. Zunächst zum therapeutischen Bedarf: Das fortgeschrittene Urothelkarzinom ist ein besonders aggressiver Tumor mit äußerst schlechter Prognose. Unter dem bisherigen Standard einer platinbasierten Chemotherapie lag die Fünfjahresüberlebensrate bei unter 15 Prozent. Auch die Ansprechraten waren nicht zufriedenstellend. Diese Situation hat sich ab dem Jahr 2021 nach Zulassung von Avelumab als Erhaltungstherapie für die Patienten, die nach einer platinbasierten Erstlinienchemotherapie progressionsfrei sind, zwar ein Stück weit verbessert, jedoch besteht nach wie vor ein bedeutsamer ungedeckter Bedarf, insbesondere für all jene Patienten, die auf die Erstlinienchemotherapie nicht ansprechen bzw. eine Progression unter dieser Therapie erleiden oder aus anderen Gründen für eine Erhaltungstherapie nicht infrage kommen. Die Hinzunahme von Nivolumab zur Erstlinienchemotherapie stellt entsprechend eine bedeutende Weiterentwicklung im Therapiealgorithmus dieser Indikation dar; denn so können Patienten von Beginn der Erstlinientherapie an von der potenziell synergistischen Wirkung einer Chemotherapie und eines Immuncheckpoint-Inhibitors profitieren – mit den entsprechenden Vorteilen im Gesamtüberleben sowie weiteren patientenrelevanten Endpunkten, über die wir gleich noch sprechen werden. Nun komme ich aber erst einmal zu dem sicherlich strittigsten Punkt dieser Anhörung, nämlich der Frage, ob die vom G-BA benannte zweckmäßige Vergleichstherapie in der Zulassungsstudie Checkmate 901 umgesetzt ist und die Ergebnisse dieser Studie entsprechend für die Bewertung des Zusatznutzes heranzuziehen sind. BMS ist in diesem Punkt anderer Auffassung als das IQWiG. Aus Sicht von BMS ist es so, dass die aktuelle zweckmäßige Vergleichstherapie, nämlich eine Cisplatin-basierte Chemotherapie, gefolgt von Avelumab, für diejenigen Patienten, die nach der Chemotherapie progressionsfrei sind, durchaus einen relevanten Anteil der Studienpopulation der Checkmate 901 umsetzt. Lassen Sie mich dies etwas näher erläutern: Zum einen war für einen relevanten Anteil des Vergleichsarms unserer Studie eine Therapie mit Avelumab nicht indiziert. Das sind zum Beispiel die Patienten, die während der initialen Chemotherapiephase kein Ansprechen hatten oder nicht unter der Chemotherapie progressionsfrei blieben. Das umfasst aber auch die Patienten, die unter der Chemotherapie verstarben oder Patienten, die diese Therapie früh abbrechen mussten. Für all diese Patienten, und da haben wir sicherlich einen Konsens, ist die zweckmäßige Vergleichstherapie im Kontrollarm unserer Studie in Gänze konkret abgebildet. Kommen wir nun zu den übrigen Patienten, die nach einer Erstlinienchemotherapie progressionsfrei waren und für die nach dem im Studienverlauf geänderten Therapiestandard eine Avelumab-Erhaltungstherapie infrage gekommen wäre: Auch dies wurde durch die Prüfärzte unserer Studie berücksichtigt; denn ab dem Zeitpunkt der Zulassung von Avelumab erhielt ein Teil der Patienten im Vergleichsarm Avelumab als Erhaltungstherapie. Auch für diese Gruppe, zumindest für einen Teil, konnte die zVT korrekt abgebildet werden. Wenn wir all das zusammennehmen, so ist für circa die Hälfte der Patienten im Vergleichsarm die zVT definitiv korrekt umgesetzt. Darüber hinaus gibt es im Vergleichsarm der Studie Checkmate 901 Patienten, die andere Therapien, andere Immuncheckpoint-Inhibitoren im Sinne einer Erhaltungstherapie erhalten haben. Weiterhin ist zu bedenken, dass es darüber hinaus Patienten geben mag, die zwar für eine Erhaltungstherapie infrage gekommen wären, diese aber aus patientenindividuellen Gründen nicht erhalten haben. Die Ergebnisse der Studie sind damit aus unserer Sicht sehr wohl für die Nutzenbewertung relevant und heranzuziehen. Damit komme ich zum dritten wesentlichen Punkt aus unserer Sicht, nämlich dem medizinischen Stellenwert und dem Zusatznutzen von Nivolumab in Kombination mit der Chemotherapie. Das Besondere am Therapieregime, über das wir heute sprechen, ist die simultane Kombination von Chemotherapie mit Immuncheckpoint-Therapie von Beginn der Erstlinientherapie an. Dies bietet eine klare therapeutische Verbesserung gegenüber der sequenziellen Therapie, wie ich vorhin beschrieben habe. Durch den Einsatz von Nivolumab in Kombination mit der Chemotherapie von Beginn an erhalten die Patienten eine bessere Chance auf ein Therapieansprechen und somit ein längeres Gesamtüberleben bei gleichzeitig keinem statistisch signifikanten Nachteil, zum Beispiel in der Sicherheit. Das bedeutet im Einzelnen: Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie reduziert das Sterberisiko gegenüber der alleinigen Chemotherapie statistisch signifikant um mehr als 20 Prozent. Dies geht mit einem fast doppelt so hohen Anteil an Patienten mit einem vollständigen Ansprechen sowie nahezu einer Verdreifachung der medianen Dauer des vollständigen Ansprechens einher. In Ergänzung sehen wir statistisch signifikante Vorteile bei einigen Skalen in der Morbidität und Lebensqualität und abrundend keinerlei statistisch signifikante Nachteile in den Hauptkategorien der unerwünschten Ereignisse und das trotz Hinzugabe von Nivolumab zur Chemotherapie. Ich möchte daher wie folgt zusammenfassen: Die Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie unterliegt aus unserer Sicht Einschränkungen. Das sehen wir selber. Wir sind uns dessen sehr wohl bewusst, jedoch ist die zweckmäßige Vergleichstherapie für einen relevanten Anteil der Patienten korrekt umgesetzt. Entsprechend sind aus unserer Sicht die Ergebnisse der Studie Checkmate 901 für die Ableitung eines Zusatznutzes verwendbar. Den statistisch signifikanten Vorteilen in Morbidität, Mortalität und Lebensqualität stehen keine statistisch signifikanten Nachteile in den Hauptkategorien der Nebenwirkungen entgegen. Dementsprechend sehen wir einen Zusatznutzen von Nivolumab gegenüber der benannten zweckmäßigen Vergleichstherapie als belegt an. – Vielen Dank für die Aufmerksamkeit, und wir freuen uns nun auf die Diskussion.

