Oral hearing: Fruquintinib (Kolorektalkarzinom, vorbehandelte Patienten)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses zu unserer zweiten Anhörung am Anhörungsmontag! Wir haben jetzt Fruquintinib zur Behandlung des metastasierenden kolorektalen Karzinoms nach verfügbaren Standardtherapien. Basis der heutigen Anhörung sind das Dossier des pharmazeutischen Unternehmers und die Dossierbewertung des IQWiG vom 11. Oktober 2024, zu denen Stellungnahmen abgegeben haben: zum einen der pharmazeutische Unternehmer Takeda, als Fachgesellschaften die Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie, die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie, die Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten in einer gemeinsamen Stellungnahme, der Verband Forschender Arzneimittelhersteller und als weitere pharmazeutische Unternehmen AbbVie Deutschland, Merck Healthcare Germany und MSD Sharp & Dohme. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Takeda müssten anwesend sein Herr Dr. Petschulies, Frau Dr. Pfadenhauer, Herr PD Dr. Hahn und Herr Dr. Granold, für die Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie Herr Professor Dr. Arnold, für die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie Herr Professor Dr. Wörmann, für MSD Sharp & Dohme Frau Kadow und Herr Dr. Arnold, für AbbVie Frau Raup und Frau Kullnigg, für Merck Healthcare Germany Frau Dr. Beyer und Frau Henkel sowie für den vfa Herr Bussilliat. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pharmazeutischen Unternehmer die Möglichkeit, aus seiner Sicht auf die wesentlichen Punkte einzugehen, danach treten wir in die Frage-und-Antwort-Runde ein. Wer macht das für den pU?

Das mache ich.

Bitte schön, Herr Dr. Petschulies.

