Oral hearing: Alectinib (Neues Anwendungsgebiet: nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom, ALK+, hohes Rezidivrisiko, adjuvante Therapie)

Meine sehr verehrten Damen und Herren! Herzlich willkommen im Unterausschuss Arzneimittel des Gemeinsamen Bundesausschusses zur dritten Anhörung des heutigen Tages. Wir haben jetzt Alectinib, neues Anwendungsgebiet, adjuvante Behandlung des ALK-positiven NSCLC mit hohem Risiko für ein Rezidiv. Basis der heutigen Anhörung ist neben dem Dossier des pharmazeutischen Unternehmers die Dossierbewertung des IQWiG vom 11. Oktober 2024, zu der Stellungnahmen abgegeben haben zum einen der pharmazeutische Unternehmer Roche Pharma, als Fachgesellschaften die Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie, die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und medizinische Onkologie und die Deutsche Gesellschaft für Pneumologie in einer gemeinsamen Stellungnahme. Der Verband Forschender Arzneimittelhersteller hat eine Stellungnahme abgegeben, ebenso MSD Sharp & Dohme, Amgen und BeiGene. Ich muss zunächst die Anwesenheit feststellen, da wir heute wieder ein Wortprotokoll führen. Für den pharmazeutischen Unternehmer Roche Pharma müssten anwesend sein Frau Dr. Holzer, Frau Dr. Kellershohn, Frau Dr. Chizari und Frau Dr. Sommer, für die Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie Herr Professor Dr. Huber und Her Professor Dr. Eberhardt, für die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie Herr Professor Dr. Wörmann und Herr Professor Dr. Griesinger, für MSD Sharp & Dohme Frau O´Meara und Herr Dr. Böllinger, für Amgen Herr Bartsch und Frau Glas, für BeiGene Germany Herr Dr. Pägelow und Frau Dr. Reinart sowie für den vfa Herr Bussilliat. Ist noch jemand in der Leitung, der nicht aufgerufen wurde? – Das ist erkennbar nicht der Fall. Ich gebe zunächst dem pU die Möglichkeit, einzuführen. Danach treten wir in die Frage-und-Antwort-Runde ein. Wer macht das für den pU? – Frau Kellersohn, bitte.

Vielen Dank, Herr Professor Hecken. – Sehr geehrter Herr Vorsitzender! Sehr geehrte Damen und Herren! Wir sind froh, eingangs unsere zentralen Punkte darlegen zu dürfen. Bevor ich damit beginne, möchte ich meinen Kolleginnen die Gelegenheit geben, sich persönlich bei Ihnen vorzustellen.

Ich mache den Anfang. Mein Name ist Sepideh Chizari, und ich bin für die medizinischen Inhalte in diesem Verfahren verantwortlich.

Guten Tag von meiner Seite. Mein Name ist Britta Holzer. Ich bin HTA-Lead und für das Dossier zur Studie ALINA verantwortlich.

Ich bin Harriet Sommer und für die methodischen Aspekte in dem Dossier verantwortlich.