Herzlichen Dank, Frau Böhm, für diese Einführung. – Meine erste Frage geht an Herrn Wörmann und Herrn Grimm. Sie schreiben in Ihrem Fazit, dass die Immuntherapie mit Nivolumab in Kombination mit Gemcitabin und Cisplatin eine Erweiterung des therapeutischen Spektrums darstellen könne, insbesondere für Patienten, die für die Kombitherapie aus Enfortumab-Vedotin und Pembrolizumab nicht geeignet sind. Das Bewertungsverfahren läuft hier im Augenblick noch. Sie beschreiben, dass unter der Immunchemotherapie mit Nivolumab erstmals eindeutige Ergebnisse hinsichtlich eines OS-Vorteils in der Erstlinientherapie des nicht resezierbaren oder metastasierten Urothelkarzinoms gegenüber der platinbasierten Chemo erzielt werden konnten. Wie ordnen Sie vor diesem Hintergrund die Kritik in der Nutzenbewertung des IQWiG zur Eignung der Studie ein? Insbesondere kritisiert das IQWiG den geringen Anteil der Patientinnen und Patienten, die eine Avelumab-Erhaltungstherapie bekommen haben. Wer könnte mir dazu etwas sagen, ohne wieder in eine Fundamentaldiskussion einzutreten, wie wir sie in der letzten Anhörung hatten? – Herr Wörmann hat sich gemeldet. Bitte schön.

Ich könnte damit anfangen, aber ich würde grundsätzlich darauf hinwenden, dass anders als der Name suggeriert, Grimm nicht schlimmer als Glaß ist.

Nein, Herrn Grimm kenne ich gut. Wir sind in den Anhörungen immer gut klargekommen. – Herr Wörmann, fangen Sie an, dann kommt Herr Grimm, der nicht grimmig ist.