Vielen Dank, Herr Professor Hecken. – Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Sehr geehrte Damen und Herren! Vielen Dank für die einleitenden Worte und die Gelegenheit, hier Stellung zu nehmen. Bevor ich in medias res gehe, möchte ich Ihnen meine Kolleginnen und Kollegen vorstellen, die mit mir gemeinsam Takeda Oncology bei dieser Anhörung vertreten. Das ist Frau Pfadenhauer aus dem Bereich Medizin, sie beantwortet Fragen zu unseren klinischen Studien und zur Erkrankung. Herr Hahn wird zu statistischen und methodischen Fragen Rede und Antwort stehen, und Herr Granold aus dem Bereich Market Access ist für alle Fragen rund um das Dossier verantwortlich. Mein Name ist Marco Petschulies. Ich leite die Abteilung Market Access bei Takeda Oncology in Deutschland. Gegenstand der heutigen Anhörung ist, wie eingangs von Ihnen erwähnt, Fruquintinib zur Behandlung des metastasierten Kolorektalkarzinoms. Trotz kontinuierlicher Fortschritte, insbesondere bei der Früherkennung bei chirurgischen Verfahren, ist das metastasierte Kolorektalkarzinom für einen Großteil der Betroffenen nach wie vor nicht heilbar. Fruquintinib kommt bei Patientinnen und Patienten zum Einsatz, die bereits alle verfügbaren Therapien ausgeschöpft und eine sehr kurze verbleibende Lebenszeit haben. Dementsprechend ist der ungedeckte therapeutische Bedarf im Anwendungsgebiet, über das wir heute sprechen, sehr hoch. Insbesondere besteht Bedarf an neuen Behandlungsoptionen, die das Gesamtüberleben verlängern, Symptome kontrollieren und dabei die Lebensqualität erhalten. Wir möchten heute nochmals bekräftigen, dass Fruquintinib genau diesen Bedarf adressiert und für die Patientinnen und Patienten eine neue, zielgerichtete Therapieoption mit beträchtlichem Zusatznutzen darstellt. Die Bewertung des IQWiG erfolgte auf der Grundlage der Ergebnisse der randomisierten, kontrollierten, verblindeten Zulassungsstudie FRESCO-2. In der Studie zeigte sich ein sehr robuster und deutlicher Überlebensvorteil mit einer Verlängerung des medianen Gesamtüberlebens um 54 Prozent. Darüber hinaus liegen weitere Vorteile beim progressionsfreien Überleben, der in dieser Therapiesituation bedeutsamen Krankheitskontrollrate und bei der qualitätsadjustierten Zeit ohne Symptome bzw. Toxizität vor. Die Gesamtraten an unerwünschten Ereignissen und die Ergebnisse der patientenberichteten Endpunkte zeigen darüber hinaus, dass diese Effektivitätsvorteile von Fruquintinib nicht mit weitgehenden Nachteilen hinsichtlich der Sicherheit oder Lebensqualität einhergehen und das trotz des Vergleichs mit Placebo. Das IQWiG sieht in seiner Dossierbewertung auf der Basis dieser Ergebnisse einen Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen von Fruquintinib mit einem erheblichen Vorteil beim Gesamtüberleben. Im Rahmen der schriftlichen Stellungnahme haben wir die aus unserer Sicht relevanten Anmerkungen des IQWiG adressiert, die wir heute gerne aufgreifen und weiter mit Ihnen diskutieren möchten. Das ist zum einen die Umsetzung von Best Supportive Care zum Zeitpunkt der Therapie mit Fruquintinib. Nach medianen fünf Vortherapien sind die verfügbaren zugelassenen Standardtherapien bereits allesamt ausgeschöpft. Es steht keine weitere evidenzbasierte und leitliniengerechte Therapie mehr zur Verfügung. Auch in der wissenschaftlichen Beratung durch den G-BA wurde uns bestätigt, dass antineoplastische Therapien in der vorliegenden Situation kein regelhafter Bestandteil von Best Supportive Care sind. Uns ist bewusst, dass in Ermangelung an Alternativen mitunter Therapieversuche durch Reexposition mit bereits angewendeten Therapien unternommen werden. Es gibt aber schlichtweg keine belastbare Evidenz für dieses Vorgehen. Wir sind der festen Überzeugung, dass das gewählte Vorgehen in der FRESCO-2-Studie, also der Ausschluss antineoplastischer Therapien als Teil von BSC, auf Studienebene das einzig richtige Vorgehen ist, um aussagekräftige und valide Evidenz zu generieren. Das zweite Thema sind die Protokollverletzungen. In der schriftlichen Stellungnahme haben wir umfassend dargelegt, dass die Protokollverletzungen im Rahmen der FRESCO-2-Studie keinen relevanten Einfluss auf die Ergebnissicherheit hatten. Die Studienbehandlung fand genau zur Hochzeit der Corona-Pandemie statt. Es handelt sich um eine Behandlung am Ende des Lebens der Patienten, für viele Patienten die letzte aktive Therapie. Dass dies zusammengenommen eine höhere Anzahl an Protokollverletzungen bedingt, ist für uns plausibel. Dieses Thema wurde zudem abschließend mit der EMA und anderen Zulassungsbehörden überall auf der Welt diskutiert. Letztlich kamen alle zu dem Schluss, dass die Protokollverletzungen die Validität der Ergebnisse nicht bedeutsam einschränken. Wir haben im Rahmen der schriftlichen Stellungnahme zusätzlich Analysen eingereicht, die dies unterstreichen. Das dritte Thema ist die Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext. Regorafenib ist eine international genutzte Therapieoption zur Behandlung des Kolorektalkarzinoms, die in Deutschland nicht regulär zur Verfügung steht, über die internationale Apotheke aber importiert werden kann. Wir sehen die Übertragbarkeit der Ergebnisse durch die Verwendung von Regorafenib zusätzlich zu Trifluridin/Tipiracil bei einem Teil der Patienten nicht eingeschränkt. Das spiegelt sich auch durchgängig in den Subgruppenanalysen wider, die keinerlei Effektmodifikation durch die Vortherapie mit oder ohne Regorafenib aufzeigen. Die Studie bildet darüber hinaus auch die aktuellen deutschen Leitlinienempfehlungen ab, die Regorafenib trotz des Marktaustritts als Therapieoption – – Das letzte Thema, das ich anreißen möchte, ist die Aussagekraft der Ergebnisse zur Lebensqualität und Q-TWiST. Wir sprechen heute über eine Therapiesituation, in der die Patientinnen und Patienten nur wenige Monate unter Therapie sind, bedauerlicherweise wenige Monate oder Wochen nach Therapieende versterben. In einer solchen Situation sollten die präsentierten Ergebnisse zur Lebensqualität nicht gänzlich unberücksichtigt bleiben, auch wenn die Rücklaufquoten verständlicherweise rasch abnehmen. Gerade in solchen End-of-Life-Settings stellt ein Endpunkt wie Q-TWiST, objektiv und vollständig durch die Prüfärzte erhoben, eine geeignete Alternative zu patientenberichteten Endpunkten dar. Die entsprechenden Ergebnisse aus der FRESCO-2-Studie wurden auf einem Kongress präsentiert und letzten Monat bei einem Peer-Review-Journal zur Vollpublikation eingereicht. Wir sind der Auffassung, dass die sehr positiven Ergebnisse zum Q-TWiST einen Mehrwert für die Nutzenbewertung darstellen und Berücksichtigung finden sollten. Zusammenfassend sind die vom IQWiG aufgebrachten Kritikpunkte aus unserer Sicht keinesfalls ausreichend, um die Aussagesicherheit der vorliegenden Evidenz zu mindern. Was das Ausmaß des Zusatznutzens anbelangt, sind wir mit dem IQWiG einer Meinung. Nach Auffassung von Takeda begründet die vorgelegte Evidenz zum Gesamtüberleben, zu patientenberichteten Endpunkten und der Q-TWiST eindeutig einen Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen von Fruquintinib. – Wir freuen uns nun auf die Diskussion mit Ihnen.