Mein Name ist Kerstin Kellershohn. Ich bin als HTA-Lead für die Nutzenbewertung unserer zielgerichteten Arzneimittel im Bereich des Lungenkarzinoms zuständig. Heute sprechen wir über eine wichtige Therapielücke im Bereich der Präzisionsonkologie, die nun erstmals geschlossen werden konnte. Alectinib steht als Monotherapie seit Kurzem auch Patientinnen und Patienten mit einem ALK-positiven NSCLC nach vollständiger Tumorresektion und einem hohen Rezidivrisiko in der Adjuvanz zur Verfügung. Es handelt sich hier um eine sehr kleine Patientengruppe, die mit dem Gesamtkollektiv der NSCLC-Patienten nicht vergleichbar ist. Patienten mit einem ALK-positiven Tumor sind jünger, häufiger weiblich und zum großen Teil Nicht- bzw. Nieraucher. Mit der Zulassungserweiterung können Patientinnen und Patienten mit einem frühen ALK-positiven NSCLC nun erstmals von einer zielgerichteten Therapie profitieren. Die Zulassungserweiterung basiert auf der Studie ALINA. Dabei handelt es sich um eine randomisierte Phase-III-Studie zum direkten Vergleich einer Alectinib-Monotherapie mit dem bislang gültigen Therapiestandard einer platinbasierten Kombinationschemotherapie. Hervorzuheben ist, dass Alectinib direkt im Anschluss an die vollständige Resektion ohne eine vorherige Chemotherapie verabreicht worden ist. Entsprechende Hinweise finden Sie in der Fachinformation. Dem Prüfarzt standen im Vergleichsarm der Studie die Kombinationen Cisplatin-Vinorelbin, Cisplatin-Pemetrexed und Cisplatin-Gemcitabin zur Auswahl zur Verfügung. Zur Fortführung einer begonnenen Therapie konnte bei Unverträglichkeit von Cisplatin auf Carboplatin gewechselt werden. Zum Zeitpunkt des primären Datenschnitts zeigte sich für den Endpunkt krankheitsfreies Überleben eine eindrucksvolle Trennung der Kaplan-Meier-Kurven einschließlich einer Plateaubildung. Dieser deutliche Vorteil von Alectinib gegenüber dem bisherigen Therapiestandard resultiert in einer beeindruckenden Hazard-Ratio von 0,24. Dies entspricht einer Risikoreduktion von 76 Prozent, ein Rezidiv oder Tod zu erleiden. Bei Betrachtung der Rezidivrate bestätigt sich dieses Bild. Die Daten belegen zudem die ausgezeichnete ZNS-Wirksamkeit von Alectinib. Eine Rezidivierung in das ZNS bedeutet für den Patienten einen Wendepunkt hin zu einer palliativen Therapiesituation und stellt eine häufige Komplikation, insbesondere bei Patientinnen und Patienten mit ALK-positivem Tumor, dar. Alectinib vermindert gegenüber der Chemotherapie eine Rezidivierung ins ZNS deutlich, und zwar um 78 Prozent. Darüber hinaus profitieren Patienten unter Alectinib von den Vorteilen einer chemotherapiefreien Behandlung in den Endpunktkategorien Verträglichkeit und gesundheitsbezogene Lebensqualität. Es deutet also alles darauf hin, dass es sich bei Alectinib um einen neuen Therapiestandard im Anwendungsgebiet handelt. So eindrücklich die Daten der Studie ALINA auch sind, so deutlich ist derzeit das Auseinanderlaufen zwischen medizinisch-wissenschaftlicher Einschätzung und Nutzenbewertung. Warum ist das so? Das sind im Wesentlichen zwei Gründe. Zum einen wird mit Veröffentlichung der IQWiG-Nutzenbewertung die ursprünglich definierte zweckmäßige Vergleichstherapie auf Therapien reduziert, die der G-BA als im Anwendungsgebiet zugelassen erachtet. Zum anderen wird das Anwendungsgebiet neu zugeschnitten. Es ist uns sehr wichtig, beides kurz einzuordnen. Zum ersten Punkt, der zVT-Definition: Durch die Selektion der patientenindividuellen Therapie nach Zulassungsstatus verbleiben lediglich Vinorelbin und Paclitaxel jeweils in Kombination mit Cisplatin. Davon ist die Kombination Cisplatin-Paclitaxel weder zulassungskonform noch evidenzbasiert in der Adjuvanz einsetzbar. Damit steht faktisch nur eine Therapieoption zur Verfügung. Eine patientenindividuelle Therapie wäre hier nicht umsetzbar. Auch die vom G-BA geforderte Multikomparator-Studie wäre nicht möglich. Für eine an medizinischen Standards und der Versorgungsrealität ausgerichtete Nutzenbewertung ist die Hinzunahme von Pemetrexed in Kombination mit Cisplatin bzw. Carboplatin zur zVT unerlässlich. Mit dem ersten Punkt eng verknüpft ist die Frage der Bewertbarkeit der Daten. Die im Dossier vorgelegten Daten der ITT-Population beruhen auf einer an gültigen Therapiestandards ausgerichteten zVT. Daher betrachten wir diese Population als relevant für die Nutzenbewertung. Dennoch haben wir eine nachträgliche Analyse vorgelegt, um die kurzfristige zVT-Änderung aufzugreifen. Die Validität dieser Analysen haben wir in der Stellungnahme ausführlich dargelegt. Letztlich bestätigt diese ergänzende Analyse die für Alectinib in der Hauptanalyse beobachteten enormen Effekte. Nun zum zweiten Punkt, dem Zuschnitt der Indikationen gemäß Platin-Eignung: Alectinib unterscheidet sich in einzigartiger Weise von anderen neuen Therapiestrategien in der Adjuvanz, da es ohne vorherige Chemotherapie verabreicht wird. Für eine Monotherapie mit Alectinib sind in erster Linie ein positiver ALK-Status und das Rezidivrisiko entscheidend. Die Platin-Eignung spielt hier keine Rolle. Deshalb kann auch hier nicht die Systematik angewendet werden, die für andere Therapiestrategien zutrifft. Da sich Patienten mit ALK-positivem Tumor, wie eingangs erwähnt, von der Gesamtpopulation unterscheiden, kommt man zudem auf einen sehr kleinen Anteil an Patienten, der in der Theorie nicht für eine platinbasierte Therapie geeignet wäre. Gemäß der Ergänzung des epidemiologischen Modells in unserer Stellungnahme sind dies unter 5 Prozent der Patienten. Beides zusammen – das andere Therapieprinzip und die äußerst kleine Population chemotherapieungeeigneter Patienten – spricht dafür, das Anwendungsgebiet für die Nutzenbewertung nicht weiter zuzuschneiden. Dies hat der G-BA in der Beratung zur Studienplanung genau so empfohlen. Daran sollte sich nichts ändern. Ich möchte nun den Bogen wieder zum Anfang schließen. Die Studie ALINA hat nach medizinisch-wissenschaftlichen Maßstäben einen neuen Therapiestandard im Anwendungsgebiet definiert. Die weitreichenden Änderungen in der zVT und beim Zuschnitt des Anwendungsgebietes haben uns vor eine anspruchsvolle Situation gestellt. Wir haben die Herausforderung angenommen. Mit der Stellungnahme haben wir einige nachträgliche Literaturrecherchen, Analysen und Daten vorgelegt. Wir sehen auf der Basis der Gesamtevidenz einen erheblichen Nutzen von Alectinib gegenüber platinbasierter Chemotherapie für alle Patienten des Anwendungsgebietes. Der robuste und beeindruckende Vorteil hinsichtlich einer Verhinderung von Rezidiven generell und insbesondere im ZNS sollte sich daher auch im Ausmaß des Zusatznutzens widerspiegeln. – Vielen Dank.