Ich fasse zusammen: Wir haben hier in der Tat ein relativ komplexes Verfahren, was die Bewertung angeht. Wir haben eine große randomisierte Studie. An der randomisierten Studie an sich haben wir wenig zu meckern. Das entspricht dem, was in der Versorgung gesehen wird. Wenn wir die Ergebnisse zusammenfassen, sehen wir, dass es eine Verbesserung der Remissionsraten absolut um etwa 10 Prozent gibt. Wir sehen, dass das progressionsfreie Überleben verlängert ist, allerdings im Median nur um 0,3 Monate. Das ist signifikant, aber eben die 0,3 Monate. Die Gesamtüberlebenszeit ist mit einem Median von 2,8 Monaten ebenfalls signifikant verlängert. Allein wenn ich das zusammenfasse, zeigt es einen Unterschied. Auf der Negativseite sehen wir, dass die Nebenwirkungsrate unter Nivolumab insgesamt etwa 10 Prozent höher lag. Das ist nicht unerwartet, wenn man ein neues Medikament dazu tut. Das heißt, wenn man allein die Daten ansieht, gibt es einen Unterschied zugunsten von Nivolumab. Aber Sie haben wahrscheinlich auch gesehen, dass in der ESMO-MCBS-Skala eine 2 herausgekommen ist. Das heißt, dabei kommt genau das heraus, was ich eben sagte, dass es zwar signifikante Unterschiede gibt, die aber nicht sehr beeindruckend sind, wenn man das zusammenfasst, 2,8 Monate, 0,3 Monate. Man kann nicht leugnen, dass es einen Effekt gibt, aber wir haben auch schon andere Ergebnisse gesehen. Auch wenn man die Überlebensrate anschaut, dann ist das Plateau etwas höher, aber nicht phänomenal höher. Insofern haben wir genau in der klinischen Bewertung diese Diskrepanz. Wir haben einen Vorteil, es ist besser als Chemotherapie allein, aber mit den Einschränkungen, die ich gerade beschrieben habe. Dazu kam, das haben wir in der Stellungnahme ausgeführt, dass es zwei schwierige Themen gibt. Das ist vor allem dadurch bedingt, dass der Fortschritt parallel und nicht konsekutiv läuft. Der erste Fortschritt, der parallel gelaufen ist, war, dass die Daten zur Avelumab schon hier bei Ihnen so überzeugend waren, dass wir das als Standard bei den Patienten aufgenommen haben, die die Remission haben, und wir damit vor allem eine deutliche Erhöhung der Landmark-Analyse, also Überlebensrate, nach einem bestimmten Zeitpunkt hatten. Das lag deutlich höher als in dem damaligen Kontrollarm. Der zweite Punkt ist, dass nicht randomisiert, aber immerhin mit dem Verfahren mit Enfortumab-Vedotin plus Pembrolizumab, das Sie angesprochen haben, in einem vergleichbaren Patientenkollektiv wir mit aller Vorsicht Ergebnisse sehen – Indirektologie –, was wir noch nie so gesehen haben, sowohl was den Unterschied in der Überlebenszeit als auch in der Überlebensrate nach einer bestimmten Zeit angeht. Das schränkt die Einsetzbarkeit der jetzigen Daten etwas ein. Deshalb unsere vorsichtige Zusammenfassung. Ohne Frage sehen wir einen Unterschied. Aber wir sehen auch, dass Avelumab im Vergleichsarm nicht so eingesetzt wurde, wie wir es in der Versorgung einsetzen würden und dass das noch Bessere potenziell der Feind des Besseren ist. Deshalb die Einschränkung, ob es wirklich in der Versorgung so einen großen Unterschied machen wird.

Herzlichen Dank, Herr Professor Wörmann. – Herr Professor Grimm.

Grundsätzlich stimme ich dem zu, was Herr Wörmann gesagt hat. Ihre Frage war konkret, wie es mit dem Vergleichsarm in Bezug auf die Erhaltungstherapie aussieht. Das ist deshalb schwierig, weil die Avelumab-Studie da beginnt, wo die Chemotherapie zu Ende ist, und setzt voraus, dass die Patienten zumindest eine stabile Erkrankung hatten. Davon kann man nach einer Chemotherapie zwar bei etwa 80 Prozent ausgehen, vielleicht auch etwas mehr, aber es ist schwer abzuschätzen. Deshalb ist dieser Vergleichsarm schwer darstellbar. Herr Wörmann hat darauf hingewiesen, es gibt, und das spielt für das Urothelkarzinom als sehr aggressiver Tumor eine Rolle – – Das ist aus meiner Sicht auch das Grundprinzip, warum die Erhaltungstherapie funktioniert. Wenn wir die Krankheitskontrolle verlieren, dann sterben die Patienten bei einem Urothelkarzinom relativ schnell. Der Vorteil des Ansatzes in der Checkmate 901 mit der Ergänzung vom Nivolumab zum Gemcitabin ist, dass wir am Anfang mehr Remission und mehr Krankheitskontrolle haben. Der Unterschied ist 14,5 Prozent absolut an Patienten, die eine Remission haben. Das ist schwer vergleichbar. Zahlenmäßig hat das Herr Wörmann ausgeführt. Trotzdem hat die Krankheitskontrolle bei diesem Krankheitsbild, weil es so aggressiv ist, einen hohen Stellenwert. Noch höhere Krankheitskontrolle, und da sind wir dann bei der zukünftigen Versorgungsrealität, hat EV/Pembro. Von daher wird sich das wahrscheinlich oder ziemlich sicher im Versorgungsalltag durchsetzen. Aber das ist nicht Gegenstand dieses Verfahrens, glaube ich.