Herzlichen Dank, Herr Petschulies. – Ich greife zunächst Regorafenib auf. Sie haben das auch angesprochen. Meine Frage geht an Herrn Professor Wörmann und Herrn Professor Arnold. Sie haben in Ihrer schriftlichen Stellungnahme dargelegt, dass eine Best Supportive Care ein Standard in diesem späten Stadium der Erkrankung ist. Das IQWiG hat, das ist gerade gesagt worden, eine Herabstufung der Aussagesicherheit unter anderem damit begründet, dass Vortherapien mit Regorafenib in der Studienpopulation erfolgt sind. Welchen Stellenwert in den vorherigen Therapielinien hat der in Deutschland zwar zugelassene, aber derzeit nicht in Verkehr befindliche Wirkstoff in der klinischen Praxis? Herr Petschulies hat darauf hingewiesen, dass er in Leitlinien empfohlen ist und wohl auch in größerem Umfang importiert und eingesetzt wird. Können Sie uns dazu etwas sagen? – Herr Arnold, bitte

Ich kann dazu gern Stellung nehmen. Mich verwundert die Aussage etwas, dass es in größerem Umfang eingesetzt wird, weil sich das kaum in der klinischen Routine, zumindest in den Peergroups, in denen ich mich aufhalte, bei der Erkrankung befindet. Es hat meiner Ansicht nach einen sehr untergeordneten Stellenwert, allenfalls für Patientinnen und Patienten bei exzellentem Allgemeinzustand oder wo bei sehr hohem Therapiewunsch nach fast jedem Strohhalm gegriffen wird. Aber in der großen Breite findet es keinen Einsatz.

Danke schön. – Herr Wörmann, Sie haben genickt.