Herzlichen Dank, Frau Kellershohn, für diese Einführung. – Die erste Frage betrifft die zweckmäßige Vergleichstherapie und geht an die Kliniker. Sie haben in Ihrer Stellungnahme ausgeführt, dass Sie die zweckmäßige Vergleichstherapie in einigen Punkten und nicht in allen Aspekten von den Empfehlungen der Fachgesellschaften gedeckt sehen. Sie sehen auch die aktuell gültigen Stadieneinteilungen und den Stand der Versorgung nicht absolut zu 100 Prozent abgebildet. Anknüpfend an das, was Frau Kellershohn gesagt hat, wäre ich dankbar, wenn Sie uns vor diesem Hintergrund darlegen könnten, wie sich aus Ihrer Sicht der aktuelle Therapiestandard in der vorliegenden Behandlungssituation des ALK-positiven NSCLC darstellt. Dabei ist von besonderem Interesse – auch das hat Frau Kellershohn adressiert –, wie Sie den Stellenwert von Pemetrexed in Kombination mit Cisplatin im Vergleich zu Vinorelbin in Kombination mit Cisplatin einschätzen und welche Bedeutung Carboplatin als alternativer Kombinationspartner im Vergleich zu Cisplatin in der adjuvanten Behandlung des ALK-positiven NSCLC hat. Das sind die Dinge, die hier infrage gestellt wurden. Herr Wörmann, Sie haben sich als erster gemeldet. Bitte schön.