Herzlichen Dank, Herr Professor Grimm. – Jetzt habe ich Frau Müller von der KBV und Frau Janke vom IQWiG. Frau Müller, bitte.

Ich habe eine Frage an den pharmazeutischen Unternehmer, zu dem, was gerade ausgeführt wurde, und dann noch zwei Fragen an die klinischen Stellungnehmer. Ich mache das aber nacheinander, damit wir das getrennt haben. An den pharmazeutischen Unternehmer: Frau Böhm, Sie haben ausgeführt, dass man die Studie durchaus berücksichtigen könnte, weil 10 Prozent Avelumab in der Erhaltung erhalten haben und dass ein relevanter Anteil wegen mangelnden Ansprechens auf die Therapie oder Therapieabbruch ohnehin nicht für Avelumab infrage gekommen wäre. Jetzt ist meine Frage: Wenn man die im Vergleichsarm herausgreifen würde, dann würde ich möglicherweise an eine Verzerrung denken, weil dann die mit dem schlechteren Risiko, nämlich dem schlechteren Ansprechen, im Vergleichsarm bleiben, und die, für die Avelumab infrage gekommen wären, die es aber nicht erhalten haben und bei denen dann insgesamt nach allem, was wir jetzt gehört haben, ein besseres Therapieansprechen zu erwarten ist, dann herausgenommen werden. Können sie dazu etwas sagen?

Frau Böhm, bitte.

Zunächst war es kein Faktor, der vor Randomisierung feststand, und dementsprechend können wir hier keine Verzerrung herausnehmen. Wir haben nach ITT-Prinzip beobachtet. Die Anzahl der Patienten, die entweder Avelumab bekommen haben oder die für Avelumab nicht mehr infrage gekommen wären, ist dementsprechend innerhalb dieser Studie korrekt mit der Vergleichstherapie abgebildet. Dieser Anteil beträgt um die 50 Prozent, wie ich gesagt habe. Wir haben allerdings auch beobachtet, dass in der Studie im Vergleichsarm, insbesondere nachdem die Daten zu Avelumab öffentlich wurden, ein großer Anteil an Patienten eine Erhaltungstherapie erhalten hat. Hier sind einige Immuncheckpoint-Inhibitoren gegeben worden. Das heißt, ein weiterer Anteil an Patienten hat eine Therapie erhalten, war im Sinne der zweckmäßigen Vergleichstherapie des G-BA nicht untertherapiert. Aus diesem Grunde sehen wir im Vergleichsarm der Studie einen relevanten Anteil der Patienten adäquat therapiert und nicht etwa unterbehandelt.

Danke schön. – Herr Wörmann, ich sehe Ihre Hand. Ist das eine alte Hand oder wollen Sie ergänzen?

Das ist eine neue Hand. Mein Punkt ist hier, dass nach meinem Eindruck der Hauptfaktor für den Einsatz der Erhaltungstherapie die Verfügbarkeit der Erhaltungstherapie gewesen ist, und nicht wirklich im Konzept vorgesehen. Das macht für mich die Analyse so schwierig. Es gibt viele Länder, die Avelumab nicht frühzeitig eingeführt haben. Das hat Jahre gedauert. Das ist schwierig in so einem Konzept zu bewerten, weil es ein Faktor ist, den wir nicht von der Krankheit her bewerten können. Ich sehe den Ansatz, das zu versuchen, aber ich glaube, hier kommt ein Faktor hinein, den wir vielleicht herauslassen sollten.

Frau Müller, bitte.

Danke, Herr Professor Wörmann, für die Klarstellung. Ich glaube, wir haben etwas aneinander vorbeigeredet, aber vielleicht wollen wir das jetzt nicht vertiefen. Ich habe gesagt, Sie haben argumentiert, für einen Teil wäre Avelumab ohnehin nicht infrage gekommen, aber was kritisch ist, ist der Teil, für den Avelumab infrage gekommen ist und die es nicht erhalten haben, weil sie dann potenziell, was man erwarten würde, ein besseres Ergebnis im Vergleichsarm hätten. – Darf ich weiterfragen, oder wollen Sie dazu direkt etwas sagen?

Ja, bitte.

Vielleicht ergänzend dazu: Für die Patienten, von denen Sie gesagt haben, dass sie möglicherweise ein schlechteres Ergebnis hatten, ist es so, dass wir auf alle Fälle wissen, dass ein Teil dieser Patienten, die möglicherweise durch Avelumab hätten profitieren können, dieses aber nicht erhalten haben, andere Therapien erhalten haben, die ebenfalls als Erhaltungstherapie genutzt wurden, das heißt, die die Patienten noch vor Progression erhalten haben.