Es ist genau so. Aus der Rückmeldung kommt, dass die Beantragung des Off-Label-Use für Deutschland und der Import eine große Hürde in der praktischen Versorgung sind. Hinzu kommt, und das haben Sie Ende letzten Jahres diskutiert, dass wir inzwischen das Lonsurf zur Verfügung haben, in Kombination mit Bevacizumab. Das war noch nicht verfügbar, als das Studienprojekt für dieses Präparat anfing, sodass wir in der Leitlinie geschrieben haben, dass in der Abfolge der Therapiesequenzen beim metastasierten Karzinom zunächst das Trifluridin/Tipiracil mit Bevacizumab eingesetzt wird und danach das Fruquintinib infrage kommt. Das wäre dann die Situation, in der wir keine Alternativen mehr hätten. Deshalb haben wir dem zugestimmt, dass Best Supportive Care die Alternative in dieser Fünft- oder Sechstlinien-Situation wäre.

Danke schön. Das war eine klare Aussage. – Frau Janke vom IQWiG hat sich dazu gemeldet.

Ich möchte gerne etwas zum Thema Umsetzung von BSC anmerken. Das war nicht die einzige Unsicherheit, die wir gesehen haben, warum wir letztlich auf einen Anhaltspunkt gegangen sind. Es ist so, dass wir hier in der letztmöglichen Therapielinie für die Patienten sind. Aus dem Grund wurde BSC als zweckmäßige Vergleichstherapie festgelegt und dass keine weiteren Therapieoptionen mehr für die Patientinnen und Patienten infrage kommen sollen. Da ist der große Umfang an Patientinnen und Patienten, die eine antineoplastische Folgetherapie bekommen, erst einmal bemerkenswert und deutet aus unserer Sicht darauf hin, dass wir möglicherweise hier nicht die völlig austherapierte Patientenpopulation haben, die wir betrachten möchten. Außerdem haben wir gesehen, dass die Vortherapien, die hier ausgeschöpft sein sollten, wie beispielsweise Trifluridin/Tipiracil oder auch die Therapie mit VEGF-Inhibitoren in der Studie nicht vollständig ausgeschöpft waren. Das heißt, es gab jeweils einen Anteil der Patientinnen und Patienten, die diese Therapien nicht erhalten hatten. Darüber hinaus gab es eine weitere Unsicherheit, die für uns zu dem Anhaltspunkt geführt hat. Das war die hohe Anzahl an Protokollabweichungen, die der Hersteller in seinem Eingangsstatement angemerkt hat. Es war so, dass es eine sehr hohe Anzahl an bedeutenden Protokollabweichungen in der Studie gab und dass uns für die Dossierbewertung keine Informationen dazu vorlagen, auf deren Basis wir hätten einschätzen können, welchen Einfluss die Abweichungen auf die Validität der Daten haben. Sie haben in Ihrem Eingangsstatement auf die Einschätzung der Zulassungsbehörden dazu verwiesen. Wir haben der Korrespondenz mit den Zulassungsbehörden, mit der europäischen Behörde entnommen, dass der Behörde weitere Informationen vorlagen, die wir in Ihrer Stellungnahme nicht finden konnten. Sie haben in ihrer Stellungnahme Informationen zu den bedeutenden Protokollabweichungen nachgereicht, allerdings ausschließlich nur zu versäumten Studienprozeduren. Wir haben in unserer Bewertung angemerkt, dass es eine große Anzahl an bedeutenden Abweichungen auch bezüglich der Ausschlusskriterien der Studie gab. Das betraf etwa 35 Prozent der Patienten. Darüber hinaus gab es bedeutende Abweichungen, die die Dosierung der Studienmedikation betrafen. Das waren etwa 40 bis 50 Prozent der Patientinnen und Patienten, je nachdem, welchen Studienarm man betrachtet. Insbesondere zu diesen zwei Kategorien lagen der Zulassungsbehörde Informationen vor. Das haben wir dem 150-Tagesbericht entnommen. Uns hat es sehr verwundert, dass Sie diese Informationen nicht mit der Stellungnahme nachgereicht haben, wo sie doch in aufgearbeiteter Form vorliegen. Vielleicht können Sie dazu etwas sagen.

Danke schön, Frau Janke. – Ich habe zwei Wortmeldungen vom pU, einmal von Frau Dr. Pfadenhauer und von Herrn Dr. Granold. Frau Pfadenhauer, bitte.