Ich fange mit dem ersten an, der Wiederholung der Anhörung zu Osimertinib. Wir arbeiten jetzt mit der neuen, gültigen Klassifikation. Die Stadien 1b, größer vier Zentimeter, sind in das nächste Stadium übergegangen. Das würden wir konsistent vorschlagen, sowohl für Alectinib, also für die ALK-positiven, als auch für die EGFR-Mutierten, die wir letztes Mal diskutiert haben. Das Zweite kann ich kurzmachen: Ich würde gerne das Paclitaxel abräumen. Paclitaxel wird in der adjuvanten Situation nicht eingesetzt, weil es ein ungünstiges Toxizitätsprofil hat und nicht zugelassen ist. Deshalb glauben wir, dass das hier nicht hineingehört. Das heißt, die Frage ist jetzt Pemetrexed, weil Pemetrexed beim Nicht-Plattenepithelkarzinom die höhere Wirksamkeit hat, und das ist die Gruppe der ALK-Positiven. Deshalb hat es diese hohe Attraktivität. Dann würde ich gerne den Ball zu den drei Kollegen hinüberspielen.

Herr Professor Huber hat sich als erstes gemeldet, danach Herr Griesinger und Herr Eberhardt. Herr Huber, bitte.

Ich kann das voll unterstützen, was Professor Wörmann gesagt hat und würde das noch etwas ausweiten. Bei ALK-positiven Tumoren haben wir nicht nur Nicht-Plattenepithelkarzinome, sondern wir haben eine Gruppe, von der wir in der Rezidivtherapie, in der systemischen Therapie wissen, dass Pemetrexed deutlich effektiver ist als Docetaxel, ein anderes Taxan, sodass wir, wenn wir nicht zielgerichtet therapieren können, immer Pemetrexed einsetzen.

Danke schön, Herr Professor Huber. – Herr Professor Griesinger, bitte.

Dem kann ich nur beipflichten. Wir wissen das eigentlich seit der ersten PROFILE-Studie. Ich erinnere mich noch sehr gut an das AMNOG-Verfahren damals, das war gegen Pemetrexed und Docetaxel. Beide waren versus Crizotinib zugelassen gewesen, und da gab es einen ganz klaren Vorteil für die Patienten, die Pemetrexed erhalten haben. Insofern sind die Taxane sowieso komplett heraus, auch wegen der Argumente, die Herr Wörmann gerade gesagt hat. Pemetrexed ist ganz klar der Standard der systemischen Chemotherapie beim ALK-positiven Lungenkarzinom. Es gibt auch präklinische Daten, die untermauern, dass diese Tumoren besonders Pemetrexed-empfindlich sind. Deshalb würde man nicht auf die Idee kommen, einen Patienten mit einem ALK-positiven Tumor systemisch mit etwas anderem als mit Pemetrexed zu behandeln. Vielleicht noch ein Punkt: In der Zweitlinientherapie nach Versagen von ALK-Inhibitoren und EGF-Rezeptor-TKIs ist die EMPOWER 150-Studie vielfach diskutiert worden. Diese Studie hat sich im Wesentlichen als Standard herausgestellt – vor der Zulassung von MARIPOSA-2 und vielleicht noch weiteren Therapien, die kommen. Für die EGF-rezeptormutierten Patienten ist aber nach wie vor nicht anerkannt für die ALK-positiven Patienten, weil die EMPOWER 150 mit Paclitaxel ist und wir präferieren, Patienten mit einem ALK-positiven Tumor mit Pemetrexed zu behandeln.

Herzlichen Dank, Herr Griesinger. – Herr Eberhardt, haben Sie Ergänzungen?