Ich möchte zunächst auf die Umsetzung von Best Supportive Care eingehen. Zunächst einmal handelt es sich in dem vorliegenden Anwendungsgebiet um mehrfach refraktäre Patienten in der Lastline, bei denen alle verfügbaren Therapielinien ausgeschöpft sind. Der Komparator wurde anhand der bestehenden Evidenz abgeleitet, wobei sich keine Evidenz für die Wirksamkeit einer antineoplastischen Therapie darstellen lässt. Der G-BA legte Best Supportive Care als zVT fest, wobei antineoplastische Therapien hier regelhaft kein Bestandteil von Best Supportive Care sind. Dies wurde durch eine G-BA-Beratung im Juni 2023 bestätigt. Seit dem Beratungsgespräch kam keine neue Evidenz hinzu, die eine Änderung der zVT rechtfertigen könnte. Auch in anderen Verfahren in diesem Setting war Best Supportive Care die zweckmäßige Vergleichstherapie. Auch hier waren antineoplastische Therapien kein Bestandteil von Best Supportive Care. Wir folgen also der Einschätzung des G-BA, dass Best Supportive Care in der FRESCO-2-Studie den korrekten Komparator darstellt und folglich die zweckmäßige Vergleichstherapie korrekt umgesetzt und im Dossier dargestellt wurde. Zudem sind Folgetherapien unserer Einschätzung nach mit antineoplastischen Therapien kein Zeichen einer Untertherapie. Vielmehr werden Patienten in der Regel aufgrund fehlender Therapieoptionen reexponiert. Jedoch gibt es keine belastbare, robuste Evidenz dazu. Auch die S3-Leitlinie Kolorektalkarzinom betont, dass es keine Evidenz zum Nutzen weiterführender Chemotherapien gibt bzw. die Reexposition mit diesen. Dies wurde auch vom IQWiG bereits festgestellt. Ich möchte noch kurz auf die Vortherapie mit Anti-VEGF-Therapien eingehen. Das haben Sie ebenfalls angesprochen. Generell war die Vortherapie mit Anti-VEGF-Inhibitoren in der FRESCO-2-Studie erlaubt. Die Patienten waren fast ausnahmslos mit einer Anti-VEGF-Therapie vorbehandelt und haben mit Fruquintinib von einer weiteren antiangiogenetischen Therapie profitiert. Auch unmittelbar vorher war es nicht ausgeschlossen. Wir haben aktuell keine Hinweise darauf, dass Patienten nach Vorbehandlung mit einer Anti-VEGF-Therapie oder auch in Kombination mit Trifluridin/Tipiracil nicht von Fruquintinib profitieren und sehen daher die Übertragbarkeit auf dem deutschen Versorgungskontext als gegeben an.

Danke schön, Frau Pfadenhauer. – Herr Granold vermutlich zu den Protokollverletzungen. Bitte schön.

Ich möchte mich gerne zu den Protokollabweichungen äußern. Es ist so, dass es vor dem Database Lock, das heißt vor der Entblindung, eine umfassende Auswertung zu allen bedeutenden Protokollabweichungen gab, von denen nur einige wenige als sogenannte Key Deviations identifiziert wurden. Bei solchen Deviations handelt es sich um Abweichungen, die die Aussagekraft der Ergebnisse einschränken können. Dementsprechend wurden Patientinnen und Patienten mit einer solchen Key Deviation von der Per-Protokoll-Population ausgeschlossen. Es gibt für diese Per-Protokoll-Population eine Sensitivitätsanalyse des Gesamtüberlebens, die wir in unserem Dossier dargestellt haben und die die Ergebnisse der Primäranalyse bestätigt hat. Das bedeutet, dass bei allen anderen Protokollverletzungen davon ausgegangen wurde, dass diese keinen Einfluss auf die Datenintegrität der FRESCO-2-Studie hatten und dementsprechend nicht im Dossier dargestellt waren. In Bezug auf die EMA-Bewertung ist es so, dass wir im finalen CHMP-Report die Feststellung der EMA haben, dass die Covid-19-Pandemie eine zentrale Rolle gespielt hat. Auch die unterschiedliche Behandlungszeit zwischen den beiden Behandlungsarmen hat dazu geführt, dass es Differenzen in den Abweichungen zwischen dem Fruquintinib- und dem BSC-Arm gab. Letztlich wurde aber festgestellt, dass es keine negativen Auswirkungen auf die Datenintegrität gibt. Wir haben im Rahmen unserer Stellungnahme nochmals Informationen zur Definition und Klassifikation von Protokollabweichungen und eine explorative Analyse zu den häufigsten Abweichungen für die Studienprozeduren eingereicht. Hierbei wurde festgestellt, dass am häufigsten Prozeduren am Studienende verpasst wurden, das heißt bei der End-of-Treatment-Visite. Am häufigsten wurden beispielsweise eine EKG-Analyse und Urin-Analyse verpasst. Insgesamt waren das keine Abweichungen, die die Datenintegrität hätten beeinflussen können. Dementsprechend hat das die EMA am Ende so bewertet.

Danke schön. – Frau Janke, haben Sie eine Nachfrage oder nehmen Sie das zur Kenntnis?

Ich habe dazu eine Nachfrage. Wir haben dem 150-Tagesbericht bestimmte Auswertungen entnommen, dass Sie zum Beispiel, eine Auswertung durchgeführt hätten, die der EMA vorlag, bei der aufgrund von bedeutenden Abweichungen, die die Ergebnisse zur Wirksamkeit beeinflussen könnten, so wurde es bezeichnet, 53 Patientinnen und Patienten ausgeschlossen wurden. Das sind wesentlich mehr als die Patientinnen und Patienten, bei denen die entsprechenden Key Deviations aufgetreten sind. Mir ist immer noch nicht klar, wo in diesen Auswertungen genau der Unterschied liegt. Mir ist immer noch nicht klar, was genau hinter den Abweichungen zu den Ein- und Ausschluss-Kriterien und hinter den Abweichungen zur Dosierung der Studienmedikation steckt. Die nachgelieferten Auswertungen, die Sie in mündlicher Form zusammengefasst haben, adressieren die Kritikpunkte nicht. Sie haben in Ihrer Rückmeldung auf die Fragen der EMA in Ihrem 120-Tagesbericht noch weitergehende Informationen erwähnt, die ich nicht in der Stellungnahme finden konnte und auf die Sie auch nicht eingegangen sind. Das bleibt für mich weiter offen.

Danke schön. – Herr Granold, bitte.

Wie ich ausgeführt habe, gab es diese Unterscheidung in die verschiedenen Kategorien zu den Protokollabweichungen. Es war nun einmal so, dass es bei 22 Patientinnen und Patienten diese Key Deviations gab, die wir entsprechend bei der Per-Protokoll-Population herausgerechnet haben. Es gibt für die patientenindividuellen Daten zu den Abweichungen keine detaillierten Auswertungen. Wir haben die häufigsten Gründe für die Abweichungen in Bezug auf die Studienprozeduren mit der Stellungnahme nachgereicht. Wenn Ihnen das hilft, können wir Ihnen ausnahmsweise die vertraulichen patientenindividuellen Daten zur Verfügung stellen. Es gibt aber keine detaillierte Auswertung für die anderen Kategorien. Ich kann Ihnen aber sagen, wenn man sich das anschaut, gibt es bestimmte Gründe, warum beispielsweise eine Änderung des Dosierungsplans eine bedeutende Protokollabweichung bedingte. Zum Beispiel war es so, wenn ein Patient für 22 Tage statt für 21 Tage mit Fruquintinib behandelt wurde, war das eine bedeutende Protokollabweichung. So war das in der Studie definiert. Dementsprechend kam es zu der großen Anzahl an Abweichungen.

Danke schön. – Frau Janke.

Ich glaube, ich muss das so hinnehmen, dass es keine weiteren Auswertungen gibt.