Ich kann das nur bestätigen. Es gibt nicht nur diese randomisierte Studie, die Herr Frank Griesinger erwähnt hat, wo relativ klar zwar in der Zweitlinie nachgewiesen werden konnte, dass Pemetrexed versus vor allen Dingen den Taxanen bei ALK-positiven Patienten tatsächlich eine stärkere Wirksamkeit hat. Es gibt auch Untersuchungen der University of Colorado von Ross Camidge, auch eine klinische Analyse, die das zwar retrospektiv gesehen haben, aber auch da konnte der Vergleich zwischen ALKpositiven Patienten und Wildtyp-Patienten und sogar auch KRAS-Mutierten und EGFR-Mutierten zeigen, dass Pemetrexed hier eine hervorragende Wirksamkeit hat und signifikant besser war. Das war zwar nicht randomisiert, aber eine sehr gute akribische Analyse, die die aus ihrem retrospektiven Patientenkollektiv gemacht hatten. Was Rudi Huber gesagt hat, kann ich auch nur klinisch klar unterstützen. Wir würden die ALK-positiven Patienten als eine Population sehen, bei der vor allen Dingen Pemetrexed für die Systemtherapie gesetzt ist.

Danke schön. Vielleicht können Sie noch einen Satz zu dem zweiten Teil sagen. Wie sehen Sie Cisplatin versus Carboplatin? Das war auch ein kritischer Punkt, über den noch gesprochen werden müsste. Beginnen wir mit Ihnen, Herr Eberhardt.

Sie wissen, dass ich normalerweise immer für Cisplatin argumentiere. Aber hier ist der Benefit vom Pemetrexed so hoch anzusetzen, dass man die Alternative Carboplatin-Pemetrexed absolut gleichwertig sehen kann. Wie gesagt, das sage ich, der dafür bekannt ist, dass er eigentlich immer rumschreit, wenn nicht Cisplatin genommen wird. Aber der Benefit von Pemetrexed ist im Vergleich zum Taxan oder zum Vinorelbin so groß, dass er das ausgleichen dürfte.

Danke schön. – Herr Griesinger.

Ich kann dem nur beipflichten bei Patienten, die von vornherein aus bestimmten Kriterien nicht Cisplatin-fähig sind. Man denkt, das Risiko ist so hoch, dass sie eine Cisplatin-assoziierte Toxizität bekommen, sodass man das nicht einsetzt. Man kann Carboplatin als Default auf jeden Fall einsetzen und das insbesondere bei den ALKpositiven Tumoren, weil das Pemetrexed dort das entscheidende Medikament ist, wie Herr Eberhardt gesagt hat. Das sollte in Kombination mit dem Platin gegeben werden, und da spielt das Cisplatin versus Carboplatin eine untergeordnete Rolle.

Danke schön. – Ich habe jetzt Herrn Hastedt und Frau Pitura. Herr Hastedt, bitte.

Vielen Dank schon einmal für die Erläuterung. Ich habe noch Nachfragen. Wir haben uns kürzlich, Herr Wörmann hat es angesprochen, in der mündlichen Anhörung zu Osimertinib schon über den Stellenwert verschiedener Drittgenerationszytostatika unterhalten. Generell ist es beim NSCLC so, dass Cisplatin plus Vinorelbin in der adjuvanten Situation den größten Stellenwert, die breiteste Evidenz hat. Das beschreibt auch die S3-Leitlinie so. In der Anhörung zu Osimertinib wurde gesagt, dass Platin plus Pemetrexed eigentlich nur in Einzelfällen eine Rolle spielen würde. Können Sie bitte erläutern, wie genau die Evidenzlage beim ALK-Positiven ist, was der wesentliche Unterschied ist? Das ist mir noch nicht ganz herausgekommen. Sie haben teilweise von vergleichenden Studien gegenüber Taxanen gesprochen. Das ist aus meiner Sicht nicht die zentrale Frage, sondern die Frage ist, inwiefern Pemetrexed ein Vorrang gegen Vinorelbin einzuräumen wäre. Da wäre die konkrete Frage, welche Evidenz vorliegt. Sie haben teilweise von präklinischen und nicht randomisierten Daten gesprochen. Gibt es da auch große randomisierte Vergleiche? Warum hat diese Evidenz schlussendlich nicht zu einer Zulassung in diesem Bereich geführt?